Tachykininový receptor 1 - Tachykinin receptor 1

TACR1
Protein TACR1 PDB 2KS9.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTACR1, NK1R, NKIR, SPR, TAC1R, tachykininový receptor 1
Externí IDOMIM: 162323 MGI: 98475 HomoloGene: 20288 Genové karty: TACR1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomic location for TACR1
Genomic location for TACR1
Kapela2p12Start75,046,463 bp[1]
Konec75,199,520 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TACR1 208049 s at fs.png

PBB GE TACR1 210637 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6869

21336

Ensembl

ENSG00000115353

ENSMUSG00000030043

UniProt

P25103

P30548

RefSeq (mRNA)

NM_015727
NM_001058

NM_009313

RefSeq (protein)

NP_001049
NP_056542

NP_033339

Místo (UCSC)Chr 2: 75,05 - 75,2 MbChr 6: 82,4 - 82,56 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The tachykininový receptor 1 (TACR1) také známý jako receptor neurokininu 1 (NK1R) nebo receptor P látky (SPR) je Receptor spojený s G proteinem nalezen v centrální nervový systém a periferní nervový systém. The endogenní ligand pro tento receptor je Látka P, i když má určitou afinitu k ostatním tachykininy. Protein je produktem TACR1 gen.[5]

Vlastnosti

Tachykininy jsou rodina neuropeptidy sdílejí to samé hydrofobní C-terminál region s aminokyselina sekvence Phe -X-Gly -Leu -Se setkal -NH2, kde X představuje a hydrofobní zbytek, který je buď aromatický nebo beta-rozvětvený alifatický. The N-terminál oblast se liší mezi různými tachykininy.[6][7][8] Termín tachykinin pochází z rychlého nástupu účinku způsobeného peptidy v hladkých svalech.[8] Látka P (SP) je nejvíce prozkoumaným a nejsilnějším členem rodiny tachykininů. Je to undekapeptid s aminokyselina sekvence Arg -Pro -Lys -Pro -Gln -Gln -Phe -Phe -Gly -Leu -Se setkal -NH2.[6] SP se váže na všechny tři receptory tachykininu, ale nejsilněji se váže na NK1 receptor.[7]

Tachykinin NK1 receptor[9] sestává ze 407 aminokyselinových zbytků a má a molekulární váha 58 000.[6][10] NK1 Receptor, stejně jako další receptory tachykininu, je vyroben ze sedmi hydrofobních transmembránový (TM) domény se třemi extracelulární a tři intracelulární smyčky, an amino-konec a a cytoplazmatický karboxy-konec. Smyčky mají funkční stránky, včetně dvou cysteiny aminokyseliny pro a disulfidový most, Asp -Arg -Tyr, který je odpovědný za sdružení s arrestin a, Lys /Arg -Lys /Arg -X-X-Lys /Arg, který interaguje s G-proteiny.[9][10]

Distribuce a funkce

NK1 Receptor se nachází v centrálním i periferním nervovém systému. Je přítomen v neuronech, mozkovém kmeni, vaskulárních endoteliálních buňkách, svalech, zažívacím traktu, urogenitálním traktu, plicní tkáni, štítné žláze a různých typech imunitních buněk.[9][11][8][10] Vazba SP na NK1 Receptor je spojován s přenosem stresových signálů a bolesti, kontrakcí hladkého svalstva a zánětem.[12] NK1 antagonisté receptorů byly studovány také u migrény, zvracení a psychiatrických poruch. Ve skutečnosti, aprepitant se osvědčil v řadě patofyziologických modelů úzkosti a deprese.[13] Další nemoci, u kterých NK1 receptorový systém zahrnuje astma, revmatoidní artritidu a gastrointestinální poruchy.[14]

Mechanismus

SP je syntetizován neurony a transportován do synaptické vezikuly; uvolňování SP se dosahuje depolarizačním působením mechanismů závislých na vápníku.[6]Když NK1 receptory jsou stimulovány, mohou generovat různé druhí poslové, které mohou spouštět širokou škálu efektorových mechanismů, které regulují buněčnou excitabilitu a funkci. Jeden ze tří dobře definovaných, nezávislých systémy druhého posla je stimulace, prostřednictvím fosfolipáza C fosfatidyl inositolu, obrat vedoucí k mobilizaci Ca z intra- i extracelulárních zdrojů. Druhý je kyselina arachidonová mobilizace prostřednictvím fosfolipáza A2 a třetí je tábor akumulace prostřednictvím stimulace adenylátcyklázy.[15] Rovněž bylo hlášeno, že SP vyvolává interleukin-1 (IL-1) produkce v makrofágech, je známo, že senzitizuje neutrofily a zvyšuje dopamin vydání v substantia nigra oblast v kočičím mozku. Z spinálních neuronů je známo, že SP vyvolává uvolňování neurotransmitery jako acetylcholin, histamin a GABA. Je také známo, že vylučuje katecholaminy a hrají roli v regulaci krevního tlaku a hypertenze. Podobně je známo, že SP se váže na N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory vyvoláním excitace přílivem iontů vápníku, který dále uvolňuje oxid dusnatý. Studie na žabách ukázaly, že SP vyvolává uvolňování prostaglandinu E.2 a prostacyklin cestou kyseliny arachidonové, což vede ke zvýšení produkce kortikosteroidů.[8]

V kombinované terapii NK1 Zdá se, že antagonisté receptoru nabízejí lepší kontrolu nad opožděným zvracením a pooperačním zvracením než léková terapie bez NK1 antagonisté receptoru. NK1 antagonisté receptoru blokují reakce na širší škálu emetických stimulů, než je stanoveno 5-HT3 antagonista ošetření.[14] Bylo hlášeno, že centrálně působící NK1 antagonisté receptorů, jako je CP-99994, inhibují zvracení vyvolané apomorfinem a loperimidinem, což jsou dvě sloučeniny, které působí prostřednictvím centrálních mechanismů.[11]

Klinický význam

Tento receptor je považován za atraktivní lék cílová, zejména s ohledem na potenciál analgetika a antidepresiva.[16][17] Je to také potenciální léčba alkoholismu a závislost na opioidech.[18] Kromě toho byl identifikován jako kandidát v etiologii bipolární porucha.[19] Konečně mohou mít antagonisté NK1R také roli nového antiemetika[20] a hypnotika.[21][22]

Selektivní ligandy

Mnoho selektivních ligandů pro NK1 jsou nyní k dispozici, z nichž některé se klinicky používají jako antiemetika.

Agonisté

  • GR-73632 - silný a selektivní agonista, EC50 2nM, 5-aminokyselinový polypeptidový řetězec. CAS # 133156-06-6

Antagonisté

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000115353 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000030043 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Takeda Y, Chou KB, Takeda J, Sachais BS, Krause JE (září 1991). "Molekulární klonování, strukturní charakterizace a funkční exprese receptoru lidské látky P". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 179 (3): 1232–40. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91704-G. PMID  1718267.
  6. ^ A b C d Ho WZ, Douglas SD (prosinec 2004). "Látka P a modulace neurokinin-1 receptoru HIV". Journal of Neuroimmunology. 157 (1–2): 48–55. doi:10.1016 / j.jneuroim.2004.08.022. PMID  15579279. S2CID  14975995.
  7. ^ A b Stránka NM (srpen 2005). "Nové výzvy při studiu savčích tachykininů". Peptidy. 26 (8): 1356–68. doi:10.1016 / j.peptides.2005.03.030. PMID  16042976. S2CID  23094292.
  8. ^ A b C d Datar P, Srivastava S, Coutinho E, Govil G (2004). "Látka P: struktura, funkce a terapeutika". Aktuální témata v medicinální chemii. 4 (1): 75–103. doi:10.2174/1568026043451636. PMID  14754378.
  9. ^ A b C Satake H, Kawada T (srpen 2006). "Přehled primární struktury, distribuce tkání a funkcí tachykininů a jejich receptorů". Aktuální drogové cíle. 7 (8): 963–74. doi:10.2174/138945006778019273. PMID  16918325.
  10. ^ A b C Almeida TA, Rojo J, Nieto PM, Pinto FM, Hernandez M, Martín JD, Candenas ML (srpen 2004). "Tachykininy a tachykininové receptory: struktura a vztahy aktivity". Současná léčivá chemie. 11 (15): 2045–81. doi:10.2174/0929867043364748. PMID  15279567.
  11. ^ A b Saria A (červen 1999). „Tachykininový receptor NK1 v mozku: farmakologie a domnělé funkce“. European Journal of Pharmacology. 375 (1–3): 51–60. doi:10.1016 / S0014-2999 (99) 00259-9. PMID  10443564.
  12. ^ Seto S, Tanioka A, Ikeda M, Izawa S (březen 2005). „Návrh a syntéza nových 9-substituovaných-7-aryl-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyrido [4,3-b] - a [2,3-b] -l, 5-oxazocin- 6-ti jako antagonisté NK (1) “. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 15 (5): 1479–84. doi:10.1016 / j.bmcl.2004.12.091. PMID  15713411.
  13. ^ Quartara L, Altamura M (srpen 2006). "Antagonisté tachykininových receptorů: od výzkumu po kliniku". Aktuální drogové cíle. 7 (8): 975–92. doi:10.2174/138945006778019381. PMID  16918326.
  14. ^ A b Humphrey JM (2003). "Léčivá chemie selektivních antagonistů neurokininu-1". Aktuální témata v medicinální chemii. 3 (12): 1423–35. doi:10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  15. ^ Quartara L, Maggi CA (prosinec 1997). „Tachykininový receptor NK1. Část I: ligandy a mechanismy buněčné aktivace“. Neuropeptidy. 31 (6): 537–63. doi:10.1016 / S0143-4179 (97) 90001-9. PMID  9574822. S2CID  13735836.
  16. ^ Humphrey JM (2003). "Léčivá chemie selektivních antagonistů neurokininu-1". Aktuální témata v medicinální chemii. 3 (12): 1423–35. doi:10.2174/1568026033451925. PMID  12871173.
  17. ^ Duffy RA (květen 2004). "Potenciální terapeutické cíle pro antagonisty receptoru neurokininu-1". Znalecký posudek na vznikající drogy. 9 (1): 9–21. doi:10,1517 / eoed. 9.1.9.32956. PMID  15155133.
  18. ^ Schank JR (říjen 2014). „Receptor neurokininu-1 v návykových procesech“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 351 (1): 2–8. doi:10.1124 / jpet.113.210799. PMID  25038175. S2CID  16533561.
  19. ^ Perlis RH, Purcell S, Fagerness J, Kirby A, Petryshen TL, Fan J, Sklar P (leden 2008). „Rodinná asociační studie lithiových a dalších kandidátských genů u bipolární poruchy“. Archiv obecné psychiatrie. 65 (1): 53–61. doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2007.15. PMID  18180429.
  20. ^ Munoz M, Covenas R, Esteban F, Redondo M (červen 2015). "Systém receptoru látky P / NK-1: antagonisté receptoru NK-1 jako protinádorová léčiva". Journal of Biosciences. 40 (2): 441–63. doi:10.1007 / s12038-015-9530-8. PMID  25963269. S2CID  3048287.
  21. ^ Brasure M, MacDonald R, Fuchs E, Olson CM, Carlyle M, Diem S a kol. (2015). „Management of Insomnia Disorder“. Srovnávací hodnocení účinnosti. 159. PMID  26844312.
  22. ^ Jordan K (únor 2006). „Antagonisté receptoru neurokininu-1: nový přístup v antiemetické terapii“. Onkologie. 29 (1–2): 39–43. doi:10.1159/000089800. PMID  16514255. S2CID  34016787.

Další čtení

externí odkazy