Signál-regulační protein alfa - Signal-regulatory protein alpha
Signální regulační protein α (SIRPα) je regulační membránový glykoprotein z rodiny SIRP exprimovaný hlavně myeloidními buňkami a také kmenovými buňkami nebo neurony.
SIRPα působí jako inhibiční receptor a interaguje s široce exprimovaným transmembránovým proteinem CD47 také volal signál „nejez mě“. Tato interakce negativně řídí efektorovou funkci vrozené imunitní buňky jako je hostitelská buňka fagocytóza. SIRPα difunduje bočně na makrofág membrána a hromadí se na fagocytární synapse, aby se váže na CD47 a signalizuje „já“, což inhibuje cytoskeletálně intenzivní proces fagocytózy makrofágem.[5] To je analogické s vlastními signály poskytovanými MHC třída I molekuly do NK buňky přes Ig-like nebo Ly49 receptory.[6][7] Pozn. Protein zobrazený vpravo je CD47, nikoli SIRP α.
Struktura
Cytoplazmatická oblast SIRPa je mezi krysami, myšmi a lidmi vysoce konzervativní. Cytoplazmatická oblast obsahuje řadu tyrosin zbytky, které pravděpodobně působí jako ITIM. Po ligaci CD47 je SIRPa fosforylován a rekrutuje fosfatázy jako SHP1 a SHP2.[8] Extracelulární oblast obsahuje tři Imunoglobulinová nadčeleď domény - jedna sada V a dvě sady C1 IgSF domén. SIRP β a γ mají podobnou extracelulární strukturu, ale odlišné cytoplazmatické oblasti poskytující kontrastní typy signálů. Polymorfismy SIRP a se nacházejí ve vazbě na ligand IgSF Doména V-set, ale neovlivňuje vazbu ligandu. Jednou myšlenkou je, že polymorfismus je důležitý k ochraně receptoru vázajícího se patogeny.[6][9]
Ligandy
SIRPα rozpoznává CD47, antifagocytický signál, který odlišuje živé buňky od umírajících buněk. CD47 má jednu extracelulární doménu podobnou Ig a pět oblastí pokrývajících membránu. Interakci mezi SIRPα a CD47 lze upravit pomocí endocytóza nebo štěpení receptoru nebo interakce s povrchově aktivní proteiny. Povrchově aktivní protein A a D jsou rozpustné ligandy, vysoce exprimované v plicích, které se vážou na stejnou oblast SIRPα jako CD47 a proto může kompetitivně blokovat vazbu.[9][10]
Signalizace
Na extracelulární doménu SIRP α se váže CD47 a přenáší intracelulární signály prostřednictvím své cytoplazmatické domény. Vazba CD47 je zprostředkována přes NH2-koncovou V-podobnou doménu SIRP a. Cytoplazmatická oblast obsahuje čtyři ITIM které po navázání ligandu fosforylují. Fosforylace zprostředkovává aktivaci tyrosinkinázy SHP2. Bylo prokázáno, že SIRP α váže také fosfatázu SHP1, adaptační protein SCAP2 a FYN -vazebný protein. Nábor SHP fosfatáz na membránu vede k inhibici myosin akumulace na povrchu buněk a vede k inhibici fagocytóza.[9][10]
Rakovina
Rakovinné buňky jsou vysoce exprimovány CD47 které aktivují SIRP α a inhibují makrofág -zprostředkovaná destrukce. V jedné studii zkonstruovali vysoce afinitní varianty SIRP a, které antagonizovaly CD47 na rakovinné buňky a způsobil nárůst fagocytóza rakovinných buněk.[11] Další studie (u myší) zjistila, že protilátky anti-SIRPα pomohly makrofágům snížit růst rakoviny a metastázy, samostatně a v synergii s jinými způsoby léčby rakoviny.[12][13]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198053 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037902 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Tsai RK, Discher DE (2008). „Inhibice„ vlastního “pohlcení deaktivací myosinu-II na fagocytické synapse mezi lidskými buňkami“. J Cell Biol. 180 (5): 988–1003. doi:10.1083 / jcb.200708043. PMC 2265407. PMID 18332220.
- ^ A b Barclay AN (2009). „Signální regulační protein alfa (SIRPalpha) / CD47 interakce a funkce“. Curr Opin Immunol. 21 (1): 47–52. doi:10.1016 / j.coi.2009.01.008. PMC 3128989. PMID 19223164.
- ^ Stefanidakis M, Newton G, Lee WY, Parkos CA, Luscinskas FW (2008). „Interakce endoteliální CD47 se SIRPgamma je nutná pro transendoteliální migraci lidských T-buněk za podmínek smykového toku in vitro“. Krev. 112 (4): 1280–9. doi:10.1182 / krev-2008-01-134429. PMC 2515120. PMID 18524990.
- ^ Okazawa, Hideki; Motegi, Sei-ichiro; Ohyama, Naoko; Ohnishi, Hiroshi; Tomizawa, Takeshi; Kaneko, Yoriaki; Oldenborg, Per-Arne; Ishikawa, Osamu; Matozaki, Takashi (2005-02-15). „Negativní regulace fagocytózy v makrofágech systémem CD47-SHPS-1“. Journal of Immunology. 174 (4): 2004–2011. doi:10,4049 / jimmunol.174.4.2004. ISSN 0022-1767. PMID 15699129.
- ^ A b C Barclay AN, Brown MH (2006). "Rodina receptorů SIRP a imunitní regulace". Nat Rev Immunol. 6 (6): 457–64. doi:10.1038 / nri1859. PMID 16691243. S2CID 7915923.
- ^ A b van Beek EM, Cochrane F, Barclay AN, van den Berg TK (2005). „Signální regulační proteiny v imunitním systému“. J. Immunol. 175 (12): 7781–7. doi:10,4049 / jimmunol.175.12.7781. PMID 16339510.
- ^ Weiskopf K, Ring AM, Ho CC, Volkmer JP, Levin AM, Volkmer AK a kol. (2013). „Navržené varianty SIRPα jako imunoterapeutické adjuvans k protinádorovým protilátkám“. Věda. 341 (6141): 88–91. Bibcode:2013Sci ... 341 ... 88W. doi:10.1126 / science.1238856. PMC 3810306. PMID 23722425.
- ^ Potenciální nová léčba rakoviny aktivuje buňky pohlcující rakovinu. Února 2017
- ^ Yanagita T (2017). „Anti-SIRPα protilátky jako potenciální nový nástroj pro imunoterapii rakoviny“. JCI Insight. 2 (1): e89140. doi:10.1172 / jci.insight.89140. PMC 5214103. PMID 28097229.
Další čtení
- Oldenborg PA (2013). „CD47: Glykoprotein na povrchu buněk, který reguluje více funkcí hematopoetických buněk ve zdraví a nemoci“. ISRN Hematol. 2013: 614619. doi:10.1155/2013/614619. PMC 3564380. PMID 23401787.
- Yamauchi T, Takenaka K, Urata S a kol. (2013). „& Akashi, K. (2013). Polymorfní Sirpa je genetický determinant pro myší linie založené na NOD k dosažení účinného uchycení lidských buněk“. Krev. 121 (8): 1316–1325. doi:10.1182 / krev-2012-06-440354. PMID 23293079.
- Oldenborg PA (2004). "Role CD47 v erytroidních buňkách a v autoimunitě". Leuku. Lymfom. 45 (7): 1319–27. doi:10.1080/1042819042000201989. PMID 15359629. S2CID 12642148.
- Margolis RL, Breschel TS, Li SH a kol. (1996). "Charakterizace cDNA klonů obsahujících CCA trinukleotidové repetice odvozené z lidského mozku". Somat. Cell Mol. Genet. 21 (4): 279–84. doi:10.1007 / BF02255782. PMID 8525433. S2CID 22174220.
- Ohnishi H, Kubota M, Ohtake A a kol. (1996). „Aktivace protein-tyrosin fosfatázy SH-PTP2 aktivačním motivem nové mozkové molekuly na bázi tyrosinu“. J. Biol. Chem. 271 (41): 25569–74. doi:10.1074 / jbc.271.41.25569. PMID 8810330.
- Fujioka Y, Matozaki T, Noguchi T a kol. (1997). „Nový membránový glykoprotein, SHPS-1, který se váže na SH2-doménu obsahující protein tyrosin fosfatázu SHP-2 v reakci na mitogeny a buněčnou adhezi.“. Mol. Buňka. Biol. 16 (12): 6887–99. doi:10.1128 / MCB.16.12.6887. PMC 231692. PMID 8943344.
- Sano S, Ohnishi H, Omori A a kol. (1997). „BIT, molekula podobná receptoru imunitního antigenu v mozku“. FEBS Lett. 411 (2–3): 327–34. doi:10.1016 / S0014-5793 (97) 00724-2. PMID 9271230. S2CID 39554802.
- Brooke GP, Parsons KR, Howard CJ (1998). „Klonování dvou členů rodiny SIRP alfa proteinů vázajících proteiny tyrosin fosfatázy u skotu, které jsou exprimovány na monocytech a subpopulaci dendritických buněk a které zprostředkovávají vazbu na CD4 T buňky“. Eur. J. Immunol. 28 (1): 1–11. doi:10.1002 / (SICI) 1521-4141 (199801) 28:01 <1 :: AID-IMMU1> 3.0.CO; 2-V. PMID 9485180.
- Timms JF, Carlberg K, Gu H a kol. (1998). "Identifikace hlavních vazebných proteinů a substrátů pro protein obsahující tyrosin fosfatázu SHP-1 obsahující SH2 v makrofázích". Mol. Buňka. Biol. 18 (7): 3838–50. doi:10,1128 / mcb.18.7.3838. PMC 108968. PMID 9632768.
- Veillette A, Thibaudeau E, Latour S (1998). "Vysoká exprese inhibičního receptoru SHPS-1 a jeho asociace s protein-tyrosin fosfatázou SHP-1 v makrofázích". J. Biol. Chem. 273 (35): 22719–28. doi:10.1074 / jbc.273.35.22719. PMID 9712903.
- Jiang P, Lagenaur CF, Narayanan V (1999). „Protein asociovaný s integrinem je ligandem pro molekulu neurální adheze P84“. J. Biol. Chem. 274 (2): 559–62. doi:10.1074 / jbc.274.2.559. PMID 9872987.
- Ohnishi H, Yamada M, Kubota M a kol. (1999). „Fosforylace tyrosinu a asociace BIT s SHP-2 indukovanou neurotrofiny“. J. Neurochem. 72 (4): 1402–8. doi:10.1046 / j.1471-4159.1999.721402.x. PMID 10098842. S2CID 83600875.
- Timms JF, Swanson KD, Marie-Cardine A, et al. (1999). „SHPS-1 je lešení pro sestavování odlišných adhezivně regulovaných multiproteinových komplexů v makrofágech“. Curr. Biol. 9 (16): 927–30. doi:10.1016 / S0960-9822 (99) 80401-1. PMID 10469599. S2CID 16056124.
- Seiffert M, Cant C, Chen Z a kol. (1999). „Lidský signální regulační protein je exprimován na normálních, ale nikoli na podmnožinách leukemických myeloidních buněk a zprostředkovává buněčnou adhezi prostřednictvím svého protreceptoru CD47.“ Krev. 94 (11): 3633–43. doi:10,1182 / krev. V94.11.3633. PMID 10572074.
- Sano S, Ohnishi H, Kubota M (2000). "Genová struktura myši BIT / SHPS-1". Biochem. J. 344 (3): 667–75. doi:10.1042/0264-6021:3440667. PMC 1220688. PMID 10585853.
- Yang J, Cheng Z, Niu T a kol. (2000). "Strukturní základ pro substrátovou specificitu protein-tyrosin fosfatázy SHP-1". J. Biol. Chem. 275 (6): 4066–71. doi:10.1074 / jbc.275.6.4066. PMID 10660565.
- Stofega MR, Argetsinger LS, Wang H a kol. (2000). „Negativní regulace signalizace receptoru růstového hormonu / JAK2 signálním regulačním proteinem alfa“. J. Biol. Chem. 275 (36): 28222–9. doi:10,1074 / jbc.M004238200. PMID 10842184.
- Wu CJ, Chen Z, Ullrich A a kol. (2000). „Inhibice signalizace fosfoinositid-3-OH kinázy (PI3-K) zprostředkované EGFR a fenotypu glioblastomu signálními regulačními proteiny (SIRP)“. Onkogen. 19 (35): 3999–4010. doi:10.1038 / sj.onc.1203748. PMID 10962556.
- Latour S, Tanaka H, Demeure C a kol. (2001). „Obousměrná negativní regulace lidských T a dendritických buněk pomocí CD47 a jeho příbuzného receptorového signálního regulátoru protein-alfa: down-regulace reakce IL-12 a inhibice aktivace dendritických buněk“. J. Immunol. 167 (5): 2547–54. doi:10,4049 / jimmunol.167.5.2547. PMID 11509594.
- Deloukas P, Matthews LH, Ashurst J a kol. (2002). „Sekvence DNA a komparativní analýza lidského chromozomu 20“. Příroda. 414 (6866): 865–71. Bibcode:2001 Natur.414..865D. doi:10.1038 / 414865a. PMID 11780052.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.