Metabotropní glutamátový receptor 1 - Metabotropic glutamate receptor 1

GRM1
Protein GRM1 PDB 1ewk.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGRM1, GPRC1A, MGLU1, MGLUR1, PPP1R85, SCAR13, glutamátový metabotropní receptor 1, SCA44
Externí IDOMIM: 604473 MGI: 1351338 HomoloGene: 649 Genové karty: GRM1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomic location for GRM1
Genomic location for GRM1
Kapela6q24.3Start146,027,646 bp[1]
Konec146,437,601 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GRM1 210940 s at fs.png

PBB GE GRM1 210939 s at fs.png

PBB GE GRM1 207299 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2911

14816

Ensembl

ENSG00000152822

ENSMUSG00000019828

UniProt

Q13255

P97772

RefSeq (mRNA)

NM_001114333
NM_016976

RefSeq (protein)

NP_001264993
NP_001264994
NP_001264995
NP_001264996

NP_001107805
NP_058672

Místo (UCSC)Chr 6: 146,03 - 146,44 MbChr 10: 10,69 - 11,08 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The glutamátový receptor, metabotropní 1, také známý jako GRM1, je člověk gen který kóduje metabotropní glutamátový receptor 1 (mGluR1) protein.[5][6][7]

Funkce

L-glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému a aktivuje obojí ionotropní a metabotropní glutamátové receptory. Glutamatergická neurotransmise se podílí na většině aspektů normální funkce mozku a může být narušena za mnoha neuropatologických stavů. Metabotropní glutamátové receptory jsou rodinou Receptory spojené s G proteinem, které byly rozděleny do 3 skupin na základě sekvenční homologie, domnělých mechanismů přenosu signálu a farmakologických vlastností. Skupina I, která zahrnuje GRM1 vedle GRM5 Bylo prokázáno, že se aktivují fosfolipáza C. Skupina II zahrnuje GRM2 a GRM3 zatímco skupina III zahrnuje GRM4, GRM6, GRM7 a GRM8. Receptory skupiny II a III jsou spojeny s inhibicí cyklický AMP kaskády, ale liší se v agonistické selektivitě. Alternativní spojení byly popsány varianty genu GRM1, ale jejich celovečerní povaha nebyla stanovena.[5]

Bylo navrženo možné spojení mezi mGluRs a neuromodulátory, protože antagonisté mGluR1 blokují adrenergní receptor aktivace v neuronech.[8]

Studie s knockoutovanými myšmi

Myši bez funkčního glutamátového receptoru 1 byly hlášeny v roce 1994. Autor homologní rekombinace zprostředkovaný gen zaměřený na tyto myši se stal deficitem proteinu mGlu receptoru 1. Myši nevykazovaly žádné základní anatomické změny v mozku, ale měly poruchu mozečku dlouhodobá deprese a hipokampu dlouhodobé potenciace. Navíc měli zhoršené motorické funkce charakterizované zhoršenou rovnováhou. V Morris watermaze test, test schopností učení, tyto myši potřebovaly k úspěšnému dokončení úkolu podstatně více času.[9]

Klinický význam

Mutace v GRM1 gen může přispívat k melanom citlivost.[10]

Ligandy

Kromě ortosterického místa (místo, kde se váže endogenní ligand glutamát) alespoň dvě odlišná alosterický vazebná místa existují na mGluR1.[11] V posledních letech bylo vyvinuto úctyhodné množství silných a specifických alosterických ligandů - převážně antagonistů / inhibitorů - ačkoli dosud nebyly objeveny žádné ortosterické podtypově selektivní ligandy (2008).[12]

  • JNJ-16259685: vysoce účinný, selektivní nekompetitivní antagonista[13]
  • R-214 127 a [3H] -analog: vysoce afinitní, selektivní alosterický inhibitor[14]
  • YM-202 074: vysoce afinitní, selektivní alosterický antagonista[15]
  • YM-230 888: vysoce afinitní, selektivní alosterický antagonista[16]
  • YM-298 198 a [3H] -analog: selektivní nekompetitivní antagonista[17]
  • FTIDC: vysoce účinný a selektivní alosterický antagonista / inverzní agonista[18]
  • A-841 720: silný nekompetitivní antagonista; menší vazba hmGluR5[19]
  • VU-71: potenciátor[11]
  • Fluorované 9Hoxazol-2-ylamidy -xanthen-9-karboxylové kyseliny: orálně dostupné PAM[20]
  • Cyklothiazid: neselektivní nekompetitivní antagonista[21]
Chemické struktury mGluR1 selektivních ligandů.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000152822 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019828 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: GRM1 glutamátový receptor, metabotropní 1“.
  6. ^ Stephan D, Bon C, Holzwarth JA, Galvan M, Pruss RM (1996). "Lidský metabotropní glutamátový receptor 1: distribuce mRNA, lokalizace chromozomů a funkční exprese dvou variant sestřihu". Neurofarmakologie. 35 (12): 1649–60. doi:10.1016 / S0028-3908 (96) 00108-6. PMID  9076744. S2CID  37222391.
  7. ^ Makoff AJ, Phillips T, Pilling C, Emson P (září 1997). "Exprese nové sestřihové varianty lidského mGluR1 v mozečku". NeuroReport. 8 (13): 2943–7. doi:10.1097/00001756-199709080-00027. PMID  9376535. S2CID  28116484.
  8. ^ Smith RS, Weitz CJ, Araneda RC (srpen 2009). "Excitační účinky noradrenalinu a aktivace metabotropního glutamátového receptoru v granulárních buňkách pomocného čichového bulbu". Journal of Neurophysiology. 102 (2): 1103–14. doi:10.1152 / jn. 91093.2008. PMC  2724365. PMID  19474170.
  9. ^ Conquet F, Bashir ZI, Davies CH, Daniel H, Ferraguti F, Bordi F, Franz-Bacon K, Reggiani A, Matarese V, Condé F (listopad 1994). "Motorický deficit a zhoršení synaptické plasticity u myší postrádajících mGluR1". Příroda. 372 (6503): 237–43. doi:10.1038 / 372237a0. PMID  7969468. S2CID  4256888.
  10. ^ Ortiz P, Vanaclocha F, López-Bran E, Esquivias JI, López-Estebaranz JL, Martín-González M, Arrue I, García-Romero D, Ochoa C, González-Perez A, Ruiz A, Real LM (listopad 2007). „Genetická analýza genu GRM1 v náchylnosti k lidskému melanomu“. Eur. J. Hum. Genet. 15 (11): 1176–82. doi:10.1038 / sj.ejhg.5201887. PMID  17609672.
  11. ^ A b Hemstapat K, de Paulis T, Chen Y, Brady AE, Grover VK, Alagille D, Tamagnan GD, Conn PJ (2006). „Nová třída pozitivních alosterických modulátorů metabotropního glutamátového receptoru podtypu 1 interaguje s místem odlišným od místa negativních alosterických modulátorů“. Mol. Pharmacol. 70 (2): 616–26. doi:10,1124 / mol. 105,021857. PMID  16645124. S2CID  2719603.
  12. ^ na základě roviny pubmed Posouzení
  13. ^ Lavreysen H, Wouters R, Bischoff F, Nóbrega Pereira S, Langlois X, Blokland S, Somers M, Dillen L, Lesage AS (2004). „JNJ16259685, vysoce účinný, selektivní a systémově aktivní antagonista mGlu1 receptoru“. Neurofarmakologie. 47 (7): 961–72. doi:10.1016 / j.neuropharm.2004.08.007. PMID  15555631. S2CID  601322.
  14. ^ Lavreysen H, Janssen C, Bischoff F, Langlois X, Leysen JE, Lesage AS (2003). „[3H] R214127: nový vysoce afinitní radioligand pro mGlu1 receptor odhaluje společné vazebné místo sdílené více alosterickými antagonisty“. Mol. Pharmacol. 63 (5): 1082–93. doi:10,1124 / mol. 63,5.1082. PMID  12695537.
  15. ^ Kohara A, Takahashi M, Yatsugi S, Tamura S, Shitaka Y, Hayashibe S, Kawabata S, Okada M (2008). „Neuroprotektivní účinky selektivního antagonisty metabotropního receptoru glutamátu typu 1 YM-202074 v modelech mrtvice krysy“. Brain Res. 1191: 168–79. doi:10.1016 / j.brainres.2007.11.035. PMID  18164695. S2CID  3236484.
  16. ^ Kohara A, Nagakura Y, Kiso T, Toya T, Watabiki T, Tamura S, Shitaka Y, Itahana H, Okada M (2007). "Antinociceptivní profil selektivního antagonisty metabotropního glutamátového receptoru 1 YM-230888 v modelech hlodavců s chronickou bolestí". Eur. J. Pharmacol. 571 (1): 8–16. doi:10.1016 / j.ejphar.2007.05.030. PMID  17597604.
  17. ^ Kohara A, Toya T, Tamura S, Watabiki T, Nagakura Y, Shitaka Y, Hayashibe S, Kawabata S, Okada M (2005). „Radioligandové vazebné vlastnosti a farmakologická charakterizace 6-amino-N-cyklohexyl-N, 3-dimethylthiazolo [3,2-a] benzimidazol-2-karboxamidu (YM-298198), vysoce afinitního, selektivního a nekompetitivního antagonisty metabotropní glutamátový receptor typu 1 ". J. Pharmacol. Exp. Ther. 315 (1): 163–9. doi:10.1124 / jpet.105.087171. PMID  15976016. S2CID  15291494.
  18. ^ Suzuki G, Kimura T, Satow A, Kaneko N, Fukuda J, Hikichi H, Sakai N, Maehara S, Kawagoe-Takaki H, Hata M, Azuma T, Ito S, Kawamoto H, Ohta H (2007). „Farmakologická charakterizace nového, orálně aktivního a účinného antagonisty alosterického metabotropního glutamátového receptoru 1, 4- [l- (2-fluorpyridin-3-yl) -5-methyl-lH-l, 2,3-triazol-4-ylu ] -N-isopropyl-N-methyl-3,6-dihydropyridin-l (2H) -karboxamid (FTIDC) ". J. Pharmacol. Exp. Ther. 321 (3): 1144–53. doi:10.1124 / jpet.106.116574. PMID  17360958. S2CID  10065500.
  19. ^ El-Kouhen O, Lehto SG, Pan JB, Chang R, Baker SJ, Zhong C, Hollingsworth PR, Mikusa JP, Cronin EA, Chu KL, McGaraughty SP, Uchic ME, Miller LN, Rodell NM, Patel M, Bhatia P, Mezler M, Kolasa T, Zheng GZ, Fox GB, Stewart AO, Decker MW, Moreland RB, Brioni JD, Honore P (2006). „Blokování receptoru mGluR1 vede k analgezii a narušení motorických a kognitivních výkonů: účinky A-841720, nového nekompetitivního antagonisty receptoru mGluR1“. Br. J. Pharmacol. 149 (6): 761–74. doi:10.1038 / sj.bjp.0706877. PMC  2014656. PMID  17016515.
  20. ^ Vieira E, Huwyler J, Jolidon S, Knoflach F, Mutel V, Wichmann J (2009). „Fluorované oxazol-2-ylamidy 9H-xanthen-9-karboxylové kyseliny jako silné, orálně dostupné látky zvyšující účinek mGlu1 receptoru“. Bioorg. Med. Chem. Lett. 19 (6): 1666–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.01.108. PMID  19233648.
  21. ^ Surin A, Pshenichkin S, Grajkowska E, Surina E, Wroblewski JT (2007). „Cyklothiazid selektivně inhibuje receptory mGluR1 interagující se společným alosterickým místem pro nekompetitivní antagonisty“. Neurofarmakologie. 52 (3): 744–54. doi:10.1016 / j.neuropharm.2006.09.018. PMC  1876747. PMID  17095021.

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.


externí odkazy