Receptor hormonu uvolňujícího kortikotropin 1 - Corticotropin-releasing hormone receptor 1

CRHR1
Protein CRHR1 PDB 3EHS.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCRHR1, CRF-R, CRF-R-1, CRF-R1, CRF1, CRFR-1, CRFR1, CRH-R-1, CRH-R1, CRH-R1h, CRHR, CRHR1L, CRHR1f, receptor uvolňující kortikotropin 1
Externí IDOMIM: 122561 MGI: 88498 HomoloGene: 20920 Genové karty: CRHR1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 17 (lidský)
Chr.Chromozom 17 (lidský)[1]
Chromozom 17 (lidský)
Genomická poloha pro CRHR1
Genomická poloha pro CRHR1
Kapela17q21.31Start45,784,280 bp[1]
Konec45,835,828 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CRHR1 214619 na fs.png

PBB GE CRHR1 208593 x na fs.png

PBB GE CRHR1 211897 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

1394

12921

Ensembl

ENSG00000276191
ENSG00000120088
ENSG00000278232

ENSMUSG00000018634

UniProt

P34998

P35347

RefSeq (mRNA)

NM_007762
NM_001313928
NM_001313929

RefSeq (protein)

NP_001300857
NP_001300858
NP_031788

Místo (UCSC)Chr 17: 45,78 - 45,84 MbChr 11: 104,13 - 104,18 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor hormonu uvolňujícího kortikotropin 1 (CRHR1) je protein, také známý jako CRF1, s druhým (CRF1) nyní je IUPHAR -doporučené jméno.[5] U lidí CRF1 je kódován CRHR1 gen.[6][7]

Struktura

Lidský gen CRHR1 obsahuje 14 exony více než 20 kb DNA a jeho plné genový produkt je peptid složený z 444 aminokyseliny.[8] Excize výtěžků exonu 6 v mRNA pro primární funkční CRF1,[8] což je peptid složený ze 415 aminokyselin uspořádaných do sedmi hydrofobní alfa-šroubovice.[9][10]

Alternativně je to gen CRHR1 spojené do řady variant.[8][11] Tyto varianty jsou generovány odstraněním jednoho ze 14 exonů, což v některých případech způsobuje a posun rámu v otevřený čtecí rámec a zakódovat odpovídající izoformy CRF1.[8][10] Ačkoli tyto izoformy nebyly v původních tkáních identifikovány, mutace z varianty spoje mRNA naznačuje existenci alternativy CRF receptory, s rozdíly v intracelulární smyčky nebo mazání v N-konec nebo transmembránové domény.[10] Takové strukturální změny naznačují, že alternativní CRF1 receptory mají různé stupně kapacity a účinnosti při vázání CRF a jeho agonistů.[8][10][11] Ačkoli funkce těchto CRF1 receptory zatím nejsou známy, existuje podezření, že jsou biologicky významné.[10]

CRF1 je 70% homologní s druhou rodinou lidských receptorů CRF, CRF2; největší rozdíl mezi těmito dvěma leží na N-konec bílkoviny.[8][10]

Mechanismus aktivace

CRF1 se aktivuje prostřednictvím vazby CRF nebo CRF-agonista.[8][9][10] The vazba ligandu a následný receptor konformační změna závisí na třech různých webech ve druhém a třetím extracelulární domény CRF1.[10]

Ve většině tkání CRF1 je spojen se stimulačním G-protein který aktivuje adenylyl cykláza signální dráhy a vazba ligandu spouští zvýšení tábor úrovně.[8][10] Signál však může být přenášen vícekrát signální transdukce kaskády, podle struktury receptoru a oblasti jeho exprese.[10] Alternativní signální dráhy aktivované CRF1 zahrnout PKC a MAPK.[8] Tato široká škála kaskád naznačuje, že CRF1 zprostředkovává tkáňově specifické reakce na CRF a CRF-agonisté.[8][10]

Distribuce tkání

CRF1 je široce vyjádřen v obou centrální a periferní nervové systémy.[10] V centrální nervový systém, CRF1 se nachází zejména v kůra, mozeček, amygdala, hipokampus, čichová žárovka, ventrální tegmentální oblast, mozkový kmen oblasti a hypofýza.[8][9][12] V hypofýza, CRF1 stimulace spouští aktivaci POMC gen, který zase způsobí uvolnění ACTH a β-endorfiny z přední hypofýza.[8] V periferní nervový systém, CRF1 je exprimován v nízkých hladinách v široké škále tkání, včetně kůže, slezina, srdce, játra, tuková tkáň, placenta, vaječník, varle, a nadledvina.[8][9][11]

V CRF1 knockout myši a myši ošetřené CRF1 antagonista, dochází k poklesu v úzkostné chování a otupený stresová reakce, což naznačuje, že CRF1 mechanismy jsou anxiogenní.[8][12] Účinek CRF1se zdá být regionálně specifický a typ buňky konkrétní, pravděpodobně kvůli široké škále kaskády a signalizace cesty aktivováno vazbou CRF nebo CRF-agonisté.[12] V centrální nervový systém, CRF1 aktivace zprostředkovává strach učení a konsolidace v prodloužené amygdala, stresově závislá modulace formování paměti v hipokampus, a mozkový kmen regulace vzrušení.[12]

Funkce

Receptor hormonu uvolňujícího kortikotropin se váže hormon uvolňující kortikotropin, silný mediátor endokrinních, autonomních, behaviorálních a imunitních reakcí na stres.[13]

CRF1 receptory u myší zprostředkovávají ethanolovou podporu GABAergického synaptického přenosu.[14]

Vývoj

Vyvinul se hormon uvolňující kortikotropin (CRH)500 před miliony let v organismu, který následně vedl k oběma strunatci a členovci.[15] Vazebným místem pro tento byl jediný receptor podobný CRH. U obratlovců byl tento gen duplikován, což vedlo k existujícím formám CRH1 a CRH2. Dále byly vyvinuty čtyři paralogní ligandy včetně CRH, urotensin-1 /urokortin, urokortin II a urokortin III.

Klinický význam

Variace v CRHR1 Gen je spojen se zvýšenou odpovědí na inhalování kortikosteroidy terapie v astma.[16]

CRF1 spouští buňky k uvolňování hormonů, které jsou spojeny se stresem a úzkostí [chybí původní odkaz]. Antagonisté receptoru CRF1 se proto aktivně studují jako možná léčba deprese a úzkosti.[17][18]

Variace v CRHR1 jsou spojeny s přetrvávající plicní hypertenzí novorozence.[19]

Interakce

Ukázalo se, že receptor 1 hormonu uvolňujícího kortikotropiny komunikovat s Hormon uvolňující kortikotropin[10][20] a urokortin.[21]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000120088, ENSG00000278232 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000276191, ENSG00000120088, ENSG00000278232 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000018634 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (březen 2003). „International Union of Pharmacology. XXXVI. Aktuální stav nomenklatury pro receptory pro faktor uvolňující kortikotropin a jejich ligandy“. Farmakologické recenze. 55 (1): 21–6. doi:10.1124 / pr.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  6. ^ Polymeropoulos MH, Torres R, Yanovski JA, Chandrasekharappa SC, Ledbetter DH (červenec 1995). „Gen lidského receptoru pro faktor uvolňující kortikotropin (CRHR) se mapuje na chromozom 17q12-q22“. Genomika. 28 (1): 123–4. doi:10.1006 / geno.1995.1118. PMID  7590738.
  7. ^ Chen R, Lewis KA, Perrin MH, Vale WW (říjen 1993). "Expresní klonování receptoru faktoru uvolňujícího lidský kortikotropin". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 90 (19): 8967–71. doi:10.1073 / pnas.90.19.8967. PMC  47482. PMID  7692441.
  8. ^ A b C d E F G h i j k l m n Hillhouse EW, Grammatopoulos DK (květen 2006). „Molekulární mechanismy regulující biologickou aktivitu hormonálních receptorů uvolňujících kortikotropin: důsledky pro fyziologii a patofyziologii“. Endokrinní hodnocení. 27 (3): 260–86. doi:10.1210 / er.2005-0034. PMID  16484629.
  9. ^ A b C d Hauger RL, Grigoriadis DE, Dallman MF, Plotsky PM, Vale WW, Dautzenberg FM (březen 2003). „International Union of Pharmacology. XXXVI. Aktuální stav nomenklatury pro receptory pro faktor uvolňující kortikotropin a jejich ligandy“. Farmakologické recenze. 55 (1): 21–6. doi:10.1124 / pr.55.1.3. PMID  12615952. S2CID  1572317.
  10. ^ A b C d E F G h i j k l m Grammatopoulos DK, Dai Y, Randeva HS, Levine MA, Karteris E, Easton AJ, Hillhouse EW (prosinec 1999). „Nová sestřižená varianta receptoru hormonu uvolňujícího kortikotropin typu 1 s delecí v sedmé transmembránové doméně přítomné v lidském těhotném termínu myometrium a fetální membrány“. Molekulární endokrinologie. 13 (12): 2189–202. doi:10.1210 / opravit. 13.12.0391. PMID  10598591.
  11. ^ A b C Paschos KA, Chouridou E, Koureta M, Lambropoulou M, Kolios G, Chatzaki E (duben 2013). „Systém faktorů uvolňujících kortikotropin v játrech: exprese, působení a možné důsledky ve fyziologii a patologii jater“. Hormony. 12 (2): 236–45. doi:10.14310 / horm.2002.1407. PMID  23933692.
  12. ^ A b C d Henckens MJ, Deussing JM, Chen A (říjen 2016). „Regionálně specifické role systému uvolňujícího kortikotropin-urokortin ve stresu“. Recenze přírody. Neurovědy. 17 (10): 636–51. doi:10.1038 / nrn.2016.94. PMID  27586075. S2CID  5028285.
  13. ^ "Entrez Gene: CRHR1 kortikotropin uvolňující hormonový receptor 1".
  14. ^ Nie Z, Schweitzer P, Roberts AJ, Madamba SG, Moore SD, Siggins GR (březen 2004). „Ethanol zvyšuje GABAergický přenos v centrální amygdale přes receptory CRF1“. Věda. 303 (5663): 1512–4. doi:10.1126 / science.1092550. PMID  15001778. S2CID  7312138.
  15. ^ Lovejoy D, Chang B, Lovejoy N, Del Castillo J (2014) Původ a funkční vývoj hormonálních receptorů uvolňujících kortikotropin. J Mol Endocrinol
  16. ^ Tantisira KG, Lake S, Silverman ES, Palmer LJ, Lazarus R, Silverman EK, Liggett SB, Gelfand EW, Rosenwasser LJ, Richter B, Israel E, Wechsler M, Gabriel S, Altshuler D, Lander E, Drazen J, Weiss ST (Červenec 2004). „Farmakogenetika kortikosteroidů: asociace sekvenčních variant v CRHR1 se zlepšenou funkcí plic u astmatiků léčených inhalačními kortikosteroidy“. Lidská molekulární genetika. 13 (13): 1353–9. doi:10,1093 / hmg / ddh149. PMID  15128701.
  17. ^ Kehne JH (červen 2007). „CRF1 receptor, nový cíl pro léčbu deprese, úzkosti a poruch souvisejících se stresem“. Cíle léků pro CNS a neurologické poruchy. 6 (3): 163–82. doi:10.2174/187152707780619344. PMID  17511614.
  18. ^ Ising M, Holsboer F (prosinec 2007). „Antagonisté receptoru CRH-sub-1 pro léčbu deprese a úzkosti“. Experimentální a klinická psychofarmakologie. 15 (6): 519–28. doi:10.1037/1064-1297.15.6.519. PMID  18179304.
  19. ^ Byers HM, Dagle JM, Klein JM, Ryckman KK, McDonald EL, Murray JC, Borowski KS (únor 2012). „Změny v CRHR1 jsou spojeny s přetrvávající plicní hypertenzí novorozence“. Pediatrický výzkum. 71 (2): 162–7. doi:10.1038 / pr.2011.24. PMC  3718388. PMID  22258127.
  20. ^ Gottowik J, Goetschy V, Henriot S, Kitas E, Fluhman B, Clerc RG, Moreau JL, Monsma FJ, Kilpatrick GJ (říjen 1997). "Značení receptorů CRF1 a CRF2 pomocí nového radioligandu, [3H] -urokortinu". Neurofarmakologie. 36 (10): 1439–46. doi:10.1016 / S0028-3908 (97) 00098-1. PMID  9423932. S2CID  6235036.
  21. ^ Donaldson CJ, Sutton SW, Perrin MH, Corrigan AZ, Lewis KA, Rivier JE, Vaughan JM, Vale WW (květen 1996). "Klonování a charakterizace lidského urokortinu". Endokrinologie. 137 (5): 2167–70. doi:10.1210 / en.137.5.2167. PMID  8612563.

Další čtení

externí odkazy


Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.