Alfa-2 adrenergní receptor - Alpha-2 adrenergic receptor

Viz také: Adrenergní receptor

The alfa-2 (α2) adrenergní receptor (nebo adrenoreceptor) je a Receptor spojený s G proteinem (GPCR) spojené s Gi heterotrimerní G-protein. Skládá se ze tří vysoce homologních podtypů, včetně α2A-, α2B-, a α2C-adrenergní. Některé jiné druhy než lidé vyjadřují čtvrtý α2D-adrenergní receptor také.[1] Katecholaminy jako norepinefrin (noradrenalin) a epinefrin (adrenalin) signál přes α2-adrenergní receptor v centrální a periferní nervové systémy.

Mobilní lokalizace

The α2A adrenergní receptor je lokalizován v následujícím centrální nervový systém (CNS) struktury:[2]

Vzhledem k tomu, že α2B adrenergní receptor je lokalizován v následujících strukturách CNS:[2]

  • Čichový systém
  • Thalamus
  • Pyramidová vrstva hipokampu
  • Cerebelární Purkyňova vrstva

a α2C adrenergní receptor je lokalizován ve strukturách CNS:[2]

  • Střední mozek
  • Thalamus
  • Amygdala
  • Hřbetní kořenová ganglia
  • Čichový systém
  • Hippocampus
  • Mozková kůra
  • Bazální ganglia
  • Substantia nigra
  • Ventrální tegmentum

Účinky

Α2-adrenergní receptor je klasicky umístěn na vaskulárních prejunkčních zakončeních, kde inhibuje uvolňování noradrenalinu (noradrenalin) ve formě negativní zpětné vazby.[3] Je také umístěn na cévní hladký sval buňky určitých krevních cév, například těch, které se nacházejí v kožních arteriolech nebo na žilách, kde sedí vedle hojnějšího α1-adrenergní receptor.[3] Α2-adrenergní receptor váže norepinefrin uvolňovaný sympatická postganglionová vlákna a epinefrin (adrenalin) uvolňovaný dřeň nadledvin, vázající norepinefrin s mírně vyšší afinitou.[4] Má několik obecných funkcí společných s α1-adrenergní receptor, ale má také své vlastní specifické účinky. Agonisté (aktivátory) α2-adrenergní receptor se často používá v veterinární anestézie kde ovlivňují sedace, svalová relaxace a analgezie prostřednictvím účinků na centrální nervový systém (CNS).[5]

Všeobecné

Mezi běžné účinky patří:

Individuální

Jednotlivé akce α2 receptor zahrnuje:

Signální kaskáda

Α podjednotka inhibitoru G protein - Gi disociuje z G proteinu,[16] a přidružuje se k adenylyl cykláza. To způsobí deaktivaci adenylyl cyklázy, což má za následek pokles o tábor produkovaný z ATP, což vede ke snížení intracelulárního cAMP. PKA není schopen být aktivován cAMP, takže proteiny jako fosforyláza kináza nelze fosforylovat PKA. Zejména fosforylázová kináza je zodpovědná za fosforylaci a aktivaci glykogen fosforyláza, enzym nezbytný pro štěpení glykogenu. V této cestě je tedy následným účinkem inaktivace adenylylcyklázy snížený rozklad glykogenu.

Uvolnění motility gastrointestinálního traktu je presynaptický inhibice,[13] kde vysílače brání dalšímu uvolňování pomocí homotropní účinky.

Ligandy

Agonisté
Částeční agonisté
Antagonisté
Vazebná afinita (K.i v nM) a klinická data o řadě alfa-2 ligandů[22][23][24][25]
Lékα1Aα1Bα1Dα2Aα2Bα2CIndikaceCesta správyBiologická dostupnostPoločas eliminaceMetabolizující enzymyVazba na bílkoviny
Agonisté
Klonidin316.23316.23125.8942.92106.31233.1Hypertenze, ADHD, analgezie, sedaceÚstní, epidurální, transdermální75-85% (IR), 89% (XR)12-16 hodinCYP2D620-40%
Dexmedetomidin199.53316.2379.236.1318.4637.72Procedurální sedace a sedace na JIPIV100%6 minut94%
Guanfacin???71.811200.22505.2Hypertenze, ADHDÚstní80-100% (IR), 58% (XR)17 h (IR), 18 h (XR)CYP3A470%
Xylazin???5754.43467.4>10000Veterinární sedace?????
Xylometazolin???15.141047.13128.8Nosní kongesceIntranazální????
Antagonisté
Azenapin1.2??1.20.321.2Schizofrenie, bipolární poruchaSublingvální35%24 hCYP1A2 & UGT1A495%
Klozapin1.627?37256Schizofrenie rezistentní na léčbuÚstní50-60%12 hCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74??4.8273.8DepreseÚstní20%21-61 hodinCYP3A495%
Mirtazapin500??20?18DepreseÚstní50%20-40 hodinCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonisté

Hlavní článek: alfa-adrenergní agonista

Noradrenalinu má vyšší afinitu k α2 než má epinefrin, a proto se méně vztahuje k jeho funkcím.[13] Neselektivní α2 agonisté zahrnují antihypertenzní lék klonidin,[13] které lze použít ke snížení krevního tlaku a ke snížení návalů horka spojených s menopauzou. Klonidin se také úspěšně používá v indikacích, které překračují to, co by se dalo očekávat od jednoduchého léku na snížení krevního tlaku: v poslední době vykazuje pozitivní výsledky u dětí s ADHD kteří trpí tiky vyplývající z léčby a Stimulant CNS droga, jako je Adderall XR nebo methylfenidát;[26] klonidin také pomáhá zmírnit příznaky stažení opioidů.[27] Hypotenzní účinek klonidinu byl zpočátku přičítán jeho agonistickému působení na presynaptický α2 receptory, které působí jako down-regulátor na množství norepinefrinu uvolněného v synaptická štěrbina, příklad autoreceptor. Nyní je však známo, že klonidin se váže na imidazolinové receptory s mnohem větší afinitou než α2 receptory, které by odpovídaly za jeho použití mimo samotnou oblast hypertenze. Imidazolinové receptory se vyskytují v nucleus tractus solitarii a také centrolaterální dřeň. Nyní se předpokládá, že klonidin snižuje krevní tlak prostřednictvím tohoto centrálního mechanismu. Mezi další neselektivní agonisty patří dexmedetomidin, lofexidin (další antihypertenzivum), TDIQ (částečný agonista), tizanidin (v křeče, křeče ) a xylazin. Xylazin má veterinární použití.

V Evropské unii obdržel dexmedetomidin rozhodnutí o registraci od Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA) 10. srpna 2012 pod značkou Dexdor.[28] Je indikován k sedaci v JIP pro pacienty vyžadující mechanickou ventilaci.

U nehumánních druhů se jedná o imobilizující a anestetické léčivo, pravděpodobně také zprostředkované α2 adrenergní receptory, protože je obrácen yohimbinem, α2 antagonista.

α2A selektivní agonisté zahrnují guanfacin (antihypertenzivum) a Brimonidin (UK 14 304).

(R) -3-nitrobifenylin je α2C selektivní agonista a slabý antagonista na α2A a α2B podtypy.[29][30]

Antagonisté

Hlavní článek: alfa blokátor

Neselektivní α blokátory zahrnout, A-80426, atipamezol, fenoxybenzamin, efaroxan, idazoxan *[13](experimentální),[31] a SB-269 970.

Yohimbin *[13] je relativně selektivní blokátor alfa-2, který byl zkoumán jako léčba erektilní dysfunkce.

Tetracyklická antidepresiva mirtazapin a mianserin jsou také silnými antagonisty α, přičemž mirtazapin je selektivnější pro α2 podtyp (~ 30krát selektivní oproti α1) než mianserin (~ 17krát).

α2A zahrnují selektivní blokátory BRL-44408 a RX-821 002.

α2B mezi selektivní blokátory patří ARC-239 a imiloxan.

α2C mezi selektivní blokátory patří JP-1302 a spiroxatrin přičemž druhý z nich je také serotoninový 5-HT1A antagonista.

Viz také

Reference

  1. ^ Ruuskanen JO, Xhaard H, Marjamäki A, Salaneck E, Salminen T, Yan YL, Postlethwait JH, Johnson MS, Larhammar D, Scheinin M (leden 2004). „Identifikace duplikovaného čtvrtého podtypu alfa2-adrenergního receptoru klonováním a mapováním pěti receptorových genů v zebrafish“. Molekulární biologie a evoluce. 21 (1): 14–28. doi:10,1093 / molbev / msg224. PMID  12949138.
  2. ^ A b C Saunders, C; Limbird, LE (listopad 1999). "Lokalizace a obchodování s podtypy alfa2-adrenergních receptorů v buňkách a tkáních". Farmakologie a terapeutika. 84 (2): 193–205. doi:10.1016 / S0163-7258 (99) 00032-7. PMID  10596906.
  3. ^ A b C Kardiovaskulární fyziologie, 3. vydání, Arnold Publishers, Levick, J. R., kapitola 14.1, Sympatické vazokonstrikční nervy
  4. ^ Boron, Walter F. (2012). Lékařská fyziologie: buněčný a molekulární přístup. str. 360.
  5. ^ A b C Khan, ZP; Ferguson, CN; Jones, RM (únor 1999). „agonisté alfa-2 a imidazolinového receptoru. Jejich farmakologie a terapeutická role“. Anestézie. 54 (2): 146–65. doi:10.1046 / j.1365-2044.1999.00659.x. PMID  10215710.
  6. ^ Goodman Gilman, Alfred. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics. Desáté vydání. McGraw-Hill (2001): Strana 140.
  7. ^ Woodman OL, Vatner SF (1987). „Koronární vazokonstrikce zprostředkovaná α1- a α2-adrenoceptory u psů při vědomí ". Dopoledne. J. Physiol. 253 (2 Pt 2): H388–93. doi:10.1152 / ajpheart.1987.253.2.H388. PMID  2887122.
  8. ^ Sun, D .; Huang, A .; Mital, S .; Kichuk, M. R.; Marboe, C. C .; Addonizio, L. J .; Michler, R.E .; Koller, A .; Hintze, T. H .; Kaley, G. (2002). „Norepinefrin vyvolává dilataci izolovaných lidských koronárních arteriol zprostředkovanou beta2-receptory“. Oběh. 106 (5): 550–555. doi:10.1161 / 01.CIR.0000023896.70583.9F. PMID  12147535.
  9. ^ A b Základní a klinická farmakologie, 11. vydání, McGrawHill LANGE, Katzung Betram G .; Kapitola 9. Agonisté adrenoreceptorů a sympatomimetické léky
  10. ^ Elliott J (1997). „Alfa-adrenoreceptory v koňských digitálních žilách: důkazy o přítomnosti obou α1 a α2-receptory zprostředkující vazokonstrikci ". J. Vet. Pharmacol. Ther. 20 (4): 308–17. doi:10.1046 / j.1365-2885.1997.00078.x. PMID  9280371.
  11. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). "Zapojení α1 a α2 adrenoreceptory v postlaparotomických poruchách střevní motoriky u krysy ". Střevo. 28 (8): 955–9. doi:10.1136 / gut.28.8.955. PMC  1433140. PMID  2889649.
  12. ^ A b Arnsten, AFT (26. července 2007). „Alfa-2 agonisté při léčbě ADHD“. Medscape Psychiatrie. WebMD. Citováno 13. listopadu 2013.
  13. ^ A b C d E F G Rang, H. P. (2003). Farmakologie. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-07145-4. Strana 163
  14. ^ Wright EE, Simpson ER (1981). „Inhibice lipolytického působení beta-adrenergních agonistů v lidských adipocytech alfa-adrenergními agonisty“. J. Lipid Res. 22 (8): 1265–70. PMID  6119348.
  15. ^ A b Fitzpatrick, David; Purves, Dale; Augustine, George (2004). „Tabulka 20: 2“. Neurovědy (Třetí vydání.). Sunderland, Massachusetts: Sinauer. ISBN  978-0-87893-725-7.
  16. ^ Kou Qin; Pooja R. Sethi; Nevin A. Lambert (srpen 2008). „Hojnost a stabilita komplexů obsahujících neaktivní receptory spojené s G proteinem a G proteiny“. FASEB Journal. 22 (8): 2920–2927. doi:10.1096 / fj.08-105775. PMC  2493464. PMID  18434433.
  17. ^ „Metamfetamin - cíle“. DrugBank. University of Alberta. 8. února 2013. Citováno 31. prosince 2013.
  18. ^ A b Haenisch, B .; Walstab, J .; Herberhold, S .; Bootz, F .; Tschaikin, M .; Ramseger, R .; Bönisch, H. (2009). „Alfa-adrenoreceptorová agonistická aktivita oxymetazolinu a xylometazolinu“. Základní a klinická farmakologie. 24 (6): 729–739. doi:10.1111 / j.1472-8206.2009.00805.x. PMID  20030735.
  19. ^ Young, R; CNS Drug Rev. (2007); et al. (2007). „TDIQ (5,6,7,8-tetrahydro-1,3-dioxolo [4,5-g] isochinolin): objev, farmakologické účinky a terapeutický potenciál“. Recenze drog CNS. 13 (4): 405–22. doi:10.1111 / j.1527-3458.2007.00022.x. PMC  6494129. PMID  18078426.
  20. ^ Millan MJ, Cussac D, Milligan G a kol. (Červen 2001). „Antiparkinsonikum piribedil vykazuje antagonistické vlastnosti u nativních, potkaních a klonovaných lidských alfa (2) -adrenceptorů: buněčná a funkční charakterizace“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 297 (3): 876–87. PMID  11356907.
  21. ^ Gobert A, Di Cara B, Cistarelli L, Millan MJ (duben 2003). „Piribedil zvyšuje frontokortikální a hipokampální uvolňování acetylcholinu u volně se pohybujících potkanů ​​blokádou alfa 2A-adrenoreceptorů: srovnání dialýzy s talipexolem a chineloranem v nepřítomnosti inhibitorů acetylcholinesterázy“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 305 (1): 338–46. doi:10.1124 / jpet.102.046383. PMID  12649387.
  22. ^ Roth, BL; Driscol, J (12. ledna 2011). "PDSP Ki Databáze". Program psychoaktivní kontroly drog (PDSP). University of North Carolina at Chapel Hill and the United States National Institute of Mental Health. Archivovány od originál dne 8. listopadu 2013. Citováno 27. listopadu 2013.
  23. ^ "Medscape Multispecialty - Domovská stránka". WebMD. Citováno 27. listopadu 2013.[úplná citace nutná ]
  24. ^ „Správa terapeutického zboží - domovská stránka“. Ministerstvo zdravotnictví (Austrálie). Citováno 27. listopadu 2013.[úplná citace nutná ]
  25. ^ „Daily Med - Home page“. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 27. listopadu 2013.[úplná citace nutná ]
  26. ^ Národní institut neurologických poruch a mozkové mrtvice (2002). „Methylfenidát a klonidin pomáhají dětem s ADHD a tiky“.
  27. ^ „Klonidinová perorální použití“. Web MD.
  28. ^ „Souhrn zprávy EPAR pro veřejnost: Dexdomitor“ (PDF). www.ema.europa.eu/ema/. Evropská agentura pro léčivé přípravky. Citováno 22. července 2017.
  29. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F, Ghelfi F, Giannella M, Paris H, Piergentili A, Quaglia W, Schaak S, Vesprini C, Pigini M (srpen 2007). „Profilová modulace alfa2-adrenoreceptorů. 3.1 (R) - (+) - m-nitrobifenylin, nový účinný agonista selektivní k podtypu alfa2C“. Journal of Medicinal Chemistry. 50 (16): 3964–8. doi:10.1021 / jm061487a. PMID  17630725.
  30. ^ Del Bello, Fabio; Mattioli, Laura; Ghelfi, Francesca; Giannella, Mario; Piergentili, Alessandro; Quaglia, Wilma; Cardinaletti, Claudia; Perfumi, Marina; Thomas, Russell J .; Zanelli, Ugo; Marchioro, Carla; Dal Cin, Michele; Pigini, Maria (11. listopadu 2010). „Plodná adrenergní kombinace α2C-agonismu / α2A-antagonismu k prevenci a kontrastu tolerance a závislosti na morfinu“. Journal of Medicinal Chemistry. 53 (21): 7825–7835. doi:10.1021 / jm100977d.
  31. ^ „online-medical-dictionary.org“. Archivovány od originál dne 2007-08-24. Citováno 2007-12-26.

externí odkazy

  • „Adrenoceptory“. Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.