Receptor koagulačního faktoru II - Coagulation factor II receptor
Receptor aktivovaný proteinázou 1 (PAR1) také známý jako Receptor aktivovaný proteázou 1 nebo receptor koagulačního faktoru II (trombin) je protein že u lidí je kódován F2R gen.[5] PAR1 je a Receptor spojený s G proteinem a jeden ze čtyř receptory aktivované proteázou podílející se na regulaci trombotické Odezva. PAR1, který je vysoce exprimován v krevních destičkách a endoteliálních buňkách, hraje klíčovou roli ve zprostředkování souhry mezi koagulací a zánětem, což je důležité v patogenezi zánětlivých a fibrotických plicních onemocnění.[6] Podílí se také na narušení a údržbě endoteliální integrita bariéry prostřednictvím interakce s oběma trombin nebo aktivovaný protein C., resp.[7]
Struktura
PAR1 je transmembránový receptor spojený s G-proteinem (GPCR), který sdílí velkou část své struktury s ostatními receptory aktivovanými proteázou.[8][9] Mezi tyto vlastnosti patří sedm transmembrán alfa helixy, čtyři extracelulární smyčky a tři intracelulární smyčky.[9] PAR1 konkrétně obsahuje 425 aminokyselinových zbytků uspořádaných pro optimální vazbu trombinu na jeho extracelulární N-konec. The C-konec PAR1 je umístěn na intracelulární straně buněčné membrány jako součást jejího cytoplazmatického ocasu.[8]
Dráha přenosu signálu
Aktivace
PAR1 se aktivuje, když je terminál 41 aminokyseliny jeho N-konce jsou štěpeny trombinem, serinovou proteázou.[10] Trombin rozpoznává PAR1 sekvencí lysin-aspartát-prolin-arginin-serin na N-konci, kde štěpí peptidovou vazbu mezi argininem-41 a serinem-42. Afinita trombinu k tomuto specifickému místu štěpení v PAR1 je dále podporována sekundárními interakcemi mezi exbinem trombinu a kyselou oblastí aminokyselinových zbytků umístěných C-terminálně k Ser-42.[11] Toto proteolytické štěpení je nevratné a uvolněný peptid, často označovaný jako parstatin, se poté uvolňuje mimo buňku.[10] Nově odhalený N-konec funguje jako uvázaný ligand který se váže na vazebnou oblast mezi extracelulárními smyčkami 3 a 4 PAR1, a proto aktivuje protein. Vazba podněcuje konformační změny v proteinu, které nakonec umožňují vazbu G-proteinů na místa v intracelulární oblasti PAR1.[12]
Signalizace
Jakmile je štěpena, PAR1 může aktivovat G-proteiny, které se vážou na několik míst ve svých intracelulárních smyčkách. Například PAR1 ve spojení s PAR4 se může spojit a aktivovat G-protein G12/13 což zase aktivuje Rho a Rho kináza.[8] Tato cesta vede k rychlé změně tvaru krevních destiček v důsledku kontrakcí aktinů, které vedou k mobilitě krevních destiček, a také k uvolnění granulí, které jsou nezbytné pro destička agregace.[8] Ke spojení může dojít také u G.q, což vede k aktivaci fosfolipázy C-p; tato cesta vede ke stimulaci proteinkinázy C (PKC), která ovlivňuje aktivaci krevních destiček.[8]
Navíc se PAR1 a PAR4 mohou spojit s G-proteinem q, který stimuluje intracelulární pohyb iontů vápníku, které slouží jako druhí poslové pro aktivaci krevních destiček.[8] To také aktivuje protein kinázu C, která stimuluje agregaci krevních destiček a tím i srážení krve dále po dráze.[11]
Ukončení
Fosforylace cytoplazmatického konce PAR1 a následná vazba k arestinu odpojí protein od signalizace G proteinu.[10][11] Tyto fosforylované PAR1 jsou transportovány zpět do buňky prostřednictvím endosomů, kde jsou odeslány do Golgiho těl. Štěpené PAR1 se poté třídí a transportují do lysozomů, kde se degradují.[11] Tento proces internalizace a degradace je nezbytný pro ukončení signalizace receptoru.[10]
Aby se obnovila schopnost reagovat na trombin, musí být PAR1 doplněn na povrchu buňky. Neštěpený PAR1 v buněčné membráně je vázán Komplex adaptéru AP2 na tyrosinovém motivu na intracelulárním C-konci, který stimuluje endocytózu neaktivovaného PAR1.[13] Poté se uloží do Clathrin potažené vezikuly v cytosolu a nakonec chráněné před proteolýzou. To zajišťuje neustálý přísun neštěpeného PAR1, který lze cyklovat do plazmatické membrány nezávisle na reprodukci PAR1, čímž se resenzitizuje buňka na trombin a resetuje se signální transdukční dráha.[14]
Ligandy
Agonisté
Hledání selektivních agonistů pro PAR1 bylo také předmětem zájmu vědců. Bylo zjištěno, že syntetický peptid SFLLRN slouží jako agonista pro PAR1. Peptid SFLLRN napodobuje prvních šest zbytků N-koncového vázaného ligandu aktivovaného PAR1 a váže se na stejné vazebné místo na druhé extracelulární smyčce.[15] Takže i v nepřítomnosti trombinu může vazba SFLLRN sbírat odezvu od štěpeného nebo neštěpeného PAR1.[16]
Antagonisté
Byli vyvinuti selektivní antagonisté receptoru PAR1 pro použití jako antikoagulační činidla.
- SCH-79797
- Vorapaxar, prodávaný pod značkou Zontivity, je prvotřídní protidestičkový lék používaný při léčbě srdečních onemocnění u pacientů s anamnézou infarkty a onemocnění periferních tepen.[17] Ukázalo se, že Vorapaxar v poslední době tlumí neutrofilní zánětlivá reakce na Streptococcus pneumoniae snížením hladiny prozánětlivých látek cytokiny jako IL-1 p a chemokiny CXCL1, CCL2 a CCL7.[18] PAR1 je inhibován přípravkem Vorapaxar, když se molekula váže na vazebnou kapsu mezi extracelulární smyčkou 2 a 3 PAR1, kde stabilizuje inaktivovanou proteinovou strukturu a brání přechodu na aktivní konformaci.[15]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000181104 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000048376 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Bahou WF, Nierman WC, Durkin AS, Potter CL, Demetrick DJ (září 1993). „Chromozomální přiřazení genu lidského trombinového receptoru: lokalizace do oblasti q13 chromozomu 5“. Krev. 82 (5): 1532–7. doi:10,1182 / krev. V82.5.1532.1532. PMID 8395910.
- ^ "José RJ, Williams AE, Chambers RC (únor 2014). "Proteinázou aktivované receptory u fibroproliferativního plicního onemocnění". Hrudník. 69 (2): 190–2. doi:10.1136 / thoraxjnl-2013-204367. PMID 24186921.
- ^ Feistritzer C, Riewald M (duben 2005). „Endotelová bariérová ochrana aktivovaným proteinem C křížovou aktivací sfingosin-1-fosfátového receptoru-1 závislého na PAR1“. Krev. 105 (8): 3178–84. doi:10.1182 / krev-2004-10-3985. PMID 15626732. S2CID 24170814.
- ^ A b C d E F Michelson AD (2013). Trombocyty (3. vyd.). Amsterdam: Elsevier. ISBN 9780123878380. OCLC 820818942.
- ^ A b Spoerri PM, Kato HE, Pfreundschuh M, Mari SA, Serdiuk T, Thoma J a kol. (Červen 2018). „Strukturální vlastnosti receptoru aktivovaného lidskou proteázou 1 se mění silným antagonistou“. Struktura. 26 (6): 829–838.e4. doi:10.1016 / j.str.2018.03.020. PMID 29731231.
- ^ A b C d Soh UJ, Dores MR, Chen B, Trejo J (květen 2010). „Transdukce signálu receptory aktivovanými proteázou“. British Journal of Pharmacology. 160 (2): 191–203. doi:10.1111 / j.1476-5381.2010.00705.x. PMC 2874842. PMID 20423334.
- ^ A b C d Arora P, Ricks TK, Trejo J (březen 2007). "Signalizace receptoru aktivovaného proteázou, endocytické třídění a dysregulace u rakoviny". Journal of Cell Science. 120 (Pt 6): 921–8. doi:10.1242 / jcs.03409. PMID 17344429.
- ^ Pfreundschuh M, Alsteens D, Wieneke R, Zhang C, Coughlin SR, Tampé R a kol. (Listopad 2015). „Identifikace a kvantifikace dvou vazebných míst pro ligandy při zobrazování nativních lidských membránových receptorů pomocí AFM“. Příroda komunikace. 6 (1): 8857. doi:10.1038 / ncomms9857. PMC 4660198. PMID 26561004.
- ^ Chen B, Siderovski DP, Neubig RR, Lawson MA, Trejo J (leden 2014). „Regulace signalizace proteázou aktivovaného receptoru 1 adaptorovým proteinovým komplexem 2 a podrodinou R4 regulátoru signálních proteinů G proteinu“. The Journal of Biological Chemistry. 289 (3): 1580–91. doi:10.1074 / jbc.m113.528273. PMC 3894338. PMID 24297163.
- ^ Paing MM, Johnston CA, Siderovski DP, Trejo J (duben 2006). „Adaptér Clathrin AP2 reguluje konstitutivní internalizaci trombinových receptorů a resenzitizaci endoteliálních buněk“. Molekulární a buněčná biologie. 26 (8): 3231–42. doi:10.1128 / MCB.26.8.3231-3242.2006. PMC 1446942. PMID 16581796.
- ^ A b Zhang C, Srinivasan Y, Arlow DH, Fung JJ, Palmer D, Zheng Y a kol. (Prosinec 2012). "Krystalová struktura lidského proteázou aktivovaného receptoru 1 s vysokým rozlišením". Příroda. 492 (7429): 387–92. doi:10.1038 / příroda11701. PMC 3531875. PMID 23222541.
- ^ Hammes SR, Coughlin SR (únor 1999). „Receptor-1 aktivovaný proteázou může zprostředkovat reakce na SFLLRN v buňkách desenzibilizovaných trombinem: důkaz nového mechanismu pro prevenci nebo ukončení signalizace vázaným ligandem PAR1“. Biochemie. 38 (8): 2486–93. doi:10.1021 / bi982527i. PMID 10029543.
- ^ Gryka RJ, Buckley LF, Anderson SM (březen 2017). „Vorapaxar: Současná role a budoucí směry nového antagonisty receptoru aktivovaného proteázou pro snížení rizika aterosklerotické nemoci“. Drogy ve výzkumu a vývoji. 17 (1): 65–72. doi:10.1007 / s40268-016-0158-4. PMC 5318326. PMID 28063023.
- ^ José RJ, Williams AE, Mercer PF, Sulikowski MG, Brown JS, Chambers RC (červen 2015). "Regulace neutrofilního zánětu proteinázou aktivovaným receptorem 1 během bakteriální plicní infekce". Journal of Immunology. 194 (12): 6024–34. doi:10,4049 / jimmunol. 1500124. PMC 4456635. PMID 25948816.
Další čtení
- Coughlin SR, Vu TK, Hung DT, Wheaton VI (únor 1992). "Charakterizace funkčního trombinového receptoru. Problémy a příležitosti". The Journal of Clinical Investigation. 89 (2): 351–5. doi:10.1172 / JCI115592. PMC 442859. PMID 1310691.
- Wu H, Zhang Z, Li Y, Zhao R, Li H, Song Y a kol. (Říjen 2010). "Časový průběh upregulace zánětlivých mediátorů v hemoragickém mozku u potkanů: korelace s edémem mozku". Neurochemistry International. 57 (3): 248–53. doi:10.1016 / j.neuint.2010.06.002. PMC 2910823. PMID 20541575.
- Howell DC, Laurent GJ, Chambers RC (duben 2002). „Role trombinu a jeho hlavního buněčného receptoru, proteázou aktivovaného receptoru-1, v plicní fibróze“. Transakce biochemické společnosti. 30 (2): 211–6. doi:10.1042 / BST0300211. PMID 12023853. S2CID 32822567.
- Tellez C, Bar-Eli M (květen 2003). „Role a regulace trombinového receptoru (PAR-1) v lidském melanomu“. Onkogen. 22 (20): 3130–7. doi:10.1038 / sj.onc.1206453. PMID 12789289.
- Remillard CV, Yuan JX (květen 2005). „PGE2 a PAR-1 v plicní fibróze: případ kousnutí do ruky, která vás živí?“. American Journal of Physiology. Plicní buněčná a molekulární fyziologie. 288 (5): L789-92. doi:10.1152 / ajplung.00016.2005. PMID 15821019. S2CID 172096.
- Leger AJ, Covic L, Kuliopulos A (září 2006). "Receptory aktivované proteázou při kardiovaskulárních onemocněních". Oběh. 114 (10): 1070–7. doi:10.1161 / CIRCULATIONAHA.105.574830. PMID 16952995.
- Traynelis SF, Trejo J (květen 2007). „Signalizace receptoru aktivovaného proteázou: nové role a regulační mechanismy“. Aktuální názor na hematologii. 14 (3): 230–5. doi:10.1097 / MOH.0b013e3280dce568. PMID 17414212. S2CID 30443240.
- Vu TK, Hung DT, Wheaton VI, Coughlin SR (březen 1991). „Molekulární klonování funkčního trombinového receptoru odhaluje nový proteolytický mechanismus aktivace receptoru“. Buňka. 64 (6): 1057–68. doi:10.1016 / 0092-8674 (91) 90261-V. PMID 1672265. S2CID 27467574.
- Wojtukiewicz MZ, Tang DG, Ben-Josef E, Renaud C, Walz DA, Honn KV (únor 1995). „Buňky pevného nádoru exprimují funkční" vázaný ligandový "trombinový receptor". Výzkum rakoviny. 55 (3): 698–704. PMID 7834643.
- Hein L, Ishii K, Coughlin SR, Kobilka BK (listopad 1994). "Intracelulární cílení a obchodování s trombinovými receptory. Nový mechanismus pro resenzibilizaci receptoru spojeného s G proteinem". The Journal of Biological Chemistry. 269 (44): 27719–26. PMID 7961693.
- Mathews II, Padmanabhan KP, Ganesh V, Tulinsky A, Ishii M, Chen J a kol. (Březen 1994). „Krystalografické struktury trombinu v komplexu s peptidy trombinového receptoru: existence očekávaných a nových vazebných režimů“. Biochemie. 33 (11): 3266–79. doi:10.1021 / bi00177a018. PMID 8136362.
- Offermanns S, Laugwitz KL, Spicher K, Schultz G (leden 1994). „G proteiny rodiny G12 se aktivují prostřednictvím tromboxanových A2 a trombinových receptorů v lidských krevních destičkách“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 91 (2): 504–8. doi:10.1073 / pnas.91.2.504. PMC 42977. PMID 8290554.
- Hoffman M, Church FC (srpen 1993). "Odpověď krevních leukocytů na peptidy trombinového receptoru". Journal of Leukocyte Biology. 54 (2): 145–51. doi:10.1002 / jlb.54.2.145. PMID 8395550. S2CID 9124992.
- Schmidt VA, Vitale E, Bahou WF (duben 1996). „Genomické klonování a charakterizace genu lidského trombinového receptoru. Strukturní podobnost s genem receptoru-2 aktivovaným proteinázou“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (16): 9307–12. doi:10.1074 / jbc.271.16.9809. PMID 8621593.
- Li F, Baykal D, Horaist C, Yan CN, Carr BN, Rao GN, Runge MS (říjen 1996). „Klonování a identifikace regulačních sekvencí genu lidského trombinového receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (42): 26320–8. doi:10.1074 / jbc.271.42.26320. PMID 8824285.
- Shapiro MJ, Trejo J, Zeng D, Coughlin SR (prosinec 1996). „Úloha cytoplazmatického ocasu trombinového receptoru při intracelulárním obchodování. Výrazné determinanty agonistou spouštěné versus tonické internalizace a intracelulární lokalizace“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (51): 32874–80. doi:10.1074 / jbc.271.51.32874. PMID 8955127.
- Ogino Y, Tanaka K, Shimizu N (listopad 1996). "Přímý důkaz o dvou odlišných G proteinech spojujících se s receptory trombinu v lidských neuroblastomových SH-EP buňkách". European Journal of Pharmacology. 316 (1): 105–9. doi:10.1016 / S0014-2999 (96) 00653-X. PMID 8982657.
- Molino M, Bainton DF, Hoxie JA, Coughlin SR, Brass LF (únor 1997). "Trombinové receptory na lidských krevních destičkách. Počáteční lokalizace a následná redistribuce během aktivace trombocytů". The Journal of Biological Chemistry. 272 (9): 6011–7. doi:10.1074 / jbc.272.9.6011. PMID 9038223.
- Renesto P, Si-Tahar M, Moniatte M, Balloy V, Van Dorsselaer A, Pidard D, Chignard M (březen 1997). „Specifická inhibice trombinu indukované aktivace buněk neutrofilní proteinázou elastázou, katepsinem G a proteinázou 3: důkazy o odlišných místech štěpení v aminoterminální doméně trombinového receptoru“. Krev. 89 (6): 1944–53. doi:10,1182 / krev. V89.6.1944. PMID 9058715.
externí odkazy
- Přehled všech strukturálních informací dostupných v PDB pro UniProt: P25116 (Proteinázou aktivovaný receptor 1) na PDBe-KB.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.