Cyklooxygenáza - Cyclooxygenase

„COX“ přeadresuje tady. Pro další použití viz Cox (disambiguation).
prostaglandin-endoperoxid syntáza
Identifikátory
EC číslo1.14.99.1
Číslo CAS9055-65-6
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
cyklooxygenáza 1
PROSTAGLANDIN H2 SYNTHASE-1 COMPLEX.png
Krystalografická struktura komplexu prostaglandin H2 syntáza-1 s flurbiprofen.[1]
Identifikátory
SymbolPTGS1
Alt. symbolyCOX-1
Gen NCBI5742
HGNC9604
OMIM176805
PDB1CQE
RefSeqNM_080591
UniProtP23219
Další údaje
EC číslo1.14.99.1
MístoChr. 9 q32-q33.3
cyklooxygenáza 2
Cyklooxygenáza-2.png
Cyklooxygenáza-2 (prostaglandin syntáza-2) v komplexu se selektivním inhibitorem COX-2.[2]
Identifikátory
SymbolPTGS2
Alt. symbolyCOX-2
Gen NCBI5743
HGNC9605
OMIM600262
PDB6COX
RefSeqNM_000963
UniProtP35354
Další údaje
EC číslo1.14.99.1
MístoChr. 1 q25.2-25.3

Cyklooxygenáza (KORMIDELNÍK), oficiálně známý jako prostaglandin-endoperoxid syntáza (PTGS), je enzym (konkrétně rodina isozymy, ES 1.14.99.1 ), který je zodpovědný za vznik prostanoidy, počítaje v to tromboxan a prostaglandiny jako prostacyklin, z kyselina arachidonová. Člen heme peroxidáza živočišného typu rodina, je také známá jako prostaglandin G / H syntáza. Specifická katalyzovaná reakce je přeměna z kyseliny arachidonové na Prostaglandin H2 prostřednictvím krátkodobého bydlení Prostaglandin G2 středně pokročilí.[3][4]

Farmaceutické inhibice KORMIDELNÍK může poskytnout úlevu od příznaků zánět a bolest.[3] Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID), jako je aspirin a ibuprofen, uplatňují své účinky prostřednictvím inhibice COX. Ty, které jsou specifické pro COX-2 se nazývají isozym Inhibitory COX-2. Aktivní metabolit (AM404 ) z paracetamol Předpokládá se, že poskytuje většinu nebo všechny své analgetické účinky, je inhibitor COX, a předpokládá se, že poskytuje část jeho účinku.[5]

v lék, kořenový symbol S „COX“ se setkáváme častěji než s „PTGS“. v genetika „Pro tuto rodinu produktů se oficiálně používá„ PTGS “ geny a bílkoviny protože kořenový symbol "COX" byl již použit pro cytochrom c oxidáza rodina. Dva izozymy nalezené u lidí, PTGS1 a PTGS2, se často nazývají COX-1 a COX-2 lékařská literatura. Názvy "prostaglandin syntetáza (PHS)", "prostaglandin syntetáza (PHS)" a "prostaglandin-endoperoxid syntetáza (PES)" jsou starší termíny, které se někdy někdy používají k označení COX.

Biologie

Z hlediska jejich molekulární biologie COX-1 a COX-2 mají podobnou molekulovou hmotnost, přibližně 70 a 72 kDa s 65% homologií aminokyselinové sekvence a téměř identickými katalytickými místy. Oba proteiny mají tři domény: N-terminál Doména podobná EGF, malá kotva se 4 šroubovicemi na membráně a katalytická doména jádra hem-peroxidázy. Oba tvoří dimery.[6] Kotva membrány fixuje proteiny do endoplazmatické retikulum (ER) a mikrosom membrána.[7]

Farmakologie

COX je běžným cílem protizánětlivých léků. Nejvýznamnějším rozdílem mezi izoenzymy, který umožňuje selektivní inhibici, je substituce isoleucin v poloze 523 palců COX-1 s valin v COX-2. Menší Val523 zbytek v COX-2 umožňuje přístup k a hydrofobní boční kapsa v enzymu (což Ile523 stéricky brání). Molekuly léčiv, jako je DuP-697 a z nich odvozené koxiby, se vážou na toto alternativní místo a jsou považovány za selektivní inhibitory COX-2.[2]

Klasické NSAID

Viz také: Mechanismus účinku aspirinu

Hlavní KORMIDELNÍK inhibitory jsou nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID).

Klasický KORMIDELNÍK Inhibitory nejsou selektivní a inhibují všechny typy KORMIDELNÍK. Výsledná inhibice prostaglandin a tromboxan syntéza má účinek sníženého zánětu, stejně jako antipyretické, antitrombotické a analgetické účinky. Nejčastějším nepříznivým účinkem NSAID je podráždění žaludeční sliznice prostaglandiny normálně mají ochrannou roli v gastrointestinálním traktu. Některá NSAID jsou také kyselá, což může způsobit další poškození gastrointestinálního traktu.

Novější NSAID

Selektivita pro COX-2 je hlavním rysem celecoxib, etorikoxib a další členové této třídy drog. Protože COX-2 je obvykle specifický pro zanícenou tkáň, existuje mnohem menší podráždění žaludku spojené s inhibitory COX-2 se sníženým rizikem peptické ulcerace. Zdá se, že selektivita COX-2 nevyvrací další vedlejší účinky NSAID, zejména zvýšené riziko selhání ledvin, a existují důkazy, které naznačují zvýšení rizika infarkt, trombóza, a mrtvice prostřednictvím zvýšení o tromboxan nevyvážený prostacyklinem (který je snížen inhibicí COX-2).[Citace je zapotřebí ] Rofecoxib (jméno značky Vioxx ) byla z důvodu těchto obav stažena v roce 2004. Některé další COX-2 selektivní NSAID, jako např celecoxib a etorikoxib jsou stále na trhu.

Přirozená inhibice COX

Kulinářské houby, jako maitake může být schopen částečně inhibovat COX-1 a COX-2.[8][9]

Různé flavonoidy Bylo zjištěno, že inhibují COX-2.[10]

Rybí oleje poskytují alternativní mastné kyseliny ke kyselině arachidonové. Tyto kyseliny se mohou změnit na protizánětlivé prostacykliny COX místo prozánětlivých prostaglandiny.[11]

Hyperforin Bylo prokázáno, že inhibuje COX-1 přibližně 3 až 18krát více než aspirin.[12]

Kalcitriol (Vitamín D ) významně inhibuje expresi genu COX-2.[13]

Při kombinaci nízké dávky aspirinu s inhibitory COX-2 je nutná opatrnost kvůli možnému zvýšenému poškození žaludeční sliznice. COX-2 je nadregulován, když je COX-1 potlačen aspirinem, což je považováno za důležité pro zlepšení obranných mechanismů sliznice a snížení eroze aspirinem.[14]

Kardiovaskulární vedlejší účinky inhibitorů COX

Bylo zjištěno, že inhibitory COX-2 zvyšují riziko aterotrombóza i při krátkodobém užívání. Analýza 138 randomizovaných studií z roku 2006 a téměř 150 000 účastníků[15] ukázal, že selektivní COX-2 Inhibitory jsou spojeny s mírně zvýšeným rizikem vaskulárních příhod, zejména kvůli dvojnásobně zvýšenému riziku infarkt myokardu a také režimy vysokých dávek některých tradičních NSAID (např diklofenak a ibuprofen, ale ne naproxen ) jsou spojeny s podobným zvýšením rizika vaskulárních příhod.

Rybí oleje (např. Olej z tresčích jater ) byly navrženy jako rozumná alternativa k léčbě revmatoidní artritida a další stavy v důsledku skutečnosti, že poskytují menší kardiovaskulární riziko než jiné léčby včetně NSAID.[11]

Účinky COX na imunitní systém

Ukázalo se, že inhibice COX-2 pomocí celekoxibu snižuje imunosupresivní expresi TGFβ v hepatocytech oslabujících EMT v lidském hepatocelulárním karcinomu[16]

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 1CQE​; Picot D, Loll PJ, Garavito RM (leden 1994). „Rentgenová krystalová struktura membránového proteinu prostaglandin H2 syntáza-1“. Příroda. 367 (6460): 243–9. doi:10.1038 / 367243a0. PMID  8121489. S2CID  4340064.
  2. ^ A b PDB: 6COX​; Kurumbail RG, Stevens AM, Gierse JK, McDonald JJ, Stegeman RA, Pak JY, Gildehaus D, Miyashiro JM, Penning TD, Seibert K, Isakson PC, Stallings WC (1996). „Strukturální základ pro selektivní inhibici cyklooxygenázy-2 protizánětlivými látkami“. Příroda. 384 (6610): 644–8. doi:10.1038 / 384644a0. PMID  8967954. S2CID  4326310.
  3. ^ A b Litalien C, Beaulieu P (2011). „Kapitola 117 - Molekulární mechanismy drogových akcí: Od receptorů k efektorům“. In Fuhrman BP, Zimmerman JJ (eds.). Pediatrická kritická péče (4. vydání). Philadelphia, PA: Elsevier Saunders. str.1553 –1568. doi:10.1016 / B978-0-323-07307-3.10117-X. ISBN  978-0-323-07307-3. Kyselina arachidonová je složka membránových fosfolipidů uvolňovaných buď v jednostupňovém procesu po působení fosfolipázy A2 (PLA2), nebo ve dvoustupňovém procesu po působení fosfolipázy C a DAG lipázy. Kyselina arachidonová je poté metabolizována cyklooxygenázou (COX) a 5-lipoxygenázou, což vede k syntéze prostaglandinů a leukotrienů. Tito intracelulární poslové hrají důležitou roli v regulaci signální transdukce zapojené do bolesti a zánětlivých reakcí.
  4. ^ Liu J, Seibold SA, Rieke CJ, Song I, Cukier RI, Smith WL (červen 2007). „Prostaglandin endoperoxid H syntázy: peroxidázová hydroperoxidová specificita a aktivace cyklooxygenázy“. The Journal of Biological Chemistry. 282 (25): 18233–44. doi:10,1074 / jbc.M701235200. PMID  17462992.
  5. ^ Högestätt ED, Jönsson BA, Ermund A, Andersson DA, Björk H, Alexander JP, Cravatt BF, Basbaum AI, Zygmunt PM (září 2005). "Konverze acetaminofenu na bioaktivní N-acylfenolamin AM404 prostřednictvím konjugace arachidonové kyseliny s amidem mastné kyseliny na hydrolázu v nervovém systému" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 280 (36): 31405–12. doi:10,1074 / jbc.M501489200. PMID  15987694. S2CID  10837155.
  6. ^ Nina M, Bernèche S, Roux B (2000). „Ukotvení monotopového membránového proteinu: vazba prostaglandin H2 syntázy-1 na povrch fosfolipidové dvojvrstvy“. Evropský biofyzikální časopis. 29 (6): 439–54. doi:10.1007 / PL00006649. PMID  11081405. S2CID  6317524.
  7. ^ P23219, P35354. UniProt
  8. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (prosinec 2002). „Inhibitory cyklooxygenázy a antioxidační sloučeniny z mycelia jedlých hub Grifola frondosa“. Journal of Agricultural and Food Chemistry. 50 (26): 7581–5. doi:10.1021 / jf0257648. PMID  12475274.
  9. ^ Zhang Y, Mills GL, Nair MG (2003). „Inhibitory cyklooxygenázy a antioxidační sloučeniny z plodnice jedlých hub, Agrocybe aegerita“. Fytomedicin. 10 (5): 386–90. doi:10.1078/0944-7113-00272. PMID  12834003.
  10. ^ O'Leary KA, de Pascual-Teresa S, de Pascual-Tereasa S, Needs PW, Bao YP, O'Brien NM, Williamson G (červenec 2004). „Vliv flavonoidů a vitaminu E na transkripci cyklooxygenázy-2 (COX-2)“. Mutační výzkum. 551 (1–2): 245–54. doi:10.1016 / j.mrfmmm.2004.01.015. PMID  15225597.
  11. ^ A b Cleland LG, James MJ, Proudman SM (2006). „Rybí olej: co musí předepisující lékař vědět“. Výzkum a terapie artritidy. 8 (1): 202. doi:10.1186 / ar1876. PMC  1526555. PMID  16542466.
  12. ^ Albert D, Zündorf I, Dingermann T, Müller WE, Steinhilber D, Werz O (prosinec 2002). „Hyperforin je duální inhibitor cyklooxygenázy-1 a 5-lipoxygenázy“. Biochemická farmakologie. 64 (12): 1767–75. doi:10.1016 / s0006-2952 (02) 01387-4. PMID  12445866.
  13. ^ Moreno J, Krishnan AV, Peehl DM, Feldman D (červenec – srpen 2006). „Mechanismy inhibice růstu zprostředkované vitaminem D v buňkách rakoviny prostaty: inhibice prostaglandinové dráhy“. Protinádorový výzkum. 26 (4A): 2525–30. PMID  16886660.
  14. ^ Wallace JL (říjen 2008). „Prostaglandiny, NSAID a ochrana žaludeční sliznice: proč se žaludek netráví sám?“. Fyziologické recenze. 88 (4): 1547–65. doi:10.1152 / physrev.00004.2008. PMID  18923189.
  15. ^ Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C (červen 2006). „Zvyšují selektivní inhibitory cyklooxygenázy-2 a tradiční nesteroidní protizánětlivé léky riziko aterotrombózy? Metaanalýza randomizovaných studií“. BMJ. 332 (7553): 1302–8. doi:10.1136 / bmj.332.7553.1302. PMC  1473048. PMID  16740558.
  16. ^ Ogunwobi OO, Wang T, Zhang L, Liu C (březen 2012). „Cyklooxygenáza-2 a Akt zprostředkovávají mnohonásobný růstový faktor indukovaný epiteliálně-mezenchymální přechod v lidském hepatocelulárním karcinomu“. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 27 (3): 566–78. doi:10.1111 / j.1440-1746.2011.06980.x. PMC  3288221. PMID  22097969.

externí odkazy