Receptor prostaglandinu F. - Prostaglandin F receptor

PTGFR
Identifikátory
AliasyPTGFR, FP, receptor prostaglandinu F.
Externí IDOMIM: 600563 MGI: 97796 HomoloGene: 741 Genové karty: PTGFR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 1 (lidský)
Chr.Chromozom 1 (lidský)[1]
Chromozom 1 (lidský)
Genomická poloha pro PTGFR
Genomická poloha pro PTGFR
Kapela1p31.1Start78,303,884 bp[1]
Konec78,540,701 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PTGFR 207177 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5737

19220

Ensembl

ENSG00000122420

ENSMUSG00000028036

UniProt

P43088

P43117

RefSeq (mRNA)

NM_000959
NM_001039585

NM_008966

RefSeq (protein)

NP_000950
NP_001034674

NP_032992

Místo (UCSC)Chr 1: 78,3 - 78,54 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor prostaglandinu F. (FP) je receptor patřící k prostaglandin (PG) skupina receptorů. FP se váže na a zprostředkovává biologické účinky Prostaglandin F.2α (PGF2α). U lidí je kódován PTGFR gen.[4]

Gen

The PTGFR Gen se nachází na lidském chromozomu 1 v poloze p31.1 (tj. 1p31.1), obsahuje 7 exonů a kódy pro Receptor spojený s G proteinem (GPCR) rodiny receptorů podobných rhodopsinu, podčeleď A14 (viz receptory podobné rhodopsinu # Podrodina A14 ). PTGFR je vyjádřena jako dvě alternativně sestříhané varianty přepisu kódující různé izoformy, FPA a FPB, které mají různé délky C-terminálu.[4][5][6] MicroRNA miR-590-3p se váže na Tři nepřekládané oblasti genu FP potlačit jeho překlad. miR-590-3p se tedy jeví jako negativní regulátor exprese FP v různých typech buněk.[7]

Výraz

U lidí FP mRNA a / nebo protein je vysoce exprimován v děložním myometriu; v celém oku (endotel a buňky hladkého svalstva cév duhovky, řasnatého těla a plexus choroid; ciliární sval (kruhový sval, kolagenní pojivové tkáně; skléra; a vaječníky)folikuly a corpus luteum ). Studie na myších naznačují, že FP mRNA a / nebo protein jsou exprimovány v různých tkáních včetně ledvin (distální tubuly), dělohy a vaječníků (Luteální buňky žlutého tělíska.[8][9]

Ligandy

Aktivující ligandy

FP receptor je nejméně selektivní z prostenoid receptory v tom, že reaguje na PGD2 a v menší míře na PGE2 v koncentracích blízkých koncentracím PGF2α. Standard prostanoidy mají následující relativní účinnost jako receptorové ligandy ve vazbě a aktivaci FP: PGF2α>PGD2 >PGE2 >PGI2 =TXA2. V typických vazebných studiích PGF2α má polovinu maximální vazebné a buněčné stimulace při ~ 1 nanomolární zatímco PGD2 a PGE2 jsou ~ 5 až 10krát a 10 až 100krát slabší než toto. Syntetické analogy jako PGF2α působí selektivně agonisty receptoru FP viz., kloprostenol flupostenol, latanoprost, a tafluprost (kyselá forma) mají vazebné afinity k FP a stimulační potence podobné PGF2α zatímco ostatní jako enprostil, sulproston, U46619, karbacyklin a iloprost jsou podstatně slabší agonisté FP. Fluprostenol je klinicky široce používán jako selektivní agonista receptoru FP; latanoprost je vhodná náhražka.[8]

Inhibující ligandy

V současné době neexistují žádné selektivní antagonisté receptoru pro FP.[8]

Mechanismus aktivace buněk

FP je klasifikován jako kontraktilní typ prostenoidního receptoru na základě jeho schopnosti kontraktovat po aktivaci určité přípravky hladkého svalstva a tkáně obsahující hladký sval, jako jsou tkáně dělohy. Při vazbě na PGF2α nebo jiní z jeho agonistů, FP primárně mobilizuje G proteiny obsahující Gq alfa podjednotka vázán na Gq-Gβγ komplex (tj. Gqβγ). Gqβγ se poté disociuje na své složky Gq a Gβγ, které regulují buněčné signální dráhy. Gq zejména stimuluje signál buňky cesty zahrnující A) fosfolipáza C /IP3 /buňka Ca.2+ mobilizace/diacylglycerol /protein kináza Cs; klimodulin - modulovaný myosin kináza lehkého řetězce; RAF /MEK /Mitogenem aktivované proteinové kinázy; PKC / Ca2+/Kalcineurin /Jaderný faktor aktivovaných T-buněk; a EGF buněčný receptor.[6][10] V určitých buňkách také stimuluje aktivace FP G12/G13 -Gβγ G proteiny k aktivaci Rodina Rho GTPas signální proteiny a Gi -Gβγ G proteiny k aktivaciRaf / MEK / mitogenem aktivované kinázové dráhy.[10]

Funkce

Studie využívající zvířata geneticky upravená tak, aby postrádaly FP, a zkoumající účinky agonistů receptoru EP4 u zvířat a také u zvířecích a lidských tkání naznačují, že tento receptor plní různé funkce. Byl považován za nejúspěšnější terapeutický cíl mezi 9 prostanoidními receptory.[10]

Oko

Studie na zvířatech a lidech zjistily, že stimulace receptorů FP se nachází na Ciliární sval a trabekulární síť buňky oka rozšiřují drenážní kanály (nazývané uveosklerální dráha ), které tvoří. Tím se zvyšuje odtok komorový humor z přední komora oka přes Schlemmův kanál ven z oční bulvy. Zvýšení odtoku komorové vody vyvolané aktivací receptoru FP se snižuje Nitrooční tlak a je základem rozšířeného používání FP agonisty receptoru k léčbě glaukom. László Z. Bitó je připočítán s provedením kritických studií k definování této cesty ke zmírnění nitroočního tlaku.[11] V USA jsou pro klinické použití schváleny tři agonisté receptoru FP, viz. travoprost, latanoprost, a bimatoprost a v Evropě a Asii jsou předepsáni dva další agonisté, unoproston a tafluprost.[12]

Růst vlasů

Protože receptory FP jsou exprimovány v člověku dermální papily a použití agonistů FP k léčbě glaukomu má jako vedlejší účinek zvýšení růstu řas, bylo navrženo, že agonisté FP mohou být užiteční při léčbě plešatosti. To je podporováno studiemi na pařezu Makak model primátů androgenu indukované pokožky hlavy alopecie kteří zjistili, že agonista FP, latanoprost, podporuje růst vlasů na pokožce hlavy. Tyto studie dosud nebyly přeloženy do léčby plešatosti u lidí.[11]

Reprodukce

Aktivace FP receptoru přispívá k regresi corpus luteum a tím i estrusový cyklus u mnoha druhů hospodářských zvířat. U myší však tyto příspěvky nepřispívá a jeho příspěvek k těmto funkcím u lidí je kontroverzní. Receptor se po celá desetiletí používá jako cíl k regulaci estrusového cyklu a také k vyvolání porodu u březích hospodářských zvířat[13][14] FP genový knockout v blocích ženských myší porod. To znamená, že tyto myši FP - / - nevstoupily do porodu, i když byly vyvolány oxytocin kvůli poruše regrese žlutého copus a následnému selhání zastavit vylučování progesteron (klesající hladiny progesteronu spouští porod).[13][14][15] Studie na opicích a lidských tkáních umožňují, aby receptory FP mohly mít u lidí podobnou funkci.[9]

Pigmentace kůže

Jedním z vedlejších účinků aplikace agonistů receptoru FP na řasy u lidí je rozvoj hyperpigmentace na blízkých místech kůže. Následné studie tohoto vedlejšího účinku jsou indikovány než tvorba pigmentů na lidské kůži melanocyt buňky exprimují receptory FP a reagují na agonisty receptoru FP zvýšením jejich dendricity (projekce do jiných buněk) a také ke zvýšení jejich tyrosináza aktivita. Protože kožní melanocyty používají své dendrity k přenosu kožního pigmentu melanin na kůži keratinocyty čímž ztmavne kůži a protože tyrosináza je enzym omezující rychlost při syntéze melaninu, tyto studie naznačují, že aktivace receptoru FP může být užitečným prostředkem ke zvýšení pigmentace kůže.[16]

Kost

PGF2α, u kterého je prokázáno nebo se předpokládá, že funguje aktivací receptorů FP, má komplexní účinky na kost osteoklasty a osteoblasty regulovat Přestavování kostí. Další studie o dopadu PGF2α-FP osa na kosti je nutná pro lepší pochopení patofyziologie, která je základem kostního obratu, a pro identifikaci této osy jako nového farmakologického cíle pro léčbu kostních poruch a nemocí.[11][17]

Zánět a alergie

Na rozdíl od jiných receptorů prostaglandinu, u nichž bylo prokázáno, že v mnoha studiích přispívají k zánětlivým a alergickým reakcím na zvířecích modelech, existuje jen málo studií o funkci receptorů FP v těchto reakcích. Studie genového knockoutu na myších jasně ukazují, že FP zprostředkovává pozdní fázi (tromboxanový receptor zprostředkovává ranou fázi) tachykardie reakce na prozánětlivé činidlo, lipopolysacharid.[15][18] PTGFR knockout myši také ukazují snížení vývoje plicní fibrózy obvykle způsobené mikrobiální invazí nebo bleomycin léčba. Nakonec podávání PGF2α u myší způsobuje akutní zánětlivou reakci a zvýšenou biosyntézu PGF2α byl nalezen v tkáních pacientů trpících revmatoidní artritida, psoriatická artritida a další formy artritidy. Přestože je zapotřebí ještě mnoho práce, tyto studie naznačují, že PGF2αOsa -FP má u zvířat určité prozánětlivé a protizánětlivé účinky, které se mohou projevit i na lidech.[6] Osa může také hrát roli v alergických reakcích člověka: PGF2α způsobuje zúžení dýchacích cest u normálních a astmatických lidí a jeho přítomnost v lidském sputu souvisí s hladinami eosinofilů ve sputu.[19]

Kardiovaskulární systém

PGF2α simuluje nárůst systolický krevní tlak v divoký typ ale ne FP (- / -) myši. Navíc mají myši FP (- / -) významně nižší krevní tlak, nižší plazmu renin hladiny a nižší plazma angiotensin -1 úrovně než u myší divokého typu a agonisté FP mají negativní inotropní účinek na oslabení síly tlukotu srdce u potkanů. Nakonec FP (- / -) myši s nedostatkem LDL receptor vykazují významně méně aterosklerózy než myši s deficitem FP (+ / +) LDL receptoru. Aktivace FP má tedy na zvířecích modelech patofyziologické důsledky pro kardiovaskulární systém ve vztahu k krevnímu tlaku, srdeční funkci a ateroskleróze. Mechanismus těchto účinků FP a jejich význam pro člověka nebyl dosud objasněn.[11]

Klinický význam

Terapeutický

Glaukom

Agonisté receptoru FP, konkrétně latanoprost, travoprost, bimatoprost a tafluprost, se v současnosti používají jako léky první linie k léčbě glaukomu a dalších příčin nitrooční hypertenze (viz Glaukom # Léčba ).[20]

Růst vlasů

Agonista receptoru FP, bimatoprost ve formě 0,03% oftalmického roztoku Latisse, je schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv k léčbě hypotrichóza řas, zejména ke ztmavení a prodloužení řas pro kosmetické účely. Hypotrichóza očních víček způsobená[16]

Veterinární použití

Agonisté receptoru FP se používají jako vysoce účinná činidla k synchronizaci cyklů říje hospodářských zvířat a tím k usnadnění chovu zvířat.[21]

Translační studie

Růst vlasů

Hypotrichóza řas v důsledku autoimunitního onemocnění, Alopecia areata nebo chemoterapii byli úspěšně léčeni agonisty FP v malém Translační výzkum studie. V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované pilotní studii 16 mužů s mužská plešatost (také nazývaná androgenetická alopecie) lokální aplikace agonisty FP, latanoprostu, po dobu 24 týdnů vedla k významnému zvýšení hustoty vlasů na pokožce hlavy. I přes tato zjištění však jde o kazuistiku jedné ženy se ženou vypadávání vlasů zjistili, že injekce agonisty FP bimatoprostu neovlivnila růst vlasů.[16]

Pigmentace kůže

V předběžných studiích 3 korejští pacienti s periorbitálem vitiligo (tj. blanšírování kůže) byly léčeni topicky agonistou FP receptoru, latanoprostem, po dobu dvou měsíců; u tří pacientů došlo k 20%, 50% a> 90% re-pigmentaci jejich lézí vitiligo. Čtrnáct pacientů s hypopigmentací ve zjizvených tkáních bylo léčeno agonistou receptoru FP, bimatoprost, aplikováno lokálně plus laserová terapie a aktuální tretinoin nebo pimekrolimus. Většina pacientů prokázala významné zlepšení hypopigmentace, ale izolovaný účinek topického bimatoprostu nebyl hodnocen. Tyto studie umožňují, že agonisté receptoru FP mohou být užiteční při léčbě hypopigmentace, která se vyskytuje ve tkáni jizev, stejně jako onemocnění jako vitiligo, tinea versicolor, a pityriasis alba.[16]

Genomické studie

The jedno-nukleotidový polymorfismus (SNP) A / G varianta, rs12731181, umístěná v Tři nepřekládané oblasti z PTGFR bylo spojeno se zvýšeným rizikem hypertenze u jedinců z jižního Německa; zatímco tato asociace nebyla replikována v jiných evropských populacích, byla nalezena v korejské populaci. Tato varianta SNP snižuje binging MicroRNA miR-590-3p až PTGFR; protože tato vazba potlačuje překlad tohoto genu varianta rs127231181 působí na zvýšení exprese receptoru FP.[7] PTGFR Varianty SNP rs6686438 a rs10786455s byly spojeny s pozitivními a SNP varianty rs3753380, rs6672484 a rs11578155 v PTGFR byly spojeny s negativními odpověďmi na latanoprost při léčbě glaukomu s otevřeným úhlem u španělské populace.[22] PTGFR Varianty SNP rs3753380 a rs3766355 byly ve studii čínské populace spojeny se sníženou odpovědí na latanoprost.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000122420 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5737
  5. ^ Zhang J, Gong Y, Yu Y (2010). „Receptor PG F (2α): slibný terapeutický cíl pro kardiovaskulární onemocnění“. Hranice ve farmakologii. 1: 116. doi:10.3389 / fphar.2010.00116. PMC  3095374. PMID  21607067.
  6. ^ A b C Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC  3081099. PMID  21508345.
  7. ^ A b Xiao B, Gu SM, Li MJ, Li J, Tao B, Wang Y, Wang Y, Zuo S, Shen Y, Yu Y, Chen D, Chen G, Kong D, Tang J, Liu Q, Chen DR, Liu Y , Alberti S, Dovizio M, Landolfi R, Mucci L, Miao PZ, Gao P, Zhu DL, Wang J, Li B, Patrignani P, Yu Y (2015). „Vzácné SNP rs12731181 v cílovém místě miR-590-3p genu receptoru prostaglandinu F2α přináší riziko pro esenciální hypertenzi v čínské populaci Han“. Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 35 (7): 1687–95. doi:10.1161 / ATVBAHA.115.305445. PMID  25977569.
  8. ^ A b C „FP receptor - Prostanoidní receptory - IUPHAR / BPS Guide to PHARMACOLOGY“. www.guidetopharmacology.org.
  9. ^ A b Kim SO, Markosyan N, Pepe GJ, Duffy DM (2015). „Estrogen podporuje luteolýzu redistribucí receptorů prostaglandinu F2α v luteálních buňkách primátů“. Reprodukce (Cambridge, Anglie). 149 (5): 453–64. doi:10.1530 / REP-14-0412. PMC  4380810. PMID  25687410.
  10. ^ A b C Moreno JJ (2017). „Eikosanoidové receptory: Cíle pro léčbu narušené homeostázy epitelu střeva“. European Journal of Pharmacology. 796: 7–19. doi:10.1016 / j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058.
  11. ^ A b C d Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (2011). „Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. LXXXIII: klasifikace prostanoidních receptorů, aktualizace 15 let pokroku“. Farmakologické recenze. 63 (3): 471–538. doi:10.1124 / pr.110.003517. PMID  21752876.
  12. ^ Toris CB, Gulati V (2011). „Biologie, patologie a terapeutické využití prostaglandinů v oku“. Klinická lipidologie. 6 (5): 577–591. doi:10,2217 / clp.11.42.
  13. ^ A b Ushikubi F, Sugimoto Y, Ichikawa A, Narumiya S (2000). „Role prostanoidů byly odhaleny ze studií na myších bez specifických prostanoidních receptorů.“ Japonský žurnál farmakologie. 83 (4): 279–85. doi:10,1254 / jjp.83,279. PMID  11001172.
  14. ^ A b Sugimoto Y, Inazumi T, Tsuchiya S (2015). "Role prostaglandinových receptorů v ženské reprodukci". Journal of Biochemistry. 157 (2): 73–80. doi:10.1093 / jb / mvu081. PMID  25480981.
  15. ^ A b Matsuoka T, Narumiya S (2008). "Role prostanoidů při infekci a chorobném chování". Journal of Infection and Chemotherapy. 14 (4): 270–8. doi:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530.
  16. ^ A b C d Choi YM, Diehl J, Levins PC (2015). „Slibné alternativní klinické použití analogů prostaglandinu F2α: za řasami“. Journal of the American Academy of Dermatology. 72 (4): 712–6. doi:10.1016 / j.jaad.2014.10.012. PMID  25601618.
  17. ^ Agas D, Marchetti L, Hurley MM, Sabbieti MG (2013). „Prostaglandin F2α: mediátor remodelace kostí“. Journal of Cellular Physiology. 228 (1): 25–9. doi:10,1002 / jcp.24117. PMID  22585670.
  18. ^ Matsuoka T, Narumiya S (2007). "Signalizace prostaglandinových receptorů u nemoci". TheScientificWorldJournal. 7: 1329–47. doi:10.1100 / tsw.2007.182. PMC  5901339. PMID  17767353.
  19. ^ Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). „Úloha prostaglandinů při alergickém zánětu plic a astmatu“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (1): 55–72. doi:10.1586/17476348.2015.992783. PMC  4380345. PMID  25541289.
  20. ^ Dams I, Wasyluk J, Prost M, Kutner A (2013). „Terapeutické použití analogů prostaglandinu F (2α) při očním onemocnění a nové syntetické strategie“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 104–105: 109–21. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2013.01.001. PMID  23353557.
  21. ^ Coleman RA, Smith WL, Narumiya S (1994). „International Union of Pharmacology classification of prostanoid receptors: properties, distribution, and structure of the receptors and their subtypes“. Farmakologické recenze. 46 (2): 205–29. PMID  7938166.
  22. ^ Ussa F, Fernandez I, Brion M, Carracedo A, Blazquez F, Garcia MT, Sanchez-Jara A, De Juan-Marcos L, Jimenez-Carmona S, Juberias JR, Martinez-de-la-Casa JM, Pastor JC (2015) ). „Sdružení mezi SNP metaloproteináz a genů receptoru prostaglandinu F2α a odpovědí latanoprostu na glaukom s otevřeným úhlem“. Oftalmologie. 122 (5): 1040–8.e4. doi:10.1016 / j.ophtha.2014.12.038. PMID  25704319.
  23. ^ Gao LC, Wang D, Liu FQ, Huang ZY, Huang HG, Wang GH, Chen X, Shi QZ, Hong L, Wu LP, Tang J (2015). „Vliv genetických variant PTGS1, PTGFR a MRP4 na reakci nitroočního tlaku na latanoprost u čínských pacientů s primárním glaukomem s otevřeným úhlem“. Evropský žurnál klinické farmakologie. 71 (1): 43–50. doi:10.1007 / s00228-014-1769-8. PMID  25339146.

externí odkazy

Další čtení

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.