Naproxcinod - Naproxcinod

Naproxcinod
Naproxcinod.png
Klinické údaje
Ostatní jménaAZD-3582, HCT-3012
ATC kód
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC18H21NÓ6
Molární hmotnost347.367 g · mol−1
3D model (JSmol )
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Naproxcinod (nitronaproxen) je nesteroidní protizánětlivé léčivo (NSAID) vyvinutá francouzskou farmaceutickou společností NicOx. Je to derivát z naproxen s nitroxybutylem ester umožnit mu také fungovat jako a oxid dusnatý (NE) dárce. Tahle sekunda mechanismus účinku činí z naproxcinodu první v nové třídě drog, donory oxidu dusnatého inhibující cyklooxygenázu (CINODs), u nichž se předpokládá, že budou produkovat podobné analgetikum účinnost na tradiční NSAID, ale s méně gastrointestinálními a kardiovaskulárními vedlejšími účinky.[1][2]

V prosinci 2006 Scientific American ocenil naproxcinod jako jeden z deseti nejslibnějších způsobů léčby největších zdravotních hrozeb na světě;[3] v roce 2010 však US Food and Drug Administration rozhodl, že k získání souhlasu budou zapotřebí další klinické studie.[4]

Současná situace v léčbě bolesti

Mnoho lidí se v současné době spoléhá na tradiční NSAID a Inhibitory COX-2 (například celecoxib ) k léčbě chronická bolest a zánět. Inhibitory COX-2 byly spojeny se zvýšeným rizikem závažných kardiovaskulárních příhod, jako je tahy nebo infarkty.[5] Proto existuje neuspokojená potřeba bezpečnějších léků. Tato potřeba je obzvláště akutní u pacientů s vysokým kardiovaskulárním rizikem, jako je hypertenze, která představuje 50% pacientů trpících osteoartritidou.[Citace je zapotřebí ]

Indikace

Tři fáze III klinické testy vedené NicOx ukázaly, že naproxcinod byl účinný při léčbě bolesti kolen artróza[6][7][8] a kyčelní osteoartrtis.[9] Studie fáze II neprokázala žádné významné rozdíly v účinnost mezi naproxcinodem a inhibitorem COX-2 rofecoxib při léčbě bolesti.[10]

U osteoartrózy je dávka 750 mg ekvivalentní 500 mg naproxenu pro léčbu zánětu, ale s další výhodou zmírnění kardiovaskulárních účinků tradičně spojených s NSAID.[11]

V červenci 2010 se FDA rozhodla neschválit naproxcinod.[4]

Mechanismus účinku

Naproxcinoid se metabolizuje na naproxen a daruje oxid dusnatý skupina. NO má různé kardiovaskulární účinky, včetně vazodilatační a inhibitory krevních destiček akce, stejně jako inhibice cévní hladký sval proliferace který slouží k udržení normálního vaskulárního tonusu.[11]

Bezpečnostní profil

Profil krevního tlaku

Podle některých odborníků[SZO? ], kardiovaskulární rizika vyvolaná inhibitory COX-2 jsou způsobena zvýšením krevního tlaku. Naproxcinod prokázal v klinické studii s 916 pacienty podobný profil krevního tlaku placebo.[11] Dvě randomizované kontrolované studie fáze II ukázaly pokles systolického krevního tlaku o 2,1 mmHg poté, co pacienti užívali naproxcinod (375 mg nebo 750 mg dvakrát denně) po dobu šesti týdnů. Tyto účinky byly zvláště výrazné u hypertenzních populací.[10][12]

Klinický význam malého zvýšení krevního tlaku

Během a US Food and Drug Administration (FDA) zasedání poradního výboru COX-2, lékaři zdůraznili důležitou roli malého zvýšení krevního tlaku.[13] Citovali CAMELOT studie, která dospěla k závěru, že i malé snížení systolického krevního tlaku o 5 mmHg by mohlo vést ke snížení kardiovaskulárních příhod o 31%.[14] Klinické studie o rofekoxibu ukázaly, že tento lék zvyšuje systolický krevní tlak.[15]

Analýza z roku 2005 ukazuje, že snížení krevního tlaku o 3,1 mmHG by mohlo zabránit více než 30 000 úmrtím na cévní mozkovou příhodu a 2 000 úmrtím na ischemická choroba, což má za následek více než 449 000 osobní roky zachráneného života a 1,4 miliardy AMERICKÉ DOLARY$ v přímé úspoře nákladů na zdravotní péči.[16]

Gastrointestinální bezpečnost

NSAID byly také spojeny s gastrointestinální rizika jako krvácení. Rané studie prokázaly, že naproxcinod měl lepší gastrointestinální profil než naproxen, zejména pro gastroduodenální sliznice,[17][18] ale recenze z roku 2009 zjistila pouze mírné a možná ne klinicky relevantní snížení gastrointestinálních vedlejších účinků.[19][20]

Kontraindikace a nežádoucí účinky

Podobně jako u NSAID patří mezi nežádoucí účinky naproxcinodu gastrointestinální krvácení.[19][20]

Komercializace

Naproxcinod dokončil studii fáze III potřebnou pro a Nová aplikace drog (NDA). V důsledku toho společnost Nicox předložila svůj projekt FDA v září 2009.[21] V červenci 2010 se FDA rozhodla neschválit naproxcinod bez dalších klinických studií.[4] Společnost Nicox předložila žádosti o registraci (MAA) Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMEA) v prosinci 2009.[22] Společnosti Nicox a Fera Pharmaceuticals oznámily v listopadu 2015, že uzavřely licenční smlouvu na vývoj a komercializaci naproxcinodu ve Spojených státech.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ Ellis, JL; Augustyniak, ME; Cochran, ED; Earl, RA; Garvey, DS; Gordon, LJ; Janero, DR; Khanapure, SP; et al. (2005). „NMI-1182, gastroprotektivní donor oxidu dusnatého inhibující cyklooxygenázu“. Inflamopharmacology. 12 (5–6): 521–34. doi:10.1163/156856005774382661. PMID  16259719.
  2. ^ Cirino, G; Distrutti, E; Wallace, JL (2006). "Oxid dusnatý a zánět". Cíle na zánět a alergie na léky. 5 (2): 115–9. CiteSeerX  10.1.1.628.532. doi:10.2174/187152806776383143. PMID  16613570.
  3. ^ Zvláštní zpráva: 10 slibných řešení největších zdravotních hrozeb na světě„Charles Q. Choi. 2006
  4. ^ A b C NicOx sdílí prudký pokles, protože FDA říká, že lék na osteoartrózu není připraven ke schválení
  5. ^ Baron, JA; Sandler, RS; Bresalier, RS; Lanas, A; Morton, DG; Riddell, R; Iverson, ER; Demets, DL (2008). „Kardiovaskulární příhody spojené s rofekoxibem: závěrečná analýza studie APPROVe“. Lanceta. 372 (9651): 1756–64. doi:10.1016 / S0140-6736 (08) 61490-7. PMID  18922570.
  6. ^ „NicOx oznamuje špičkové výsledky z bezpečnostního prodloužení Naproxcinod 52 týdnů 301“. 24. července 2008. Citováno 2. února 2010.
  7. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00542555 pro „Analgetická studie účinnosti a bezpečnosti naproxcinodu u subjektů s osteoartritidou kolena“ na ClinicalTrials.gov
  8. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00504127 pro "Studii účinnosti a bezpečnosti naproxcinodu u subjektů s osteoartritidou kolena" na ClinicalTrials.gov
  9. ^ Číslo klinického hodnocení NCT00541489 pro "Studii účinnosti a bezpečnosti naproxcinodu u subjektů s osteoartritidou kyčle" na ClinicalTrials.gov
  10. ^ A b Karlsson, J; Pivodic, A; Aguirre, D; Schnitzer, TJ (2009). „Účinnost, bezpečnost a snášenlivost naproxcinodu donora oxidu dusnatého, který inhibuje cyklooxygenázu, při léčbě osteoartrózy kyčle nebo kolena“. The Journal of Rheumatology. 36 (6): 1290–7. doi:10,3899 / jrheum.081011. PMID  19411388.
  11. ^ A b C White WB, Schnitzer TJ, Fleming R, Duquesroix B, Beekman M (září 2009). „Účinky cyklooxygenázy inhibující donor oxidu dusnatého naproxcinod versus naproxen na systémový krevní tlak u pacientů s osteoartritidou“. Dopoledne. J. Cardiol. 104 (6): 840–5. doi:10.1016 / j.amjcard.2009.05.014. PMID  19733721.
  12. ^ Wallace, JL; Viappiani, S; Bolla, M (2009). „Dárci oxidu dusnatého inhibující cyklooxygenázu pro osteoartritidu“. Trendy ve farmakologických vědách. 30 (3): 112–7. doi:10.1016 / j.tips.2009.01.001. PMID  19230986.
  13. ^ „Analýza zasedání poradního výboru FDA COX-2“ (PDF). 2005. s. 21.
  14. ^ Nissen, Steven E; Tuzcu, EM; Libby, P; Thompson, PD; Ghali, M; Garza, D; Berman, L; Shi, H; et al. (2004). „Účinek antihypertenziv na kardiovaskulární příhody u pacientů s ischemickou chorobou srdeční a normálním krevním tlakem“. JAMA. 292 (18): 2217–25. doi:10.1001 / jama.292.18.2217. PMID  15536108.
  15. ^ Whelton, A (2002). „Specifické inhibitory COX-2 a ledviny: účinek na hypertenzi a otoky“. Journal of Hypertension Supplement. 20 (6): S31–5. PMID  12683425.
  16. ^ Grover, SA; Kupón, L; Zowall, H (2005). „Léčba osteoartrózy inhibitory specifickými pro cyklooxygenázu-2: jaké jsou výhody zabránění destabilizaci krevního tlaku?“. Hypertenze. 45 (1): 92–7. CiteSeerX  10.1.1.576.8621. doi:10.1161 / 01.HYP.0000149684.01903.b8. PMID  15545508.
  17. ^ Wilder-Smith, CH; Jonzon, B; Fornstedt-Wallin, B; Hedman, A; Karlsson, P (2006). „Porovnání účinku CINOD AZD3582 a naproxenu na poškození sliznice horního gastrointestinálního traktu u zdravých subjektů“. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 41 (3): 264–73. doi:10.1080/00365520510024197. PMID  16497612.
  18. ^ Hawkey, CJ; Jones, JI; Atherton, CT; Skelly, MM; Bebb, JR; Fagerholm, U; Jonzon, B; Karlsson, P; Bjarnason, IT (2003). „Gastrointestinální bezpečnost AZD3582, donora oxidu dusnatého inhibujícího cyklooxygenázu: důkaz koncepční studie u lidí“. Střevo. 52 (11): 1537–42. doi:10.1136 / gut. 52.11.1537. PMC  1773862. PMID  14570719.
  19. ^ A b Geusens, P (2009). „Naproxcinod, nový donor oxidu dusnatého inhibující cyklooxygenázu (CINOD)“. Znalecký posudek na biologickou terapii. 9 (5): 649–57. doi:10.1517/14712590902926071. PMID  19392579.
  20. ^ A b Schubert-Zsilavecz, M, Wurglics, M, Neue Arzneimittel 2010
  21. ^ Michelson, Marcel (25. září 2009). „NicOx odesílá aplikaci naproxcinodu FDA“. Reuters. Citováno 3. února 2010.
  22. ^ „MAA pro naproxcinod předložený EMEA centralizovaným postupem“. NewsMedical.net. 22. prosince 2009. Citováno 2. února 2010.[mrtvý odkaz ]
  23. ^ „Fera Pharmaceuticals - tiskové zprávy“. www.ferapharma.com. Citováno 20. dubna 2016.