Eikosanoidový receptor - Eicosanoid receptor
Většina eikosanoidové receptory jsou integrální membránový protein Receptory spojené s G proteinem (GPCR) svázat a reagovat na eikosanoid signální molekuly. Eikosanoidy se rychle metabolizují na neaktivní produkty, a proto jsou krátkodobé. Interakce eikosanoid-receptor je tedy typicky omezena na lokální interakci: buňky po stimulaci metabolizují kyselina arachidonová na eikosanoid, který se potom váže na příbuzné receptory buď na své mateřské buňce (působí jako Autokrinní signalizace molekula) nebo na okolních buňkách (působí jako a Parakrinní signalizace molekula) ke spuštění funkčních odpovědí v omezené tkáňové oblasti, např. zánětlivá reakce na napadající patogen. V některých případech však syntetizovaný eikosanoid prochází krví (působí jako a hormon -jako posel) ke spuštění systémových nebo koordinovaných tkáňových odpovědí, např. prostaglandin (PG) E2 uvolňovaný místně putuje do hypotalamu, aby spustil horečnatou reakci (viz Uvolnění horečky § PGE2 ). Příkladem non-GPCR receptoru, který váže mnoho eikosanoidů, je PPAR-y jaderný receptor.[1]
Následuje seznam lidských eikosanoidních GPCR seskupených podle typu eikosanoidu ligand že každý váže:[2][3]
Leukotrien
- BLT1 (Leukotrien B4 receptor ) – LTB4R; BLT1 je primární receptor pro leukotrien B4. Relativní potence ve vazbě na a stimulující BLT1 jsou: leukotrien B4> 20-hydroxy-leukotrien B4 >>Kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová (R izomer) (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=267; také vidět ALOX12B a Kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová ). Aktivace BLT1 je spojena s prozánětlivými odpověďmi v buňkách, tkáních a zvířecích modelech.[4]
- BLT2 (Leukotrien B4 receptor 2 ) – LTB4R2; receptor pro Kyselina 12-hydroxyheptadekatrienová, leukotrien B4 a některé další eikosanoidy a metabolity polynenasycených mastných kyselin (viz BLT2 ). Relativní potence ve vazbě na a stimulující BLT2 jsou: kyselina 12-hydroxyheptadecatrienová (S izomer)>leukotrien B4 >Kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová (S izomer) = 12-hydroperoxyeikosatetraenová kyselina (S izomer)>Kyselina 15-hydroxyeikosatetraenová (S isomer])> kyselina 12-hydroxyeikosatetraenová (R izomer)> 20-hydroxy-leukotrien LTB4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=268 ). Aktivace BLT2 je spojena s prozánětlivými odpověďmi buněk a tkání.[4]
- CysLT1 (Cysteinyl leukotrienový receptor 1 ) – CYSLTR1; CYSLTR1 je receptor pro Leukotrien C4 a Leukotrien D4; v váže a reaguje na leukotrien C4 silněji než na leukotrien D4. Relativní potence pro vazbu a aktivaci CYSLTR1 jsou: leukotrien C4≥ leukotrien D4 >> leukotrien E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). Aktivace tohoto receptoru je spojena s pro-alergickými odpověďmi v buňkách, tkáních a zvířecích modelech.[5]
- CysLT2 (Cysteinyl leukotrienový receptor 2 ) – CYSLTR2; Podobně jako CYSLTR1 je CYSLTR2 receptor pro Leukotrien C4 a Leukotrien D4; váže se na tyto dva ligandy stejně dobře a reaguje na ně. Relativní potence ve vazbě na a stimulující CYSLTR2 jsou: leukotrien C4≥leukotrien D4 >> leukotrien E4 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=270 ). CYSLT2 Aktivace tohoto receptoru je spojena s pro-alergickými odpověďmi v buňkách, tkáních a zvířecích modelech.[5]
- GPR99 / OXGR1 – GPR99; GPR99, také známý jako 2-oxoglutarátový receptor 1 (OXGR1) nebo cysteinyl leukotrienový receptor E (CysLTE), je třetím receptorem CysLTR; na rozdíl od CYSLTR1 a CYSLTR2 se GPR99 váže a reaguje na něj Leukotrien E4 mnohem silněji než leukotrien C4 nebo leukotrien D4. GPR99 je také receptorem pro alfa-ketoglutarát vazba a reakce na tento ligand mnohem slabší než na kterýkoli ze tří citovaných leukotrienů. Aktivace tohoto receptoru pomocí LTC4 je spojena s pro-alergickými odpověďmi v buňkách a na zvířecím modelu.[4][6] Funkce GPR99 jako receptoru pro leukotrien E4 byla potvrzena na myším modelu alergické rýmy.[7]
- GPR17 – GPR17; zatímco jedna studie to uvedla leukotrien C4, leukotrien D4, a leukotrien E4 vázat se a aktivovat GPR17 se stejnou účinností, mnoho následných studií to nepotvrdilo. GPR17, který je vyjádřen hlavně v centrální nervový systém Bylo také hlášeno, že je receptorem pro puriny, Adenosintrifosfát a Uridin difosfát a určité glykosylované uridindifosfátové puriny (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ) a také se podílet na zvířecích modelech centrálního nervového systému Demyelinizace reakce.[4][8][9] Nedávné zprávy však nepotvrdily poslední zjištění; shoda současného názoru tvrdí, že je třeba definovat pravý ligand (ligandy) pro GPR17 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=88 ).
Lipoxin
- ALX / FPR2 (také nazývané FPR2, ALX, ALX / FPR, formyl peptidový receptor podobný 1) - FPR2; receptor pro Lipoxin Eikosanoidy A4 a 15-epi-lipoxin A4 (nebo AT-LxA4), ale také mnoho dalších látek včetně dokosanoidy rezolvin D1, rezolvin D2 a 17R-rezolvin D1 (viz specializovaní zprostředkovatelé pro řešení problémů; oligopeptidy jako např N-Formylmethionin-leucyl-fenylalanin; a různé proteiny, jako je aminokyselinový fragment 1 až 42 z Amyloid beta, Humanin a N-terminálně zkrácená forma chemotaktického chemokinu, CCL23 (vidět FPR2 # Ligandy a aktivity spojené s onemocněním založené na ligandu ). Relativní potence ve vazbě na a aktivující ALX / FPR jsou: lipoxin A4 = aspirinem spouštěný lipoxin A4>leukotrien C4 =leukotrien D4 >> 15-deoxy-LXA4 >> N-formylmethionin-leucyl-fenylalanin (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=223}. Aktivace ALX / FPR2 lipoxiny je spojena s protizánětlivými odpověďmi cílových buněk a tkání.[10][11][12] Receptory, které se vážou a reagují na širokou škálu ligandů s tak zdánlivě odlišnými strukturálními podobnostmi jako ALX / FPR, se často nazývají promiskuitní.
Resolvin E.
Rezolvin Es:
- CMKLR1 – CMKLR1; CMKLR1, také nazývaný chemokinový receptor 1 nebo ChemR23, je receptorem pro eikosanoidy rezolvin E1 a 18S-rezolvin E2 (viz specializovaní zprostředkovatelé pro řešení problémů ) i pro chemerin, an adipokin protein; relativní potence ve vazbě a aktivaci CMKLR1 jsou: resolvin E1> chemerinový C-terminální peptid> 18R-hydroxy-eikosapentaenová kyselina (18R-EPE)> kyselina eikosapentaenová (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=79 ). Zdá se, že resolviny aktivují tento receptor jiným způsobem než chemerin: resolviny prostřednictvím něj potlačují, zatímco chemerin prostřednictvím něj stimuluje prozánětlivé reakce v cílových buňkách[12][13][14]
Oxoeikosanoid
- Oxoeikosanoidový (OXE) receptor 1 – OXER1; OXER1 je receptor pro Kyselina 5-oxo-eikosatetraenová (5-oxo-ETE), jakož i některé další eikosanoidy a polynenasycené mastné kyseliny s dlouhým řetězcem, které obsahují 5-hydroxy nebo 5-oxo zbytek (viz Kyselina 5-hydroxyeikosatetraenová ); relativní účinnosti těchto metabolitů při vazbě na a aktivující OXER1 jsou: kyselina 5-oxoikosatetraenová> kyselina 5-oxo-15-hydroxy-eioxatetraenová> 5S-hydroperoxy-eikosatetraenová kyselina>Kyselina 5-hydroxyeikosatetraenová; analogy 5-oxo-eikosatrienové a 5-oxo-oktadekadienové kyseliny 5-oxo-ETE jsou při stimulaci tohoto receptoru stejně účinné jako 5-oxo-ETE (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=271 ). Aktivace OXER1 je spojena s prozánětlivými a pro-alergickými odpověďmi buněk a tkání a také s množením různých buněčných linií lidské rakoviny v kultuře.[16]
Prostanoidní
Prostanoidy a Prostaglandinové receptory
Prostanoidy jsou prostaglandiny (PG), tromboxany (TX) a prostacykliny (CHZO). Sedm, strukturně souvisejících, prostanoidních receptorů spadá do tří kategorií na základě buněčných aktivačních drah a aktivit, které regulují. Relaxační prostanoidní receptory (IP, DP1, EP2 a EP4) zvyšují buněčnou aktivitu tábor úrovně; kontraktilní prostanoidní receptory (TP, FP a EP1) mobilizují intracelulární vápník; a inhibiční prostanoidní receptor (EP3) snižuje hladiny cAMP. Konečný prostanoidní receptor, DP2, je strukturálně příbuzný s chemotaxe třída receptorů a na rozdíl od ostatních prostanoidních receptorů zprostředkovává eosinofil, bazofil, a T pomocná buňka (Typ Th2) chemotaktické reakce. Prostanoidy, zejména PGE2 a PGI2, jsou významnými regulátory zánětu a alergických reakcí, jak jsou definovány studiemi primárně na zvířecích modelech, ale také jak naznačují studie s lidskými tkáněmi a v některých případech s lidskými subjekty.[17]
- PGD2: DP- (PGD2) (PGD2 receptor )
- DP1 (PTGDR1 ) – PTGDR1; DP1 je receptor pro Prostaglandin D2; relativní potence ve vazbě a aktivaci DP1 pro následující prostanoidy jsou: PGD2 >> PGE2> PGF2α> PGI2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). Aktivace DP2 je spojena s podporou zánětlivých a časných stadií alergických reakcí; za omezených okolností však může aktivace DP1 zmírnit zánětlivé reakce.[18]
- DP2 (PTGDR2 ) – PTGDR2; DP2, také nazývaný CRTH2, je receptor pro prostaglandin D2; relativní potence ve vazbě na a stimulující PD2 jsou PGD2 >> PGF2α, PGE2> PGI2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=339&familyId=58&familyType=GPCR ). Zatímco aktivace DP1 způsobuje chemotaxi prozánětlivých buněk, jako jsou bazofily, eosinofily a lymfocyty T buněk, její delece u myší je spojena se snížením akutních alergických reakcí u modelu hlodavců.[18] Toto a další pozorování naznačují, že DP2 a DP1 fungují proti sobě navzájem.[19]
- PGE2: EP- (PGE2) (PGE2 receptor )
- EP1- (PGE2) (PTGER1 ) – PTGER1; EP1 je receptor pro prostaglandin E2; relativní potence ve vazbě na a stimulující EP1 jsou PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). Aktivace EP1 je spojena s podporou zánětu, zejména v oblasti vnímání bolesti na základě zánětu, a astmatu, zejména v oblasti zúžení dýchacích cest.[17][20]
- EP2- (PGE2) (PTGER2 ) – PTGER2; EP2 je receptor pro prostaglandin E2; relativní potence ve vazbě na a stimulující EP2 jsou PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=341 ). Aktivace EP2 je spojena s potlačením zánětu a vyvolaného zánětem plicní fibróza alergické reakce.[17][20]
- EP3- (PGE2) (PTGER3 ) – PTGER3; EP3 je receptor pro prostaglandin E2; relativní potence ve vazbě na a stimulující EP3 jsou PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 + TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=342 ). Aktivace EP3 je spojena s potlačením časné a pozdní fáze alergických reakcí; Aktivace EP3 je také zodpovědná za horečnaté reakce na zánět.[17]
- EP4- (PGE2) (PTGER4 ) – PTGER4; EP4 je receptor pro prostaglandin E2; relativní potence ve vazbě na a stimulující EP4 jsou PGE2> PGF2α = PGI2> PGD2 = TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=343 ). EP4, zvláště ve spojení s EP2, je aktivace kritická pro rozvoj artritidy na různých zvířecích modelech.[17]
- PGF2α: FP- (PGF2α) (PTGFR ) – PTGFR; FP je receptor pro prostaglandin F2 alfa; relativní potence ve vazbě na a stimulující FP jsou PGF2α> PGD2> PGE2> PGI2 = tromboxan A2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=344 ). Tento receptor je nejméně selektivní z prostanoidních receptorů v tom, že jak PGD2, tak PGE2 se na něj váží a stimulují ho účinností blízkou účinnosti PGF2α. FP má dva varianty spoje, FPa a FPb, které se liší délkou jejich C-konec ocasy. Aktivace FP vyvolaná PGF2α má prozánětlivé účinky i roli při ovulaci, luteolýze, kontrakci hladkého svalstva dělohy a zahájení porodu. Analogy PGF2α byly vyvinuty pro synchronizaci říje, potraty u domácích zvířat, ovlivnění reprodukční funkce člověka a snížení nitroočního tlaku u glaukomu.[18]
- CHZO2 (prostacyklin ): IP- (PGI2) (PTGIR ) – PTGIR; IP je receptor pro prostacyklin I2; relativní potence ve vazbě na a stimulující IP jsou: PGI2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α> TXA2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=345 ). Aktivace IP je spojena s podporou kapilární propustnosti při zánětu a alergických reakcích, stejně jako s částečným potlačením experimentální artritidy na zvířecích modelech. IP je vyjádřeno nejméně ve třech alternativně sestříhané izoformy které se liší délkou svého C-konce a které také aktivují různé buněčné signální dráhy a reakce.[17]
- TXA2 (tromboxan ): TP- (TXA2) (TBXA2R ) – TBXA2R; TP je receptor pro tromboxan A2; relativní potence při vazbě a stimulaci TP jsou TXA2 = PGH2 >> PGD2 = PGE2 = PGF2α = PGI2 (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346&familyId=58&familyType=GPCR ). Kromě PGH2 několik isoprostany Bylo zjištěno, že jsou silnými stimulátory TP a částečně působí prostřednictvím TP.[21] Receptor TP je exprimován ve většině typů lidských buněk jako dva alternativně sestříhané izoformy, TP receptor-a a TP receptor p, které se liší délkou svého C-konce ocasu; tyto izoformy komunikují s různými G proteiny, procházejí heterodimerizací, a tím vedou k různým změnám v intracelulární signalizaci (u myší je exprimován pouze TP receptor α). Aktivace TP pomocí TXA2 nebo isoprostanů je spojena s prozánětlivými odpověďmi v buňkách, tkáních a zvířecích modelech.[18][21] Aktivace TP je také spojena s propagací agregace krevních destiček a tím srážení krve a trombóza.[22]
Reference
- ^ DuBois RN, Gupta R, Brockman J, Reddy BS, Krakow SL, Lazar MA (1998). „Jaderný eikosanoidový receptor, PPAR-γ, je aberantně exprimován v rakovině tlustého střeva“. Karcinogeneze. 19 (1): 49–53. doi:10.1093 / carcin / 19.1.49. PMID 9472692.
- ^ Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (1994). „International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes“. Pharmacol. Rev. 46 (2): 205–29. PMID 7938166.
- ^ Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Nicosia S, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T (2003). „International Union of Pharmacology XXXVII. Nomenklatura for leukotriene and lipoxin receptors“. Pharmacol. Rev. 55 (1): 195–227. doi:10.1124 / pr.55.1.8. PMID 12615958.
- ^ A b C d Bäck M, Powell WS, Dahlén SE, Drazen JM, Evans JF, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T, Rovati GE (2014). „Aktualizace leukotrienových, lipoxinových a oxoeikosanoidových receptorů: IUPHAR Review 7“. British Journal of Pharmacology. 171 (15): 3551–74. doi:10.1111 / bph.12665. PMC 4128057. PMID 24588652.
- ^ A b Liu M, Yokomizo T (2015). „Úloha leukotrienů při alergických onemocněních“. Alergologie mezinárodní. 64 (1): 17–26. doi:10.1016 / j.alit.2014.09.001. PMID 25572555.
- ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (2013). „Identifikace proteinu GPR99 jako potenciálního třetího cysteinylleukotrienového receptoru s preferencí ligandu E4 leukotrienu“. J. Biol. Chem. 288 (16): 10967–72. doi:10.1074 / jbc.C113.453704. PMC 3630866. PMID 23504326.
- ^ Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA (2016). „Leukotrien E4 vyvolává uvolňování mucinu z respiračních epiteliálních buněk prostřednictvím receptoru spojeného s G-proteinem, GPR99“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (22): 6242–7. doi:10.1073 / pnas.1605957113. PMC 4896673. PMID 27185938.
- ^ Marucci G, Dal Ben D, Lambertucci C, Santinelli C, Spinaci A, Thomas A, Volpini R, Buccioni M (2016). „Receptor spojený s proteinem G GPR17: Přehled a aktualizace“. ChemMedChem. 11 (23): 2567–2574. doi:10,1002 / cmdc.201600453. PMID 27863043.
- ^ Fumagalli M, Lecca D, Abbracchio MP (2016). „Remyelinizace CNS jako nový reparativní přístup k neurodegenerativním onemocněním: role purinergní signalizace a receptoru podobného P2Y GPR17“. Neurofarmakologie. 104: 82–93. doi:10.1016 / j.neuropharm.2015.10.005. PMID 26453964.
- ^ Ye RD, Boulay F, Wang JM, Dahlgren C, Gerard C, Parmentier M, Serhan CN, Murphy PM (2009). „International Union of Basic and Clinical Pharmacology. LXXIII. Nomenklature for the formyl peptide receptor (FPR) family“. Farmakologické recenze. 61 (2): 119–61. doi:10.1124 / pr.109,001578. PMC 2745437. PMID 19498085.
- ^ Lim JY, Park CK, Hwang SW (2015). „Biologické role rezolvinů a příbuzných látek při řešení bolesti“. BioMed Research International. 2015: 830930. doi:10.1155/2015/830930. PMC 4538417. PMID 26339646.
- ^ A b Serhan CN, Chiang N, Dalli J, Levy BD (2014). "Lipidové mediátory při řešení zánětu". Perspektivy Cold Spring Harbor v biologii. 7 (2): a016311. doi:10.1101 / cshperspect.a016311. PMC 4315926. PMID 25359497.
- ^ Qu Q, Xuan W, Fan GH (2015). "Role rezolvinů při řešení akutního zánětu". Cell Biology International. 39 (1): 3–22. doi:10,1002 / cbin.10345. PMID 25052386.
- ^ Mariani F, Roncucci L (2015). "Osa Chemerin / chemR23 při nástupu a řešení zánětu". Výzkum zánětu. 64 (2): 85–95. doi:10.1007 / s00011-014-0792-7. PMID 25548799.
- ^ Brink C, Dahlén SE, Drazen J, Evans JF, Hay DW, Rovati GE, Serhan CN, Shimizu T, Yokomizo T (2004). „International Union of Pharmacology XLIV. Nomenklature for the oxoeicosanoid receptor“. Pharmacol. Rev. 56 (1): 149–57. doi:10.1124 / pr. 56.1.4. PMID 15001665.
- ^ Powell WS, Rokach J (2015). „Biosyntéza, biologické účinky a receptory hydroxyeikosatetraenových kyselin (HETE) a oxoeikosatetraenových kyselin (oxo-ETE) odvozených od kyseliny arachidonové“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - molekulární a buněčná biologie lipidů. 1851 (4): 340–55. doi:10.1016 / j.bbalip.2014.10.008. PMC 5710736. PMID 25449650.
- ^ A b C d E F Matsuoka T, Narumiya S (2007). "Signalizace prostaglandinových receptorů u nemoci". TheScientificWorldJournal. 7: 1329–47. doi:10.1100 / tsw.2007.182. PMC 5901339. PMID 17767353.
- ^ A b C d Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC 3081099. PMID 21508345.
- ^ Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y (2014). "Prostanoidní receptory a akutní zánět v kůži". Biochimie. 107 Pt A: 78–81. doi:10.1016 / j.biochi.2014.08.010. PMID 25179301.
- ^ A b Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). „Úloha prostaglandinů při alergickém zánětu plic a astmatu“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (1): 55–72. doi:10.1586/17476348.2015.992783. PMC 4380345. PMID 25541289.
- ^ A b Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). "Patofyziologie isoprostanů v kardiovaskulárním systému: důsledky aktivace receptoru tromboxanu A2 zprostředkovaného isoprostanem". British Journal of Pharmacology. 171 (13): 3115–31. doi:10.1111 / bph.12677. PMC 4080968. PMID 24646155.
- ^ Lüscher TF, Steffel J (2016). "Individuální antitrombotická terapie". Hamostaseologie. 36 (1): 26–32. doi:10,5482 / HAMO-14-12-0080. PMID 25597592.
externí odkazy
- "Leukotrienové receptory". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- "Prostanoidní receptory". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- Eikosanoidové + receptory v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)