Receptor prostaglandinu EP2 - Prostaglandin EP2 receptor

PTGER2
Identifikátory
AliasyPTGER2, EP2, receptor prostaglandinu E2, receptor prostaglandinu E 2
Externí IDOMIM: 176804 MGI: 97794 HomoloGene: 739 Genové karty: PTGER2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro PTGER2
Genomické umístění pro PTGER2
Kapela14q22.1Start52,314,305 bp[1]
Konec52,328,598 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PTGER2 206631 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5732

19217

Ensembl

ENSG00000125384

ENSMUSG00000037759

UniProt

P43116

Q62053

RefSeq (mRNA)

NM_000956

NM_008964

RefSeq (protein)

NP_000947

NP_032990

Místo (UCSC)Chr 14: 52,31 - 52,33 MbChr 14: 44,99 - 45 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Prostaglandin E.2 receptor 2, také známý jako EP2, je prostaglandinový receptor pro prostaglandin E2 (PGE2) zakódovaný člověkem gen PTGER2: je to jeden ze čtyř identifikovaných EP receptorů, ostatní jsou EP1, EP3a EP4, které se vážou a zprostředkovávají buněčné reakce na PGE2 a také, ale s menší afinitou a citlivostí, jisté další prostanoidy (vidět Prostaglandinové receptory ).[5] EP se podílí na různých fyziologických a patologických reakcích.[6]

Gen

Gen PTGER2 je umístěn na lidském chromozomu 14 v poloze p22.1 (tj. 14q22.1), obsahuje 2 introny a 3 exony a kódy pro Receptor spojený s G proteinem (GPCR) rodiny receptorů podobných rhodopsinu, podčeleď A14 (viz receptory podobné rhodopsinu # Podrodina A14 ).[7]

Výraz

EP2 je široce distribuován u lidí. Jeho protein je exprimován v lidském tenkém střevě, plicích, médiích tepen a arteriol ledvin, brzlíku, dělohy, mozkové mozkové kůry, mozkového striata, mozkového hipokampu, epitelu rohovky, rohovkových choriokapilár, Myometriuml buňky, eosinofily, bělmo oka, kloubní chrupavka, corpus cavernosum penisu a buněk hladkého svalstva dýchacích cest; své mRNA je vyjádřen v gingival fibroblasty, monocyt -odvozený dendritické buňky, aorta, corpus cavernosum penisu, kloubní chrupavky, hladkého svalstva dýchacích cest a epiteliálních buněk dýchacích cest. U potkanů ​​byl receptorový protein a / nebo mRNA nalezen v plicích, slezině, střevě, kůži, ledvinách, játrech, dlouhých kostech a poměrně rozsáhle v celém mozku a dalších částech centrálního nervového systému.[8][9]

EP2 výraz v fibroblasty z plic myší s bleomycin -indukovaný plicní fibróza a lidé s Idiopatická plicní fibróza je značně snížena. V obou případech byla tato snížená exprese spojena s hypermethylace z CpG dinukleotidová místa umístěná v prvních 420 párech bází proti proudu od počátečního místa transkripce genu PTGER2 těchto fibroblastů. To naznačuje, že EP2 exprese je regulována touto methylací.[10]

Ligandy

Aktivující ligandy

Následující standardní prostaglandiny mají následující relativní účinnost při vazbě na a aktivaci EP2: PGE2>PGF2alfa >=PGI2 >PGD2.[8] Receptor vazebná afinita Disociační konstanta K.d (tj. koncentrace ligandu potřebná k navázání s 50% dostupného EP1 receptory) je ~ 13 nM pro PGE2 a ~ 10 nM pro PGE1 s lidským receptorem a ~ 12 nM pro PGE2 s myším receptorem.[11][12] Protože PGE2 aktivuje více prostanoidních receptorů a má krátký poločas in vivo díky rychlému metabolismu v buňkách oxidace omega a beta oxidace, metabolicky rezistentní EP2-selektivní aktivátory jsou užitečné pro studium funkce tohoto receptoru a mohou být klinicky užitečné pro léčbu určitých onemocnění. Existuje několik takových agonistů, včetně volné kyseliny butaprostu a ONO-AE1-259-01, které mají K.i hodnoty inhibiční vazby (viz Biochemie # Afinita vazby receptor / ligand ) 32, respektive 1,8 NM, a jsou tedy ~ 2,5krát méně a 7krát účinnější než PGE2.[12]

Inhibující ligandy

PF-04418948 (K.i= 16 nM), TG4-155 (K.i= 9,9 nM), TG8-4 a TG6-129 jsou selektivní konkurenční antagonisté pro EP2 které byly použity pro studie na zvířecích modelech lidských onemocnění. Mnoho z dřívějšího EP2 antagonisté receptorů použité pro takové studie vykazovaly špatnou selektivitu vůči receptorům, inhibují například jiné receptory EP.[12]

Mechanismus aktivace buněk

EP2 je klasifikován jako relaxační typ prostanoidního receptoru na základě jeho schopnosti po aktivaci relaxovat určité typy hladký sval (vidět Prostaglandinové receptory ). Když je zpočátku vázán na PGE2 nebo jakýkoli jiný z jeho agonistů mobilizuje G proteiny obsahující Gs alfa podjednotka (tj. Gαs)-G beta-gama komplexy (tj. Gβγ). Gαs- Gβγ komplexy disociují na své Gαs a G.βγ podjednotky, které zase regulují buněčná signalizace cesty. Zejména Gαs stimuluje adenyl cykláza zvýšit buněčné hladiny tábor čímž se aktivuje PKA; PKA aktivuje různé typy signálních molekul, jako je transkripční faktor CREB které vedou k různým typům funkčních odpovědí v závislosti na typu buňky.[6][13] EP2 také aktivuje A) GSK-3 cesta, která reguluje buněčné migrační reakce a vrozené imunitní odpovědi včetně prozánětlivých cytokin a interleukin výroba a b) Beta-katenin cesta, která reguluje nejen adheze buňka-buňka ale také aktivuje Wnt signální cesta což zase stimuluje transkripce genů odpovědných za regulaci buněčné migrace a proliferace.[6] V mnoha z těchto ohledů EP2 akce připomínají akce jiného typu relaxančního prostanoidního receptoru, EP4 ale liší se od kontraktilních prostanoidních receptorů, EP1 a EP3 receptory, které se mobilizují G proteiny obsahující Gαq -Gβγ komplex. EP2 se také liší od všech ostatních receptorů prostaglandinu tím, že jej nepodstupuje homologní desenzibilizace. To znamená, že po aktivaci vyvolané agonisty se ostatní prostaglandiny (stejně jako většina typů receptorů spojených s G proteinem) rychle stanou znecitlivěnými, často internalizovanými a zda jsou nebo nejsou internalizovány, neschopné aktivovat své cíle G proteinu. Tento účinek omezuje dobu a rozsah, v jakém mohou agonisté stimulovat buňky. EP2tím, že se nestane desenzibilizovaným, je schopen fungovat po delší období a v pozdějších časových bodech než jiné receptory prostaglandinů, a proto je potenciálně schopen přispívat k více opožděným a chronickým fázím buněčných a tkáňových odpovědí.[10]

Funkce

Studie využívající zvířata geneticky upravená tak, aby neobsahovaly EP2 a doplněno studiemi zkoumajícími akce EP2 Antagonisté a agonisté receptoru u zvířat i ve zvířecích a lidských tkáních naznačují, že tento receptor plní různé funkce.

Oko

Při místním nanášení do očí hlodavců, koček, opic rhesus a lidí působí PGE2, přičemž zřejmě působí alespoň částečně prostřednictvím EP2, klesá nitrooční tlak stimulací zvýšení odtoku komorové vody skrz uveoskcerální cesta, hlavní odtoková cesta komorové vody v oku.[14]

Reprodukce

Samice myší navržených tak, aby postrádaly funkční gen Pgter2, vykazují mírné snížení ovulace a vážněji narušená kapacita pro Oplodnění. Studie naznačují, že toto narušené oplodnění odráží ztrátu EP2 funkce při stimulaci kupovité buňky shluky obklopující oocyty: A) tvoří CCL7 chemokin, který slouží jako a chemoatraktant který vede spermie k oocytům a b) rozebrat extracelulární matrix což zase umožňuje proniknutí spermií do oocytu. Tyto údaje umožňují, že antagonista receptoru EP2 může být vhodným kandidátem jako antikoncepce pro ženy.[15]

Zánět a alergie

Aktivace EP2 přispívá k regulaci B buňka změna třídy imunoglobulinů, zrání T lymfocytů CD4 − CD8− buněk na Buňky CD4 + CD8 + a funkce Buňky prezentující antigeny, zejména Dendritické buňky. EP tak přispívá k rozvoji zánětu na modelech hlodavců určitých typů experimentálně vyvolaného zánětu kloubů a tlapek a neurotoxických účinků endotoxin. Nicméně, EP2 aktivace má také protizánětlivé účinky na prozánětlivé buňky (např. neutrofily, monocyty, makrofágy, dendritické buňky, NK buňky, TH1 buňky, TH2 buňky, a fibroblasty v různých tkáních a dále mikroglie buňky v centrálním nervovém systému). Tyto akce potlačují určité formy zánětu Neurotoxicita související s NMDA receptorem a model hlodavce Bleomycinem indukovaná plicní fibróza.[6][16] EP2 aktivace také inhibuje fagocytóza a zabíjení patogeny podle alveolární makrofágy; tyto účinky mohou sloužit protizánětlivě, ale snižují obranu hostitele proti těmto patogenům.[10]

Aktivace EP2 také ovlivňuje alergické zánětlivé reakce. Rozšiřuje dýchací cesty (bronchodilatace ) smluvně zprostředkovaný alergikem, histamin; inhibuje Imunoglobulin E -aktivováno žírné buňky z uvolňování histaminu a leukotrieny (viz., LTC4, LTD4, a LTE4 ), z nichž všechny mají bronchokonstrikční a jinak pro-alergické účinky; inhibuje pro-alergický eosinofil apoptóza, chemotaxe a uvolňování obsahu pro-alergických granulí; a snižuje uvolňování pro-alergických cytokinů Interleukin 5, Interleukin 4, a interleukin 13 z mononukleárních buněk lidské krve.[17][18]

Kardiovaskulární

EP2 u myší s deficitem receptoru se vyvinul mírný systolický a / nebo systémový hypertenze což se zhoršuje vysokým dietním příjmem soli. Předpokládá se, že tyto účinky jsou způsobeny ztrátou EP2je vazodilatace účinky a / nebo schopnost zvýšit vylučování soli močí.[6][19][20]

Kost

EP2-deficitní myši vykazují narušenou generaci osteoklasty (buňky, které se rozpadají kostní tkáň ) z důvodu ztráty kapacity osteoblastický buňky ke stimulaci tvorby osteoklastů. Tyto myši mají ve srovnání se zvířaty divokého typu oslabené kosti. Při lokálním nebo systémovém podávání zvířatům, EP2- selektivní agonisté stimulují místní nebo systémovou tvorbu kostí, zvětšují kostní hmotu a urychlují hojení zlomenin a dalších kostních defektů na zvířecích modelech.[21]

Nervový systém

EP2 deficitní myši vykazují sníženou hladinu Oxidační stres a beta amyloid formace. Aktivace tohoto receptoru má také neuroprotektivní účinky na modelech Alzheimerova choroba, Amyotrofní laterální skleróza, roztroušená skleróza, a mrtvice zatímco jeho inhibice klesá Epileptický záchvat. EP2 receptory, které jsou umístěny na nervu nebo Neuroglia buňky periferních a centrální nervový systém působí na podporu vnímání bolesti způsobené zánětem, napnutím svalů, teplotou a fyzickými podněty (viz alodynie ) u myší.[9][16]

Malignita

EP2 receptor může působit jako promotor nádoru. EP2 genový knockout myši mají po expozici méně rakoviny plic, prsu, kůže a tlustého střeva karcinogeny. Vyřazení tohoto genu u myší pomocí adenomatous polypóza coli mutace také způsobuje snížení velikosti a počtu prekancerózních střevních polypů, které se u zvířat vyvinou. Tyto účinky se obvykle připisují ztrátě EP2- zprostředkovaný: Cévní endoteliální růstový faktor produkce a tím i nádoru vaskularizace; regulace motility a přežití endotelových buněk; rušení s transformující růstový faktor-β aktivita proti buněčné proliferaci; a v poslední době regulace hostitelských protinádorových imunitních odpovědí.[22]

Klinický význam

Terapeutika

Předklinické studie, jak je uvedeno výše, znamená, že EP2 může být cílem léčby a / nebo prevence konkrétních lidských poruch zahrnujících: alergická onemocnění, jako je astma (konkrétní aspirin a nesteroidní zánětlivé syndromy vyvolané astmatem ) a rýma;[17] glaukom;[14] různé nemoci nervového systému;[9] zlomeniny, osteoporóza a další kostní abnormality;[21] plicní fibróza;[16] určité formy maligního onemocnění, jako je rakovina tlustého střeva, včetně těch, které vznikají mutacemi adenomatózní polypózy coli;[22] a formy hypertenze citlivé na sůl;[20] Tento receptor byl také navržen jako cíl antikoncepce.[15] K dnešnímu dni toho však bylo málo translační výzkum k určení možných příznivých účinků EP2 antagonisty nebo agonisty u lidí. Následující léky, které působí na EP2 ale také jiné receptory prostaglandinů jsou v klinickém použití:

  • Iloprost aktivuje EP2, EP3a EP4 receptory k léčbě nemocí zahrnujících patologické zúžení krevních cév, jako jsou Plicní Hypertenze, Raynaudsova choroba, a sklerodermie. Pravděpodobně to funguje stimulací EP2a EP4 receptory, které mají vazodilatace akce.
  • Misoprostol, EP3 a EP4 agonista receptoru, k prevenci vředů; vyvolat porod v těhotenství, lékařském potratu a pozdním potratu; a k prevenci a léčbě poporodního krvácení.

Následující léky jsou ve vývoji nebo jsou navrženy jako kandidáti na vývoj jako vysoce selektivní EP2 agonisté pro uvedené stavy:[12]

  • Butaprost pro léčbu plicní fibrózy a některých neurologických onemocnění
  • CP533 536 pro stimulaci tvorby kostí
  • Taprenepag isopropyl (PF-04217329) k léčbě glaukomu a různých neurologických onemocnění (viz výše část Nervový systém)

Genomické studie

The jedno-nukleotidový polymorfismus (SNP) varianta rs17197[23] v 3 'nepřeloženo Oblast PTGER2 byla spojena se zvýšeným výskytem esenciální hypertenze v populaci japonských mužů. Varianta SNP rs1254598[24] ve španělské populaci; Varianta SNP uS5 umístěná v a STAT - vazebná konsensuální sekvence regulační oblasti PTGER2 se sníženou transkripce aktivita v japonské populaci; a dvě varianty PTGER2 SNP (-616C> G a -166G> A) v korejské populaci byly spojeny se zvýšeným výskytem Aspirinem indukované astma.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000125384 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000037759 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ "PTGER2 prostaglandinový e receptor 2 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI".
  6. ^ A b C d E Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (září 2011). „Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. LXXXIII: klasifikace prostanoidních receptorů, aktualizace 15 let pokroku“. Farmakologické recenze. 63 (3): 471–538. doi:10.1124 / pr.110.003517. PMID  21752876.
  7. ^ „PTGER2 receptor prostaglandinu E 2 (člověk)“. Entrez Gene. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  8. ^ A b „EP2 receptor ". Průvodce farmakologií IUPHAR / BPS.
  9. ^ A b C Yagami T, Koma H, Yamamoto Y (2016). "Patofyziologické role cyklooxygenáz a prostaglandinů v centrálním nervovém systému". Molekulární neurobiologie. 53 (7): 4754–71. doi:10.1007 / s12035-015-9355-3. PMID  26328537. S2CID  11624385.
  10. ^ A b C Kalinski P (2012). "Regulace imunitní odpovědi prostaglandinem E2". Journal of Immunology. 188 (1): 21–8. doi:10,4049 / jimmunol. 1101029. PMC  3249979. PMID  22187483.
  11. ^ Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F (říjen 1999). "Prostanoidní receptory: struktury, vlastnosti a funkce". Fyziologické recenze. 79 (4): 1193–226. doi:10.1152 / fyzrev.1999.79.4.1193. PMID  10508233.
  12. ^ A b C d Markovič T, Jakopin Ž, Dolenc MS, Mlinarič-Raščan I (leden 2017). "Strukturální vlastnosti modulátorů receptoru EP selektivních pro podtyp". Objev drog dnes. 22 (1): 57–71. doi:10.1016 / j.drudis.2016.08.003. PMID  27506873.
  13. ^ Moreno JJ (2017). „Eikosanoidové receptory: Cíle pro léčbu narušené homeostázy epitelu střeva“. European Journal of Pharmacology. 796: 7–19. doi:10.1016 / j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  14. ^ A b Doucette LP, Walter MA (2016). „Prostaglandiny v oku: funkce, výraz a role v glaukomu“. Oční genetika. 38 (2): 1–9. doi:10.3109/13816810.2016.1164193. PMID  27070211. S2CID  2395560.
  15. ^ A b Sugimoto Y, Inazumi T, Tsuchiya S (2015). "Role prostaglandinových receptorů v ženské reprodukci". Journal of Biochemistry. 157 (2): 73–80. doi:10.1093 / jb / mvu081. PMID  25480981.
  16. ^ A b C Matsuoka T, Narumiya S (září 2007). "Signalizace prostaglandinových receptorů u nemoci". TheScientificWorldJournal. 7: 1329–47. doi:10.1100 / tsw.2007.182. PMC  5901339. PMID  17767353.
  17. ^ A b Machado-Carvalho L, Roca-Ferrer J, Picado C (srpen 2014). „Receptory prostaglandinu E2 u astmatu a chronické rhinosinusitidy / nosní polypy s přecitlivělostí na aspirin nebo bez něj“. Respirační výzkum. 15: 100. doi:10.1186 / s12931-014-0100-7. PMC  4243732. PMID  25155136.
  18. ^ Torres R, Picado C, de Mora F (leden 2015). „Osa mastek PGE2-EP2: mechanismus antiastmatu“. Molekulární imunologie. 63 (1): 61–8. doi:10.1016 / j.molimm.2014.03.007. PMID  24768319.
  19. ^ Yang G, Chen L (2016). „Aktualizace mikrosomálních receptorů prostaglandinu E syntázy-1 a PGE2 v kardiovaskulárním zdraví a nemocech“. Oxidační medicína a buněčná dlouhověkost. 2016: 5249086. doi:10.1155/2016/5249086. PMC  4993943. PMID  27594972.
  20. ^ A b Yang T, Du Y (2012). „Zřetelné role centrálních a periferních podtypů prostaglandinu E2 a EP v regulaci krevního tlaku“. American Journal of Hypertension. 25 (10): 1042–9. doi:10.1038 / ajh.2012.67. PMC  3578476. PMID  22695507.
  21. ^ A b Li M, Thompson DD, Paralkar VM (2007). „Receptory prostaglandinu E (2) při tvorbě kostí“. Mezinárodní ortopedie. 31 (6): 767–72. doi:10.1007 / s00264-007-0406-x. PMC  2266676. PMID  17593365.
  22. ^ A b O'Callaghan G, Houston A (listopad 2015). „Prostaglandin E2 a receptory EP v malignitě: možné terapeutické cíle?“. British Journal of Pharmacology. 172 (22): 5239–50. doi:10.1111 / bph.13331. PMC  5341220. PMID  26377664.
  23. ^ „Zpráva Rs17197 RefSNP - DBSNP - NCBI“.
  24. ^ „Zpráva Rs1254598 RefSNP - DBSNP - NCBI“.
  25. ^ Cornejo-García JA, Perkins JR, Jurado-Escobar R, García-Martín E, Agúndez JA, Viguera E, Pérez-Sánchez N, Blanca-López N (2016). „Farmakogenomika prostaglandinových a leukotrienových receptorů“. Hranice ve farmakologii. 7: 316. doi:10.3389 / fphar.2016.00316. PMC  5030812. PMID  27708579.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.