Receptor melanokortinu 4 - Melanocortin 4 receptor

MC4R
Protein MC4R PDB 2IQP.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyMC4R, Receptor melanokortinu 4, BMIQ20
Externí IDOMIM: 155541 MGI: 99457 HomoloGene: 4320 Genové karty: MC4R
Umístění genu (člověk)
Chromozom 18 (lidský)
Chr.Chromozom 18 (lidský)[1]
Chromozom 18 (lidský)
Genomické umístění pro MC4R
Genomické umístění pro MC4R
Kapela18q21.32Start60,371,062 bp[1]
Konec60,372,775 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MC4R 221467 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4160

17202

Ensembl

ENSG00000166603

ENSMUSG00000047259

UniProt

P32245

P56450

RefSeq (mRNA)

NM_005912

NM_016977

RefSeq (protein)

NP_005903

NP_058673

Místo (UCSC)Chr 18: 60,37 - 60,37 MbChr 18: 66,86 - 66,86 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor melanokortinu 4 je melanokortinový receptor že u lidí je kódován MC4R gen.[5][6][7] Kóduje MC4 protein, a Receptor spojený s G proteinem který se váže Hormon stimulující α-melanocyty (a-MSH). v myš modely, MC4 Bylo zjištěno, že receptory se účastní stravovacího chování, regulace metabolismu, sexuálního chování a mužské erektilní funkce.[8][9][10]

V roce 2008 byly údajně mutace MC4R spojeny se zděděným člověkem obezita.[11] Byli nalezeni v heterozygoti, což naznačuje autosomálně dominantní vzor dědičnosti. Na základě jiných výzkumů a pozorování se však zdá, že tyto mutace mají neúplnou penetraci a určitý stupeň soudržnost. Má prevalenci 1,0–2,5% u lidí s indexy tělesné hmotnosti více než 30 let, což z něj činí nejběžněji známou genetickou vadu předurčující lidi k obezitě.[12]

Klinický význam

V roce 2009 dva velmi velké genomové asociační studie z index tělesné hmotnosti (BMI) potvrdila asociaci variant asi 150 kilobáz po proudu od MC4R gen s rezistence na inzulín, obezita a další antropometrické vlastnosti.[13][14][15][16] MC4R může mít také klinickou užitečnost jako a biomarker pro předpovídání individuální náchylnosti k vyvolané léky nepříznivé účinky působit přibývání na váze a související metabolické abnormality. Další GWAS provedený v roce 2012 identifikoval dvacet SNP nachází ~ 190 Kb pod MC4R ve spojení s těžkou antipsychotikum -indukovaný přírůstek hmotnosti. Toto místo se překrývalo s regionem dříve identifikovaným ve studiích z roku 2009. Polymorfismus rs489693 zejména udržoval statisticky silný signál ve třech kohortách replikace a demonstroval konzistentní recesivní účinky.[17] Toto zjištění byla znovu replikována další výzkumnou skupinou v následujícím roce.[18] V souladu s výše uvedeným, MC4 agonisté receptorů vzbudili zájem jako potenciální léčba obezity a inzulínové rezistence,[19][20] zatímco MC4 antagonisté receptoru přitahovali zájem jako potenciální léčba kachexie.[21]

MC4 agonisté receptoru jako bremelanotid (PT-141), PL-6983, a PF-00446687 jsou vyšetřovány jako silné potenciální léčby pro ženy i muže sexuální dysfunkce, počítaje v to hypoaktivní porucha sexuální touhy a erektilní dysfunkce.[22] Bremelanotid a melanotan II jsou již používány pro sexuální vylepšení u běžné populace díky své dostupnosti z důvodu online prodejci drog.[23] Neselektivní agonista receptoru melanokortinu afamelanotid Bylo zjištěno, že (NDP-a-MSH) indukuje neurotrofický faktor odvozený z mozku (BDNF) exprese v mozku hlodavců aktivací MC4 přijímat a zprostředkovávat „intenzivní“ neurogeneze a kognitivní zotavení v zvířecí model z Alzheimerova choroba.[24][25] MC4 antagonisté receptoru produkují výrazné antidepresivum - a anxiolytikum podobné účinky na zvířecích modelech Deprese a úzkost.[26][27] A agonisté MC4 receptor jako je melanotan II a PF-00446687 prostřednictvím aktivace ústředny oxytocin Bylo zjištěno, že tento systém podporuje párová vazba formace v prérijní hraboši a kvůli nim prosociální účinky byly navrženy jako možná léčba sociálních deficitů v roce 2006 poruchy autistického spektra a schizofrenie.[28]

Interakce

MC4 receptoru bylo prokázáno komunikovat s proopiomelanokortin (POMC).[29][30] POMC je prekurzorový peptidový pro-hormon, který se štěpí na několik dalších peptidových hormonů. Všechny endogenní ligandy MC4 jsou produkovány štěpením tohoto jednoho prekurzorového peptidu. Mezi tyto endogenní agonisty patří a-MSH, p-MSH, y-MSH, a ACTH.

Ligandy

Agonisté

Neselektivní

Selektivní

Antagonisté

Neselektivní

Selektivní

Neznámý

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000166603 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000047259 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Magenis RE, Smith L, Nadeau JH, Johnson KR, Mountjoy KG, Cone RD (srpen 1994). "Mapování ACTH, MSH a neurálních (MC3 a MC4) melanokortinových receptorů u myší a lidí". Savčí genom. 5 (8): 503–8. doi:10.1007 / BF00369320. PMID  7949735. S2CID  24047677.
  6. ^ Sundaramurthy D, Campbell DA, Leek JP, Markham AF, Pieri LF (listopad 1998). „Přiřazení genu receptoru melanokortinu 4 (MC4R) k lidskému chromozomovému pásmu 18q22 hybridizací in situ a mapováním hybridního záření“. Cytogenetika a genetika buněk. 82 (1–2): 97–8. doi:10.1159/000015074. PMID  9763669. S2CID  21946787.
  7. ^ „Entrez Gene: MC4R melanocortin 4 receptor“.
  8. ^ Fan W, Boston BA, Kesterson RA, Hruby VJ, Cone RD (leden 1997). "Role melanokortinergních neuronů v krmení a syndrom aguti obezity". Příroda. 385 (6612): 165–8. Bibcode:1997 Natur.385..165F. doi:10.1038 / 385165a0. PMID  8990120. S2CID  4304297.
  9. ^ Huszar D, Lynch CA, Fairchild-Huntress V, Dunmore JH, Fang Q, Berkemeier LR, Gu W, Kesterson RA, Boston BA, Cone RD, Smith FJ, Campfield LA, Burn P, Lee F (leden 1997). „Cílené narušení receptoru melanokortinu-4 vede u myší k obezitě“. Buňka. 88 (1): 131–41. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81865-6. PMID  9019399. S2CID  14528879.
  10. ^ Van der Ploeg LH, Martin WJ, Howard AD, Nargund RP, Austin CP, Guan X a kol. (Srpen 2002). „Role receptoru melanokortinu 4 v sexuální funkci“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (17): 11381–6. Bibcode:2002PNAS ... 9911381V. doi:10.1073 / pnas.172378699. PMC  123265. PMID  12172010.
  11. ^ Loos, Ruth J. F .; Lindgren, Cecilia M .; Li, Shengxu; Wheeler, Eleanor; Zhao, Jing Hua; Prokopenko, Inga; Inouye, Michael; Freathy, Rachel M .; Attwood, Antony P .; Beckmann, Jacques S .; Berndt, Sonja I. (červen 2008). „Běžné varianty poblíž MC4R jsou spojeny s tukovou hmotou, hmotností a rizikem obezity“. Genetika přírody. 40 (6): 768–775. doi:10,1038 / ng.140. ISSN  1546-1718. PMC  2669167. PMID  18454148.
  12. ^ Farooqi S, O'Rahilly S (prosinec 2006). „Genetika obezity u lidí“. Endokrinní hodnocení. 27 (7): 710–18. doi:10.1210 / er.2006-0040. PMID  17122358.
  13. ^ Chambers JC, Elliott P, Zabaneh D, Zhang W, Li Y, Froguel P, Balding D, Scott J, Kooner JS (červen 2008). „Běžná genetická variace poblíž MC4R je spojena s obvodem pasu a inzulínovou rezistencí“. Genetika přírody. 40 (6): 716–8. doi:10,1038 / ng.156. PMID  18454146. S2CID  12331736.
  14. ^ Loos RJ, Lindgren CM, Li S, Wheeler E, Zhao JH, Prokopenko I a kol. (Červen 2008). „Běžné varianty poblíž MC4R jsou spojeny s tukovou hmotou, hmotností a rizikem obezity“. Genetika přírody. 40 (6): 768–75. doi:10,1038 / ng.140. PMC  2669167. PMID  18454148.
  15. ^ Thorleifsson G, Walters GB, Gudbjartsson DF, Steinthorsdottir V, Sulem P, Helgadottir A a kol. (Leden 2009). „Celá asociace genomu poskytuje nové varianty sekvencí na sedmi lokusech, které se spojují s mírou obezity“. Genetika přírody. 41 (1): 18–24. doi:10,1038 / ng.274. PMID  19079260. S2CID  764409.
  16. ^ Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM a kol. (Leden 2009). „Šest nových lokusů spojených s indexem tělesné hmotnosti zdůrazňuje neuronální vliv na regulaci tělesné hmotnosti“. Genetika přírody. 41 (1): 25–34. doi:10,1038 / ng.287. PMC  2695662. PMID  19079261.
  17. ^ Malhotra AK, Correll CU, Chowdhury NI, Müller DJ, Gregersen PK, Lee AT, Tiwari AK, Kane JM, Fleischhacker WW, Kahn RS, Ophoff RA, Meltzer HY, Lencz T, Kennedy JL (září 2012). „Souvislost mezi běžnými variantami v blízkosti genu receptoru melanokortinu 4 a výrazným přírůstkem hmotnosti vyvolaným antipsychotiky“. Archiv obecné psychiatrie. 69 (9): 904–12. doi:10.1001 / archgenpsychiatry.2012.191. PMC  4166499. PMID  22566560.
  18. ^ Czerwensky F, Leucht S, Steimer W (říjen 2013). „MC4R rs489693: klinický rizikový faktor pro přibývání na váze související s antipsychotiky druhé generace?“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 16 (9): 2103–9. doi:10.1017 / S1461145713000849. PMID  23920449.
  19. ^ Wikberg JE, Mutulis F (duben 2008). „Cílení na melanokortinové receptory: přístup k léčbě poruch hmotnosti a sexuální dysfunkce“. Recenze přírody. Objev drog. 7 (4): 307–23. doi:10.1038 / nrd2331. PMID  18323849. S2CID  22103245.
  20. ^ Fosgerau K, Raun K, Nilsson C, Dahl K, Wulff BS (únor 2014). „Nový analog α-MSH způsobuje úbytek hmotnosti u obézních potkanů ​​a miniprasat a zlepšuje citlivost na inzulín“. The Journal of Endocrinology. 220 (2): 97–107. doi:10.1530 / JOE-13-0284. PMC  3888513. PMID  24204009.
  21. ^ Foster AC, Chen C (2007). „Antagonisté receptoru melanokortinu-4 jako potenciální terapeutika při léčbě kachexie“. Aktuální témata v medicinální chemii. 7 (11): 1131–6. doi:10.2174/156802607780906663. PMID  17584133.
  22. ^ Shadiack AM, Sharma SD, Earle DC, Spana C, Hallam TJ (2007). "Melanokortiny v léčbě mužské a ženské sexuální dysfunkce". Aktuální témata v medicinální chemii. 7 (11): 1137–44. doi:10.2174/156802607780906681. PMID  17584134.
  23. ^ Evans-Brown M, Dawson RT, Chandler M, McVeigh J (únor 2009). „Použití melanotanu I a II v běžné populaci“. BMJ. 338: b566. doi:10.1136 / bmj.b566. PMID  19224885. S2CID  43121906.
  24. ^ Giuliani D, Neri L, Canalini F, Calevro A, Ottani A, Vandini E, Sena P, Zaffe D, Guarini S (červenec 2015). „NDP-α-MSH indukuje intenzivní neurogenezi a kognitivní zotavení u Alzheimerových transgenních myší aktivací melanokortinových MC4 receptorů“. Molekulární a buněčné neurovědy. 67: 13–21. doi:10.1016 / j.mcn.2015.05.004. PMID  26003413. S2CID  22132459.
  25. ^ Ramírez D, Saba J, Carniglia L, Durand D, Lasaga M, Caruso C (srpen 2015). „Receptor melanokortinu 4 aktivuje dráhu ERK-cFos ke zvýšení exprese neurotrofního faktoru odvozeného od mozku v astrocytech a hypotalamu potkana.“ Molekulární a buněčná endokrinologie. 411: 28–37. doi:10.1016 / j.mce.2015.04.008. PMID  25892444. S2CID  20727709.
  26. ^ Serova LI, Laukova M, Alaluf LG, Sabban EL (srpen 2013). „Intranasální infúze antagonisty melanokortinového receptoru čtyři (MC4R) potkanům zmírňuje rozvoj deprese a symptomů úzkosti vyvolaných jediným prodlouženým stresem“. Behaviorální výzkum mozku. 250: 139–47. doi:10.1016 / j.bbr.2013.05.006. PMID  23680165. S2CID  25321970.
  27. ^ Chaki S, Okubo T (2007). "Antagonisté receptoru melanokortinu-4 pro léčbu deprese a úzkostných poruch". Aktuální témata v medicinální chemii. 7 (11): 1145–51. doi:10.2174/156802607780906618. PMID  17584135.
  28. ^ Modi ME, Inoue K, Barrett CE, Kittelberger KA, Smith DG, Landgraf R, Young LJ (červenec 2015). „Agonisté receptoru melanokortinu usnadňují formování preferencí partnerů závislých na oxytocinu ve hře Prairie Vole“. Neuropsychofarmakologie. 40 (8): 1856–65. doi:10.1038 / npp.2015.35. PMC  4839509. PMID  25652247.
  29. ^ Yang YK, Fong TM, Dickinson CJ, Mao C, Li JY, Tota MR, Mosley R, Van Der Ploeg LH, Gantz I (prosinec 2000). "Molekulární determinanty vazby ligandu na receptor lidského melanokortinu-4". Biochemie. 39 (48): 14900–11. doi:10.1021 / bi001684q. PMID  11101306.
  30. ^ Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (březen 1997). „Účinky rekombinantního agouti-signálního proteinu na působení melanokortinu“. Molekulární endokrinologie. 11 (3): 274–80. doi:10.1210 / me.11.3.274. PMID  9058374.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.