Tranylcypromin - Tranylcypromine - Wikipedia

Tranylcypromin
Tranylcypromin.svg
(1S,2R) - (-) - tranylcypromin (nahoře),
(1R,2S) - (+) - tranylcypromin (dole)
Klinické údaje
Obchodní názvyParnate, mnoho generik[1]
Ostatní jménatrans-2-fenylcyclopropylatěžit
AHFS /Drugs.comMonografie
MedlinePlusa682088
Těhotenství
kategorie
  • AU: B2
  • NÁS: C (riziko není vyloučeno)
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
Právní status
Právní status
  • AU: S4 (Pouze na předpis)
  • CA: ℞-pouze
  • Spojené království: POM (Pouze na předpis)
  • NÁS: ℞-pouze
  • Obecně: ℞ (pouze na předpis)
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost50%[2]
MetabolismusJátra[3][4]
Odstranění poločas rozpadu2,5 hodiny[2]
VylučováníMoč, Výkaly[2]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
ChEBI
ChEMBL
Informační karta ECHA100.005.312 Upravte to na Wikidata
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC9H11N
Molární hmotnost133.194 g · mol−1
3D model (JSmol )
ChiralityRacemická směs
 ☒NšekY (co to je?)  (ověřit)

Tranylcypromin (prodáváno pod obchodním názvem Parnate mezi ostatními)[1] je inhibitor monoaminooxidázy (MAOI); konkrétněji tranylcypromin působí jako neselektivní a nevratný inhibitor z enzym monoaminooxidáza (MAO).[2][5] Používá se jako antidepresivum a anxiolytikum agent v klinický léčba z nálada a úzkostné poruchy, resp.

Tranylcypromin je a propylamin vytvořený z cyklizace z amfetamin je boční řetěz; proto je klasifikován jako substituovaný amfetamin.

Lékařské použití

Tranylcypromin se používá k léčbě velká depresivní porucha, počítaje v to atypická deprese, zvláště když existuje složka úzkosti, typicky jako léčba druhé linie.[6] Používá se také při depresi, na kterou nereaguje inhibitor zpětného vychytávání antidepresiva, jako je SSRI, TCA nebo bupropion.[7]

Kontraindikace

Kontraindikace zahrnují:[6][7][8]

Dietní omezení

Hlavní článek: Potraviny obsahující tyramin

Tyramin je běžnou součástí mnoha potravin a obvykle se rychle metabolizuje MAO-A. Jednotlivci, kteří neužívají IMAO, mohou konzumovat nejméně 2 gramy tyraminu v jídle a nezaznamenat zvýšení krevního tlaku, zatímco u těch, kteří užívají IMAO, jako je tranylcypromin, může dojít k prudkému zvýšení krevního tlaku po konzumaci pouhých 10 mg tyraminu, což může vést k hypertenzní krizi.[9][8]

Potraviny obsahující tyramin zahrnují zralé sýry, uzená masa, tofu a jisté červená vína. Některé, jako např kvasnicové výtažky obsahují dostatek tyraminu, aby byly potenciálně smrtelné v jedné porci. Zkažené jídlo je také pravděpodobné, že obsahuje nebezpečné hladiny tyraminu.[6]

Nepříznivé účinky

Výskyt nežádoucích účinků[10]

Mezi velmi časté (> 10% výskyt) nežádoucí účinky patří:

Mezi běžné nežádoucí účinky (výskyt 1–10%) patří:

Mezi další nežádoucí účinky (neznámá incidence) patří:

Za zmínku stojí, že nebyla zjištěna korelace mezi pohlavím a věkem do 65 let, pokud jde o výskyt nežádoucích účinků.[10]

Tranylcypromin není spojen s přibývání na váze a má nízké riziko hepatotoxicity ve srovnání s hydrazin MAOI.[10][7]

Obecně se doporučuje, aby byly MAOI vysazeny před anestézie; to však vytváří riziko opakované deprese. V retrospektivní observační kohortní studii měli pacienti na tranylcyprominu podstupující celkovou anestezii nižší výskyt intraoperační hypotenze, zatímco mezi pacienty neužívajícími IMAO nebyl žádný rozdíl ohledně intraoperačního výskytu bradykardie, tachykardie nebo hypertenze.[11] Použití nepřímého sympatomimetické léky nebo léky ovlivňující zpětné vychytávání serotoninu, jako např meperidin nebo dextromethorfan představuje riziko pro hypertenze a serotoninový syndrom respektive; doporučují se alternativní látky.[12][13] Jiné studie dospěly k podobným závěrům.[10] Farmakokinetické interakce s anestetiky jsou nepravděpodobné, protože tranylcypromin je vysoce afinitní substrát pro CYP2A6 a neinhibuje enzymy CYP v terapeutických koncentracích.[9]

Tranylcypromin zneužívání byla hlášena v dávkách od 120 do 600 mg denně.[6][14][10] Předpokládá se, že vyšší dávky mají více amfetamin podobné účinky a zneužívání je podporováno rychlým nástupem a krátkým poločasem tranylcyprominu.[10]

Během léčby tranylcyprominem nebo brzy po ukončení léčby byly hlášeny případy sebevražedných myšlenek a sebevražedného chování.[6]

Příznaky předávkování tranylcyprominem jsou obecně intenzivnější projevy jeho obvyklých účinků.[6]

Interakce

Kromě kontraindikovaných souběžných léků inhibuje tranylcypromin CYP2A6, které mohou snížit metabolismus a zvýšit toxicitu substrátů tohoto enzymu, jako jsou:[8]

Inhibitory zpětného vychytávání norepinefrinu zabránit absorpci neuronů tyramin a může snížit jeho presor účinky.[8]

Farmakologie

Farmakodynamika

Tranylcypromin působí jako neselektivní a nevratný inhibitor monoaminooxidázy.[2] Pokud jde o izoformy monoaminooxidázy vykazuje mírnou preferenci pro MAOB izoenzym přes MAOA.[9] To vede ke zvýšení dostupnosti monoaminy, jako serotonin, norepinefrin, a dopamin, jakož i výrazné zvýšení dostupnosti stopové aminy, jako tryptamin, oktopamin, a fenethylamin.[9][8] Klinický význam zvýšené dostupnosti stopových aminů je nejasný.

Může také působit jako inhibitor zpětného vychytávání norepinefrinu při vyšších terapeutických dávkách.[9] Ve srovnání s amfetamin tranylcypromin vykazuje nízkou účinnost jako a dopamin uvolňující prostředek, s ještě slabší účinností pro norepinefrin a serotonin uvolnění.[9][8]

Bylo také prokázáno, že tranylcypromin inhibuje histon demetyláza, BHC110 /LSD1. Tranylcypromin inhibuje tento enzym s IC50 <2 μM, čímž působí jako malý molekulární inhibitor demetylace histonu s účinkem k derepresi transkripční aktivity cílových genů BHC110 / LSD1.[15] Klinický význam tohoto účinku není znám.

Bylo zjištěno, že tranylcypromin inhibuje CYP46A1 v nanomolárních koncentracích.[16] Klinický význam tohoto účinku není znám.

Mechanismus tranylcyprominové inhibice MAO.[17]

Farmakokinetika

Tranylcypromin dosahuje své maximální koncentrace (tmax) do 1–2 hodin.[9] Po dávce 20 mg dosáhnou plazmatické koncentrace maximálně 50-200 ng / ml.[9] Zatímco jeho poločas rozpadu je jen asi 2 hodiny, jeho farmakodynamické účinky trvají několik dní až týdnů v důsledku nevratné inhibice MAO.[9]

Metabolity tranylcyprominu zahrnují 4-hydroxytranylcypromin, N-acetyltranylcypromin a N-acetyl-4-hydroxytranylcypromin, které jsou méně účinné inhibitory MAO než samotný tranylcypromin.[9] Amfetamin kdysi se myslelo, že je metabolitem tranylcyprominu, ale nebylo prokázáno, že je.[9][18][8]

Tranylcypromin inhibuje CYP2A6 v terapeutických koncentracích.[8]

Chemie

Tranylcypromin 10 mg tablety

Syntéza

Syntéza tranylcyprominu[19]

Dějiny

Tranylcypromin byl původně vyvinut jako analogový z amfetamin.[2][9] Ačkoli to bylo poprvé syntetizováno v roce 1948,[20] jeho účinek na MAOI byl objeven až v roce 1959. Právě proto, že tranylcypromin nebyl isoniazid a iproniazid, a hydrazin derivát, jeho klinický zájem enormně vzrostl, protože se předpokládalo, že by mohl mít přijatelnější terapeutický index než předchozí MAOI.[21]

Droga byla zavedena Smith, Kline a francouzština v Spojené království v roce 1960 a schválen v Spojené státy v roce 1961.[22] To bylo staženo z trhu v únoru 1964 kvůli řadě úmrtí pacientů zahrnujících hypertenzní krize s intrakraniálním krvácením. Později téhož roku však byla znovu zavedena s omezenějšími indikacemi a konkrétními varováními o rizicích.[23][9][8]

Výzkum

Je známo, že tranylcypromin inhibuje LSD1 enzym, který selektivně demetyláty dva lysiny nalezeno na histon H3.[15][9][24] Geny podporované po směru LSD1 se podílejí na růstu a metastázování rakovinných buněk a několik nádorových buněk exprimuje vysoké hladiny LSD1.[24] V rámci potenciální léčby rakoviny jsou zkoumány analogy tranylcyprominu se silnější a selektivnější inhibiční aktivitou vůči LSD1.[24][25]

Tranylcypromin může mít neuroprotektivní vlastnosti použitelné při léčbě Parkinsonova choroba, podobně jako MAO-B inhibitory selegilin a rasagilin.[26][7] Od roku 2017 byla u pacientů s Parkinsonovou chorobou provedena pouze jedna klinická studie, která zpočátku zjistila určité zlepšení a pouze mírné zhoršení příznaků po 1,5letém sledování.[7]

Viz také

Reference

  1. ^ A b Drugs.com Mezinárodní značky pro tranylcypromin. Stránka přístupná 17. dubna 2016
  2. ^ A b C d E F Williams DA (2007). "Antidepresiva". In Foye, William O., Lemke, Thomas L., Williams, David A. (eds.). Foyeho principy léčivé chemie. Hagerstwon, USA: Lippincott Williams & Wilkins. str. 590–1. ISBN  978-0-7817-6879-5.
  3. ^ "Tranylcypromin". www.drugbank.ca. Citováno 2019-12-06.
  4. ^ Baker GB, Urichuk LJ, McKenna KF, Kennedy SH (červen 1999). "Metabolismus inhibitorů monoaminooxidázy". Buněčná a molekulární neurobiologie. 19 (3): 411–26. doi:10.1023 / a: 1006901900106. PMID  10319194. S2CID  21380176.
  5. ^ Baldessarini RJ (2005). "17. Drogová terapie deprese a úzkostných poruch". V Brunton LL, Lazo JS, Parker KL (eds.). Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. New York: McGraw-Hill. ISBN  978-0-07-142280-2.
  6. ^ A b C d E F Kompendium elektronických léků ve Velké Británii. Tranylcypromin Llast aktualizován 28. října 2015
  7. ^ A b C d E Riederer P, Laux G (březen 2011). „Inhibitory MAO u Parkinsonovy choroby“. Experimentální neurobiologie. 20 (1): 1–17. doi:10.5607 / cs.2011.20.1.1. PMC  3213739. PMID  22110357.
  8. ^ A b C d E F G h i Gillman PK (únor 2011). „Pokroky týkající se farmakologie a interakcí ireverzibilních neselektivních inhibitorů monoaminooxidázy“. Journal of Clinical Psychopharmacology. 31 (1): 66–74. doi:10.1097 / JCP.0b013e31820469ea. PMID  21192146. S2CID  10525989.
  9. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ulrich S, Ricken R, Adli M (srpen 2017). „Tranylcypromin v mysli (část I): Přehled farmakologie“. Evropská neuropsychofarmakologie. 27 (8): 697–713. doi:10.1016 / j.euroneuro.2017.05.007. PMID  28655495. S2CID  4913721.
  10. ^ A b C d E F Ricken R, Ulrich S, Schlattmann P, Adli M (srpen 2017). „Tranylcypromin v mysli (část II): Přehled klinické farmakologie a metaanalýza kontrolovaných studií deprese“. Evropská neuropsychofarmakologie. 27 (8): 714–731. doi:10.1016 / j.euroneuro.2017.04.003. PMID  28579071. S2CID  30987747.
  11. ^ van Haelst IM, van Klei WA, Doodeman HJ, Kalkman CJ, Egberts TC (srpen 2012). „Antidepresivní léčba inhibitory monoaminooxidázy a výskyt intraoperačních hemodynamických příhod: retrospektivní observační kohortní studie“. The Journal of Clinical Psychiatry. 73 (8): 1103–9. doi:10,4088 / JCP.11m07607. PMID  22938842.
  12. ^ Smith MS, Muir H, Hall R (únor 1996). „Perioperační řízení farmakoterapie, klinické úvahy“. Drogy. 51 (2): 238–59. doi:10.2165/00003495-199651020-00005. PMID  8808166. S2CID  46972638.
  13. ^ Blom-Peters L, Lamy M (1993). „Inhibitory monoaminooxidázy a anestézie: aktualizovaný přehled literatury“. Acta Anaesthesiologica Belgica. 44 (2): 57–60. PMID  8237297.
  14. ^ Le Gassicke J, Ashcroft GW, Eccleston D, Evans JI, Oswald I, Ritson EB (1. dubna 1965). „Klinický stav, spánek a metabolismus aminů závislého na tranylcyprominu („ parnate “)“. British Journal of Psychiatry. 111 (473): 357–364. doi:10.1192 / bjp.111.473.357.
  15. ^ A b Lee MG, Wynder C, Schmidt DM, McCafferty DG, Shiekhattar R (červen 2006). „Demetylace histonu H3 lysinu 4 je terčem neselektivních antidepresivních léků“. Chemie a biologie. 13 (6): 563–7. doi:10.1016 / j.chembiol.2006.05.004. PMID  16793513.
  16. ^ Mast N, Charvet C, Pikuleva IA, Stout CD (říjen 2010). „Strukturální základ vazby léčiva na CYP46A1, enzym, který řídí přeměnu cholesterolu v mozku“. The Journal of Biological Chemistry. 285 (41): 31783–95. doi:10.1074 / jbc.M110.143313. PMC  2951250. PMID  20667828.
  17. ^ Gaweska H, ​​Fitzpatrick PF (říjen 2011). "Struktury a mechanismus rodiny monoaminoxidázy". Biomolekulární koncepty. 2 (5): 365–377. doi:10.1515 / BMC.2011.030. PMC  3197729. PMID  22022344.
  18. ^ Sherry RL, Rauw G, McKenna KF, Paetsch PR, Coutts RT, Baker GB (prosinec 2000). "Nepodařilo se detekovat amfetamin nebo 1-amino-3-fenylpropan u lidí nebo potkanů, kteří dostávali inhibitor MAO tranylcypromin." Journal of afektivní poruchy. 61 (1–2): 23–9. doi:10.1016 / s0165-0327 (99) 00188-3. PMID  11099737.
  19. ^ Americký patent 4016204 A, Vithal Jagannath Rajadhyaksha, „Metoda syntézy trans-2-fenylcyklopropylaminu“, publikovaná 5. dubna 1977, přidělená společnosti Nelson Research & Development Company 
  20. ^ Burger A, Yost WL (1948). "Arylcykloalkylaminy. I. 2-Fenylcyklopropylamin". Journal of the American Chemical Society. 70 (6): 2198–2201. doi:10.1021 / ja01186a062.
  21. ^ López-Muñoz F, Alamo C (2009). „Monoaminergní neurotransmise: historie objevu antidepresiv od padesátých let do současnosti“. Současný farmaceutický design. 15 (14): 1563–86. doi:10.2174/138161209788168001. PMID  19442174.
  22. ^ Kratší E (2009). Před Prozacem: problematická historie poruch nálady na psychiatrii. Oxford [Oxfordshire]: Oxford University Press. ISBN  978-0-19-536874-1.
  23. ^ Atchley DW (září 1964). "Přehodnocení tranylcyprominsulfátu (Parnate Sulfate)". JAMA. 189 (10): 763–4. doi:10.1001 / jama.1964.03070100057011. PMID  14174054.
  24. ^ A b C Zheng YC, Yu B, Jiang GZ, Feng XJ, He PX, Chu XY a kol. (2016). „Ireverzibilní inhibitory LSD1: aplikace tranylcyprominu a jeho derivátů při léčbě rakoviny“. Aktuální témata v medicinální chemii. 16 (19): 2179–88. doi:10.2174/1568026616666160216154042. PMID  26881714.
  25. ^ Przespolewski A, Wang ES (červenec 2016). "Inhibitory LSD1 jako potenciální léčba akutní myeloidní leukémie". Znalecký posudek na vyšetřované léky. 25 (7): 771–80. doi:10.1080/13543784.2016.1175432. PMID  27077938. S2CID  20858344.
  26. ^ Al-Nuaimi SK, Mackenzie EM, Baker GB (listopad 2012). „Inhibitory monoaminooxidázy a neuroprotekce: přehled“. American Journal of Therapeutics. 19 (6): 436–48. doi:10.1097 / MJT.0b013e31825b9eb5. PMID  22960850.