Receptor komplementu 1 - Complement receptor 1

CR1
Protein CR1 PDB 1gkg.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCR1, C3BR, C4BR, CD35, KN, komplementární složka 3b / 4b receptor 1 (Knopsova krevní skupina), komplementární C3b / C4b receptor 1 (Knopsova krevní skupina)
Externí IDOMIM: 120620 HomoloGene: 55474 Genové karty: CR1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomic location for CR1
Genomic location for CR1
Kapela1q32.2Start207,496,147 bp[1]
Konec207,641,765 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CR1 208488 s at fs.png

PBB GE CR1 217552 x at fs.png

PBB GE CR1 206244 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1378

n / a

Ensembl

ENSG00000203710

n / a

UniProt

P17927

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_000573
NM_000651
NM_001381851

n / a

RefSeq (protein)

NP_000564
NP_000642
NP_001368780

n / a

Místo (UCSC)Chr 1: 207,5 - 207,64 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

Doplňkový receptor typu 1 (CR1) také známý jako Receptor C3b / C4b nebo CD35 (shluk diferenciace 35) je a protein že u lidí je kódován CR1 gen.[3][4]

Tento gen je členem regulátory aktivace komplementu (RCA) rodina a nachází se v oblasti „clusteru RCA“ chromozomu 1. Gen kóduje monomerní jednoprůchodovou membránu typu I glykoprotein nalezeno na erytrocyty, leukocyty, glomerulární podocyty, hyalocyty a slezinné folikulární dendritické buňky. Systém krevních skupin Knops je systém antigenů umístěných na tomto proteinu. Protein zprostředkovává buněčnou vazbu na částice a imunitní komplexy, které mají aktivovaný komplement. Snížení exprese tohoto proteinu a / nebo mutací v jeho genu bylo spojeno s karcinomy žlučníku, mesangiokapilární glomerulonefritida, systémový lupus erythematodes a sarkoidóza. Mutace v tomto genu byly také spojeny se snížením Plasmodium falciparum růžice, poskytující ochranu před těžkou malárií. Byly charakterizovány alternativní alelově specifické varianty sestřihu kódující různé izoformy. Byly popsány další alelově specifické izoformy, včetně vylučované formy, ale nebyly plně charakterizovány.[3]

U primátů slouží CR1 jako hlavní systém pro zpracování a odstraňování komplementu opsonized imunitní komplexy. Ukázalo se, že CR1 může působit jako negativní regulátor doplněk kaskáda, zprostředkování imunitní přilnavost a fagocytóza a potlačit klasickou i alternativní cestu. Počet molekul CR1 klesá se stárnutím erytrocyty u normálních jedinců a také se snižuje u patologických stavů, jako je systémový lupus erythematodes (SLE), HIV infekce, některé hemolytické anémie a další podmínky imunitní komplexy.[5] U myší je CR1 alternativně sestřiženou variantou genu pro komplementový receptor 2 (CR2).

Určitý alely tohoto genu bylo statisticky spojeno se zvýšeným rizikem rozvoje pozdního nástupu Alzheimerova choroba.[6][7]

Genová oblast

U lidí je CR1 Gen se nachází na dlouhém rameni chromozomu 1 v pásmu 32 (1q32) a leží v komplexu imunoregulačních genů. V pořadí 5’-3 jsou geny v této oblasti: membránový kofaktorový protein - CR1 - receptor komplementu typu 2 - faktor urychlující rozpad - protein vázající C4.

Faktor H, další imunoregulační protein, se také mapuje na toto místo.[8]

Genová struktura a izoformy

Kanonický gen Cr2 / CD21 subprimovaných savců produkuje dva typy receptoru komplementu (CR1, přibližně 200 kDa; CR2, přibližně 145 kDa) prostřednictvím alternativního sestřihu mRNA. Myší gen Cr2 obsahuje 25 exonů; společný první exon je spojen s exonem 2 a exonem 9 v transkriptech kódujících CR1, respektive CR2. Přepis s otevřený čtecí rámec 4 224 nukleotidů kóduje dlouhou izoformu CR1; předpokládá se, že se jedná o protein s 1 408 aminokyselinami, který zahrnuje 21 krátkých konsenzuálních opakování (SCR) ca. 60 aminokyselin, plus transmembránové a cytoplazmatické oblasti. Isoform CR2 (1 032 aminokyselin) je kódován kratším transkriptem (3 096 kódujících nukleotidů), kterému chybí exony 2–8 kódující SCR1-6. CR1 a CR2 na myších B buňkách tvoří komplexy s ko-doplňkovým aktivačním komplexem obsahujícím CD19, CD81 a proteiny fragilis / Ifitm (myší ekvivalenty LEU13).[9]

The receptor komplementu 2 (CR2) gen primátů produkuje pouze menší izoformu, CR2; primát CR1, který rekapituluje mnoho strukturálních domén a předpokládaných funkcí CR1 derivovaného z Cr2 v subprimátech, je kódován odlišným genem CR1 (zjevně odvozeným z genu Crry subprimátů).

Izoformy CR1 a CR2 odvozené od genu Cr2 mají stejnou C-koncovou sekvenci, takže asociace s a aktivace prostřednictvím CD19 by měla být ekvivalentní. CR1 se může vázat na komplexy C4b a C3b, zatímco CR2 (myší a lidský) se váže na komplexy vázané na C3dg. CR1, povrchový protein produkovaný primárně folikulární dendritické buňky, se zdá být rozhodující pro generování vhodně aktivovaných B buněk germinálního centra a pro zralé protilátkové odpovědi na bakteriální infekci.[10]

Nejběžnější alelická varianta lidského genu CR1 (CR1 * 1) se skládá z 38 exony kódování 133 kB a protein 2039 aminokyseliny s předpokládanou molekulovou hmotností 220 kDa. Velký vložení a vypuštění způsobily vznik čtyř strukturálních variant geny a některé alely se mohou rozšířit až na 160 kb a dalších 9 exonů. The transkripce počáteční stránka byla namapována na 111 bp před překlad iniciační kodon ATG a existuje další možné počáteční místo 29 bp dále proti proudu. The promotér regionu chybí výrazný TATA box sekvence. Gen je exprimován hlavně na erytrocyty, monocyty, neutrofily a B buňky ale na některých je také přítomen T lymfocyty, žírné buňky a glomerulární podocyty.

Struktura

Kódovaný protein má 47 aminokyselin signální peptid, extracelulární doména se zbytky 1930, transmembránová doména se 25 zbytky a C terminální cytoplazmatická oblast se 43 aminokyselinami. The vedoucí sekvence a 5'-nepřekládaná oblast jsou obsaženy v jednom exonu. Velká extracelulární doména CR1, která má potenciál 25 N-glykosylace weby lze rozdělit na 30 krátkých konsenzuálních opakování (SCR) (označovaných také jako kontrolní protein komplementu repetice (CCP) nebo sushi domény), z nichž každá má 60 až 70 aminokyselin. Sekvenční homologie mezi SCR se pohybuje mezi 60 a 99 procenty. Transmembránová oblast je kódována 2 exony a cytoplazmatická doména a 3'-nepřekládané oblasti jsou kódovány dvěma samostatnými exony.

Těch 30 SCR je dále seskupeno do čtyř delších oblastí označovaných jako dlouhé homologní repetice (LHR), z nichž každá kóduje přibližně 45 kDa proteinu a je označena jako LHR-A, -B, -C a -D. První tři mají sedm SCR, zatímco LHR-D má 9 nebo více. Každý LHR se skládá z 8 exonů a v rámci LHR jsou SCR 1, 5 a 7 kódovány jedním exonem, SCR 2 a 6 jsou kódovány 2 exony a jeden exon kóduje SCR 3 a 4. The Zdá se, že LHR vznikly v důsledku nerovného přechodu a událost, která vedla k LHR-B, se zřejmě objevila ve čtvrtém exonu buď LHR-A, nebo –C. Dosud byla atomová struktura vyřešena pro SCR 15–16, 16 a 16–17.

Alely

Čtyři známé lidské alely kódují proteiny s předpokládanou molekulovou hmotností 190 kDa, 220 kDa, 250 kDa a 280 kDa.[5] Mnohočetné varianty (55–220 kDa) se také vyskytují u nehumánních primáti a částečná amino-terminální duplikace (gen podobný CR1), která kóduje krátké (55–70 kDa) formy exprimované na nehumánních erytrocytech. Tyto krátké formy CR1, z nichž některé jsou glykosylfosfatidylinositol (GPI) ukotvené, jsou exprimovány na erytrocytech a forma 220-kDa CR1 je exprimována na monocytech. Gen zahrnující repetice je u primátů vysoce konzervovaný, pravděpodobně kvůli schopnosti repetící vázat komplement. LHR-A se přednostně váže na složku komplementu C4b: LHR-B a LHR-C se váží na C3b a také, i když s nižší afinitou, na C4b. Je zvláštní, že se zdá, že lidský gen CR1 má neobvyklou proteinovou konformaci, ale význam tohoto zjištění není jasný.

Průměrný počet molekul receptoru komplementu 1 (CR1) na erytrocytech u normálních jedinců se pohybuje v rozmezí 100–1 000 molekul na buňku. Dva kodominant alely existují - jeden ovládající vysoký a druhý nízký výraz. Homozygoti se liší faktorem 10–20: heterozygoti obvykle mají 500–600 kopií na erytrocyt. Zdá se, že tyto dvě alely vznikly před divergencí evropské a africké populace.

Rosetting

Plasmodium falciparum protein membrány erytrocytů 1 (PfEMP1) interaguje s neinfikovanými erytrocyty. Tato „lepivost“, známá jako růžice, je považována za strategii používanou parazit zůstat oddělený v mikrovaskulatura aby nedošlo ke zničení v slezina a játra. Rozetování erytrocytů způsobuje obstrukci krev vtékat mikrokapiláry. Existuje přímá interakce mezi PfEMP1 a funkčním místem receptoru komplementu typu 1 na neinfikovaných erytrocytech.[5]

Role v krevních skupinách

The Knops antigen byl uznán 25. systém krevních skupin a skládá se z jediného antigen York (Yk) a s následujícími alelickými páry:

Je známo, že antigen leží v opakování proteinu CR1 a byl poprvé popsán v roce 1970 u 37letého člověka kavkazský žena. Rasové rozdíly existují ve frekvenci těchto antigenů: 98,5% a 96,7% americký Běloši a Afričané jsou pozitivní pro McC (a). 36% populace Mali bylo Kn (a) a 14% vykazovalo nulový (nebo Helgesonův) fenotyp ve srovnání s pouze 1% v americké populaci. Frekvence McC (b) a Sl (2) jsou vyšší u Afričanů ve srovnání s Evropané a zatímco frekvence McC (b) byla podobná mezi Afričany ze Spojených států nebo Mali, fenotyp Sl (b) je významně častější v Mali - 39%, respektive 65%. V Gambii se zdá, že fenotyp Sl (2) / McC (b) byl vybrán pozitivně - pravděpodobně kvůli malárii. 80% Papua-Nová Guinea mít Helgeson fenotyp a případové kontrolní studie naznačují, že tento fenotyp má ochranný účinek proti závažným malárie.

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000203710 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ A b „Entrez Gene: CR1 doplňková složka (3b / 4b) receptor 1 (Knopsova krevní skupina)“.
  4. ^ Molds JM, Nickells MW, Molds JJ, Brown MC, Atkinson JP (květen 1991). „Receptor C3b / C4b je rozpoznáván antiséry krevní skupiny Knops, McCoy, Swain-langley a York“. The Journal of Experimental Medicine. 173 (5): 1159–63. doi:10.1084 / jem.173.5.1159. PMC  2118866. PMID  1708809.
  5. ^ A b C Khera R, Das N (únor 2009). „Receptor komplementu 1: asociace chorob a terapeutické důsledky“. Molekulární imunologie. 46 (5): 761–72. doi:10.1016 / j.molimm.2008.09.026. PMC  7125513. PMID  19004497.
  6. ^ Lambert JC, Heath S, Even G, Campion D, Sleegers K, Hiltunen M a kol. (Říjen 2009). „Celomanomová asociační studie identifikuje varianty na CLU a CR1 spojené s Alzheimerovou chorobou“. Genetika přírody. 41 (10): 1094–9. doi:10,1038 / ng.439. PMID  19734903. S2CID  24530130. Shrnutí ležel – Časopis TIME (2009-09-06).
  7. ^ Fonseca MI, Chu S, Pierce AL, Brubaker WD, Hauhart RE, Mastroeni D a kol. (2016). „Analýza předpokládané role CR1 u Alzheimerovy choroby: genetická asociace, exprese a funkce“. PLOS ONE. 11 (2): e0149792. Bibcode:2016PLoSO..1149792F. doi:10.1371 / journal.pone.0149792. PMC  4767815. PMID  26914463.
  8. ^ Das, N; Biswas, B; Khera, R (2013). Membránově vázané regulační proteiny komplementu jako biomarkery a potenciální terapeutické cíle pro SLE. Pokroky v experimentální medicíně a biologii. 735. str. 55–81. doi:10.1007/978-1-4614-4118-2_4. ISBN  978-1-4614-4117-5. PMID  23402019.
  9. ^ Jacobson AC, Weis JH (září 2008). "Srovnávací funkční vývoj lidských a myších CR1 a CR2". Journal of Immunology. 181 (5): 2953–9. doi:10,4049 / jimmunol.181.5.2953. PMC  3366432. PMID  18713965.
  10. ^ Donius LR, Handy JM, Weis JJ, Weis JH (červenec 2013). „Optimální aktivace B buněk zárodečných center a protilátkové odpovědi závislé na T vyžadují expresi receptoru Cr1 myšího komplementu“. Journal of Immunology. 191 (1): 434–47. doi:10,4049 / jimmunol. 1203176. PMC  3707406. PMID  23733878.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.