Metabotropní glutamátový receptor 5 - Metabotropic glutamate receptor 5

GRM5
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGRM5, GPRC1E, MGLUR5, PPP1R86, mGlu5, glutamátový metabotropní receptor 5
Externí IDOMIM: 604102 MGI: 1351342 HomoloGene: 37354 Genové karty: GRM5
Umístění genu (člověk)
Chromozom 11 (lidský)
Chr.Chromozom 11 (lidský)[1]
Chromozom 11 (lidský)
Genomické umístění pro GRM5
Genomické umístění pro GRM5
Kapela11q14.2-q14.3Start88,504,576 bp[1]
Konec89,065,945 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GRM5 207235 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2915

108071

Ensembl

ENSG00000168959

ENSMUSG00000049583

UniProt

P41594

Q3UVX5

RefSeq (mRNA)

NM_000842
NM_001143831

NM_001033224
NM_001081414
NM_001143834

RefSeq (protein)

NP_000833
NP_001137303

NP_001074883
NP_001137306

Místo (UCSC)Chr 11: 88,5 - 89,07 MbChr 7: 87,58 - 88,13 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Metabotropní glutamátový receptor 5 je vzrušující Gq-připojeno Receptor spojený s G proteinem[5] převážně vyjádřeno na postsynaptický stránky neurony.[6] U lidí je kódován GRM5 gen.[7][8]

Funkce

Aminokyselina L-glutamát je hlavní excitační neurotransmiter v centrálním nervovém systému a aktivuje obojí ionotropní a metabotropní glutamátové receptory. Glutamatergická neurotransmise se podílí na většině aspektů normální funkce mozku a může být narušena za mnoha neuropatologických stavů. Metabotropní glutamátové receptory jsou rodinou Receptory spojené s G proteinem, které byly rozděleny do 3 skupin na základě sekvenční homologie, domnělých mechanismů přenosu signálu a farmakologických vlastností. Skupina I zahrnuje GRM1 a GRM5 a bylo prokázáno, že se tyto receptory aktivují fosfolipáza C. Skupina II zahrnuje GRM2 a GRM3 zatímco skupina III zahrnuje GRM4, GRM6, GRM7, a GRM8. Receptory skupiny II a III jsou spojeny s inhibicí cyklická kaskáda AMP ale liší se v jejich agonistické selektivitě. Byly popsány alternativní varianty sestřihu GRM8, ale jejich celovečerní povaha nebyla stanovena.[8]

Rozvíjející se výzkum silně poukazuje na to, že mGluR5 hraje přímou roli v patogenezi poruchy užívání alkoholu u lidí a ukazuje důvěrné zapojení do vývoje senzibilizace chování k etanolu na zvířecích modelech.

Ligandy

Kromě ortosterického místa (místo, kde se váže endogenní ligand glutamát) alespoň dvě odlišná alosterický vazebná místa existují na mGluR5.[9] Úctyhodný počet silných a selektivních mGluR5 ligandů, které také obsahují PET radiotracerů, byl vyvinut doposud.[10] Selektivní antagonisté a negativní alosterické modulátory mGluR5 jsou zvláštní oblastí zájmu farmaceutického výzkumu kvůli jejich prokázaným anxiolytickým, antidepresivním a anti-návykovým látkám.[11][12][13] účinky ve studiích na zvířatech a jejich relativně neškodný bezpečnostní profil.[14][15] Receptory mGluR5 jsou také exprimovány mimo centrální nervový systém a ukázalo se, že antagonisté mGluR5 jsou hepatoprotektivní a mohou být také užiteční pro léčbu zánětu a neuropatické bolesti.[16][17] Klinické užívání těchto léků může být omezeno vedlejšími účinky, jako je amnézie a psychotomimetické příznaky,[18][19][20][21] ale to by mohla být výhoda pro některé indikace,[22] nebo naopak pozitivní modulátory mGluR5 mohou mít nootropní účinky.[23]

Agonisté

Antagonisté

Pozitivní alosterické modulátory

  • ADX-47273 [26]
  • CPPHA[27][28]
  • VU-29: K.i = 244 nM, EC50 = 9,0 nM; VU-36: K.i = 95 nM, EC50 = 10,6 nM[29]
  • VU-1545: K.i = 156 nM, EC50 = 9,6 nM[30]
  • CDPPB (3-kyano-N- (1,3-difenyl-1 H-pyrazol-5-yl) benzamid)[31]
  • DFB (1- (3-fluorfenyl) -N - ((3-fluorfenyl) methylidenamino) methanimin)

Negativní alosterické modulátory

mGluR5 a závislost

Myši s a vyřazen mGluR5 vykazují nedostatek kokain samopodání bez ohledu na dávku.[33] To naznačuje, že receptor může být důvěrně zapojen do prospěšných vlastností kokainu. Pozdější studie však ukázala, že knockoutované myši mGluR5 reagovaly na odměnu za kokain stejně jako myši divokého typu, což prokázalo paradigma místo-preference kokainu.[34] Tyto důkazy společně ukazují, že mGluR5 může být rozhodující pro instrumentální učení samoobsluhy související s drogami, ale ne podmíněné asociace.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168959 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000049583 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Chu Z, Hablitz JJ (říjen 2000). „Quisqualát indukuje dovnitř proud aktivací mGluR v neokortikálních pyramidových neuronech“. Výzkum mozku. 879 (1–2): 88–92. doi:10.1016 / S0006-8993 (00) 02752-9. PMID  11011009. S2CID  16433806.
  6. ^ Shigemoto R, Kinoshita A, Wada E, Nomura S, Ohishi H, Takada M, Flor PJ, Neki A, Abe T, Nakanishi S, Mizuno N (říjen 1997). „Diferenciální presynaptická lokalizace subtypů metabotropních glutamátových receptorů v hipokampu potkanů“. The Journal of Neuroscience. 17 (19): 7503–22. doi:10.1523 / JNEUROSCI.17-19-07503.1997. PMC  6573434. PMID  9295396.
  7. ^ Minakami R, Katsuki F, Yamamoto T, Nakamura K, Sugiyama H (březen 1994). "Molekulární klonování a funkční exprese dvou izoforem lidského metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 199 (3): 1136–43. doi:10.1006 / bbrc.1994.1349. PMID  7908515.
  8. ^ A b „Entrez Gene: glutamátový receptor GRM5, metabotropní 5“.
  9. ^ Chen Y, Goudet C, Pin JP, Conn PJ (březen 2008). „N- {4-Chlor-2 - [(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl) methyl] fenyl} -2-hydroxybenzamid (CPPHA) působí prostřednictvím nového místa jako pozitivní alosterický modulátor skupiny 1 metabotropních glutamátových receptorů ". Molekulární farmakologie. 73 (3): 909–18. doi:10,1124 / mol. 107,040097. PMID  18056795. S2CID  82273.
  10. ^ Watkins JC, Jane DE (leden 2006). „Příběh glutamátu“. British Journal of Pharmacology. 147 Suppl 1 (Suppl 1): S100–8. doi:10.1038 / sj.bjp.0706444. PMC  1760733. PMID  16402093.
  11. ^ Gass JT, poslanec Osborne, Watson NL, Brown JL, Olive MF (březen 2009). „Antagonismus mGluR5 tlumí zesílení metamfetaminu a brání opětovnému zavedení chování při hledání metamfetaminu u potkanů“. Neuropsychofarmakologie. 34 (4): 820–33. doi:10.1038 / npp.2008.140. PMC  2669746. PMID  18800068.
  12. ^ Bäckström P, Hyytiä P (duben 2006). "Ionotropní a metabotropní glutamátový receptorový antagonismus tlumí narážení na kokain vyvolané". Neuropsychofarmakologie. 31 (4): 778–86. doi:10.1038 / sj.npp.1300845. PMID  16123768.
  13. ^ Bespalov AY, Dravolina OA, Sukhanov I, Zakharova E, Blokhina E, Zvartau E, Danysz W, van Heeke G, Markou A (2005). „Antagonista metabotropního glutamátového receptoru (mGluR5) MPEP oslabil narušení chování samopodávání nikotinu u potkanů ​​indukované podnětem a plánem.“ Neurofarmakologie. 49 Suppl 1: 167–78. doi:10.1016 / j.neuropharm.2005.06.007. PMID  16023685. S2CID  37283433.
  14. ^ Slassi A, Isaac M, Edwards L, Minidis A, Wensbo D, Mattsson J, Nilsson K, Raboisson P, McLeod D, Stormann TM, Hammerland LG, Johnson E (2005). „Nedávný pokrok v nekompetitivních antagonistech receptoru mGlu5 a jejich potenciální terapeutické aplikace“. Aktuální témata v medicinální chemii. 5 (9): 897–911. doi:10.2174/1568026054750236. PMID  16178734.
  15. ^ Gasparini F, Bilbe G, Gomez-Mancilla B, Spooren W (září 2008). "Antagonisté mGluR5: objev, charakterizace a vývoj léků". Aktuální názor na objev a vývoj drog. 11 (5): 655–65. PMID  18729017.
  16. ^ Hu Y, Dong L, Sun B, Guillon MA, Burbach LR, Nunn PA, Liu X, Vilenski O, Ford AP, Zhong Y, Rong W (leden 2009). „Role metabotropního glutamátového receptoru mGlu5 při kontrole močení a nocicepce močového měchýře“. Neurovědy Dopisy. 450 (1): 12–7. doi:10.1016 / j.neulet.2008.11.026. PMID  19027050. S2CID  26773751.
  17. ^ Jesse CR, Wilhelm EA, Bortolatto CF, Savegnago L, Nogueira CW (květen 2009). „Selektivní blokáda metabotropních glutamátových receptorů mGlu5 je hepatoprotektivní proti fulminantnímu jaternímu selhání vyvolanému lipopolysacharidem a D-galaktosaminem u myší“. Journal of Applied Toxicology. 29 (4): 323–9. doi:10.1002 / jat.1413. PMID  19153979. S2CID  22498124.
  18. ^ Simonyi A, Schachtman TR, Christoffersen GR (červenec 2005). "Role metabotropního glutamátového receptoru 5 v procesech učení a paměti". Drogové novinky a perspektivy. 18 (6): 353–61. doi:10.1358 / DN2005.18.6.927927. PMID  16247513.
  19. ^ Manahan-Vaughan D, Braunewell KH (listopad 2005). „Metabotropní glutamátový receptor, mGluR5, je klíčovým determinantem dobrého a špatného výkonu v prostorovém učení a hipokampální synaptické plasticity.“. Mozková kůra. 15 (11): 1703–13. doi:10.1093 / cercor / bhi047. PMID  15703249.
  20. ^ Palucha A, Pilc A (červenec 2007). „Metabotropní ligandy receptoru glutamátu jako možná anxiolytika a antidepresiva“. Farmakologie a terapeutika. 115 (1): 116–47. doi:10.1016 / j.pharmthera.2007.04.007. PMID  17582504.
  21. ^ Christoffersen GR, Simonyi A, Schachtman TR, Clausen B, Clement D, Bjerre VK, Mark LT, Reinholdt M, Schmith-Rasmussen K, Zink LV (srpen 2008). „Antagonismus MGlu5 zhoršuje průzkum a paměť prostorových a prostorových podnětů u potkanů“. Behaviorální výzkum mozku. 191 (2): 235–45. doi:10.1016 / j.bbr.2008.03.032. PMID  18471908. S2CID  205877961.
  22. ^ Xu J, Zhu Y, dodavatel A, Heinemann SF (březen 2009). „mGluR5 hraje zásadní roli v inhibičním učení“. The Journal of Neuroscience. 29 (12): 3676–84. doi:10.1523 / JNEUROSCI.5716-08.2009. PMC  2746052. PMID  19321764.
  23. ^ Ayala JE, Chen Y, Banko JL, Sheffler DJ, Williams R, Telk AN, Watson NL, Xiang Z, Zhang Y, Jones PJ, Lindsley CW, Olive MF, Conn PJ (srpen 2009). „Pozitivní alosterické modulátory mGluR5 usnadňují jak hipokampální LTP, tak LTD a zlepšují prostorové učení“. Neuropsychofarmakologie. 34 (9): 2057–71. doi:10.1038 / npp.2009.30. PMC  2884290. PMID  19295507.
  24. ^ Chen ANY, Hellyer SD, Trinh PNH, Leach K, Gregory KJ (2019): Identifikace monellinu jako prvního přirozeně odvozeného proteinového alosterického agonisty metabotropního glutamátového receptoru 5. Basic Clin Pharmacol Toxicol. PMID: 30983151
  25. ^ Hagerman RJ, Narcisa V, Hagerman PJ (2011). „Fragile X: Molekulární a léčebný model pro poruchy autistického spektra“. V Geschwind DH, Dawson G, Amaral DG (eds.). Poruchy autistického spektra. New York: Oxford University Press. p. 806. ISBN  978-0-19-5371826.
  26. ^ Liu F, Grauer S, Kelley C, Navarra R, Graf R, Zhang G, Atkinson PJ, Popiolek M, Wantuch C, Khawaja X, Smith D, Olsen M, Kouranova E, Lai M, Pruthi F, Pulicicchio C, den M Gilbert A, Pausch MH, Brandon NJ, Beyer CE, Comery TA, Logue S, Rosenzweig-Lipson S, markýz KL (prosinec 2008). „ADX47273 [S- (4-fluorfenyl) - {3- [3- (4-fluorfenyl) - [l, 2,4] -oxadiazol-5-yl] -piperidin-l-yl} -methanon ]: nový 5-selektivní pozitivní alosterický modulátor metabotropního glutamátového receptoru s preklinickými antipsychotickými a prokognitivními aktivitami “. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 327 (3): 827–39. doi:10.1124 / jpet.108.136580. PMID  18753411. S2CID  19362501.
  27. ^ Zhao Z, Wisnoski DD, O'Brien JA, Lemaire W, Williams DL, Jacobson MA, Wittman M, Ha SN, Schaffhauser H, Sur C, Pettibone DJ, Duggan ME, Conn PJ, Hartman GD, Lindsley CW (březen 2007) . „Výzvy ve vývoji pozitivních alosterických modulátorů mGluR5: objev CPPHA“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 17 (5): 1386–91. doi:10.1016 / j.bmcl.2006.11.081. PMID  17210250.
  28. ^ O'Brien JA, Lemaire W, Wittmann M, Jacobson MA, Ha SN, Wisnoski DD, Lindsley CW, Schaffhauser HJ, Rowe B, Sur C, Duggan ME, Pettibone DJ, Conn PJ, Williams DL (květen 2004). „Nový selektivní alosterický modulátor potencuje aktivitu nativního metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 v předním mozku krysy.“ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 309 (2): 568–77. doi:10.1124 / jpet.103.061747. PMID  14747613. S2CID  10103555.
  29. ^ Chen Y, Nong Y, Goudet C, Hemstapat K, de Paulis T, Pin JP, Conn PJ (květen 2007). „Interakce nových pozitivních alosterických modulátorů metabotropního glutamátového receptoru 5 s negativním alosterickým antagonistickým místem je nutná pro zesílení reakcí receptoru.“ Molekulární farmakologie. 71 (5): 1389–98. doi:10,1124 / mol. 106,032425. PMID  17303702. S2CID  7004830.
  30. ^ de Paulis T, Hemstapat K, Chen Y, Zhang Y, Saleh S, Alagille D, Baldwin RM, Tamagnan GD, Conn PJ (červen 2006). „Substituční účinky N- (1,3-difenyl-1 H-pyrazol-5-yl) benzamidů na pozitivní alosterickou modulaci metabotropního glutamát-5 receptoru v kortikálních astrocytech potkanů.“ Journal of Medicinal Chemistry. 49 (11): 3332–44. doi:10.1021 / jm051252j. PMID  16722652.
  31. ^ Kinney GG, O'Brien JA, Lemaire W, Burno M, Bickel DJ, Clements MK, Chen TB, Wisnoski DD, Lindsley CW, Tiller PR, Smith S, Jacobson MA, Sur C, Duggan ME, Pettibone DJ, Conn PJ, Williams DL (duben 2005). „Nový selektivní pozitivní alosterický modulátor metabotropního glutamátového receptoru podtypu 5 má in vivo aktivitu a antipsychotické účinky v modelech chování potkanů.“ The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 313 (1): 199–206. doi:10.1124 / jpet.104.079244. PMID  15608073. S2CID  14946765.
  32. ^ Silverman JL, Smith DG, Rizzo SJ, Karras MN, Turner SM, Tolu SS, Bryce DK, Smith DL, Fonseca K, Ring RH, Crawley JN (duben 2012). „Negativní alosterická modulace receptoru mGluR5 snižuje opakující se chování a chrání sociální deficity u myších modelů autismu“. Science Translational Medicine. 4 (131): 131ra51. doi:10.1126 / scitranslmed.3003501. PMC  4904784. PMID  22539775.
  33. ^ Chiamulera C, poslanec Epping-Jordan, Zocchi A, Marcon C, Cottiny C, Tacconi S, Corsi M, Orzi F, Conquet F (září 2001). „Posílení a pohybové stimulační účinky kokainu chybí u myší s nulovou mutací mGluR5“. Přírodní neurovědy. 4 (9): 873–4. doi:10.1038 / nn0901-873. PMID  11528416. S2CID  1314227.
  34. ^ Fowler MA, Varnell AL, Cooper DC (srpen 2011). „mGluR5 knockoutované myši vykazují normální upravené místo - přednost před kokainem“. Předchůdci přírody. arXiv:1204.1395. doi:10.1038 / npre.2011.6180. hdl:10101 / npre.2011.6180.1.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.