Cysteinyl leukotrienový receptor 2 - Cysteinyl leukotriene receptor 2

CYSLTR2
Identifikátory
AliasyCYSLTR2, CYSLT2, CYSLT2R, HG57, HPN321, KPG_011, hGPCR21, GPCR21, PSEC0146, cysteinyl leukotrienový receptor 2
Externí IDOMIM: 605666 MGI: 1917336 HomoloGene: 10688 Genové karty: CYSLTR2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 13 (lidský)
Chr.Chromozom 13 (lidský)[1]
Chromozom 13 (lidský)
Genomické umístění pro CYSLTR2
Genomické umístění pro CYSLTR2
Kapela13q14.2Start48,653,711 bp[1]
Konec48,711,226 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CYSLTR2 220813 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

57105

70086

Ensembl

ENSG00000152207

ENSMUSG00000033470

UniProt

Q9NS75
Q5KU17

Q920A1

RefSeq (mRNA)

NM_001162412
NM_133720

RefSeq (protein)

NP_001155884
NP_598481

Místo (UCSC)Chr 13: 48,65 - 48,71 MbChr 14: 73,03 - 73,05 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cysteinyl leukotrienový receptor 2, také nazývané CYSLTR2, je receptorem pro cysteinyl leukotrieny (LT) (viz leukotrieny # cysteinylové leukotrieny ). CYSLTR2, vazbou těchto cysteinylových LT (CysLT; viz, LTC4, LTD4, a v mnohem menší míře, LTE4 ) přispívá ke zprostředkování různých alergických a hypersenzitivních reakcí u lidí. První objevený receptor pro tyto CsLT, cysteinyl leukotrienový receptor 1 (CysLTR1) se zdá, že hraje hlavní roli při zprostředkování těchto reakcí.[5][6][7]


Gen

Člověk CysLTR2 Genové mapy do dlouhého ramene chromozomu 13 v poloze 13q14, chromozomální oblasti, která je již dlouho spojována s astmatem a jinými alergickými onemocněními.[8] Gen se skládá ze čtyř exonů se všemi introny umístěnými v genech 5 'UTR oblast a celá oblast kódování umístěná v posledním exonu. ''CysLTR2 kóduje a protein složený z 347 aminokyseliny a vykazuje pouze skromnou podobnost s CysLTR1 gen v tom, že jeho protein sdílí pouze 31% aminokyselinovou identitu s proteinem CysLTR1.[9][10][11]

Receptor

CySLTR2 mRNA je společně exprimován společně s CysLRR1 v lidské krvi eosinofily a krevní destičky a tkáně žírné buňky, makrofágy, dýchací cesty epitelové buňky a vaskulární endoteliální buňky. Je také exprimován bez CysLTR1 v celém srdci, včetně Purkyňovy buňky, nadledvina a mozek a také některé vaskulární endoteliální, epiteliální dýchací cesty a buňky hladkého svalstva.[10][11][12][13]

CysLTR2, podobně jako CysLTR1, je Receptor spojený s G proteinem který odkazuje na a když je vázán na jeho CysLT ligandy aktivuje Gq alfa podjednotka a / nebo Ga podjednotka jeho vázaného G proteinu, v závislosti na typu buňky. CysLTR1 vázaný na ligand prostřednictvím těchto G proteinů a jejich podjednotek aktivuje řadu drah, které vedou k buněčné funkci (viz Funkce # podjednotky alfa alfa a Funkce # podjednotky Ga pro detaily); pořadí účinnosti cysLT při stimulaci CysLTR2 je LTD4 = LTC4> LTE4, přičemž LTE4 pravděpodobně postrádá dostatečnou účinnost k tomu, aby měl velkou aktivitu, která působí prostřednictvím CysLTR1 in vivo. Pro srovnání, stimulační účinnosti těchto CysLT pro CysLTR1 je LTD4> LTC4> LTE4, přičemž LTD4 vykazuje 10krát větší účinnost na CysLTR1 než CysLTR2.[10][11] Možná související s tímto rozdílem v citlivosti CysLT mohou buňky, které společně exprimují CysLTR2 a CysLTR1, vykazovat nižší citlivost na LTD4 než buňky exprimující pouze CysLTR1; v důsledku toho bylo navrženo, aby CysLTR2 tlumil aktivity CysLTR1.[14]

Kromě CysLTR1 GPR99 (také označovaný jako receptor oxoglutarátu nebo někdy CysLTR3) se jeví jako důležitý receptor pro CysLT, zvláště pro LTE4: CystLT vykazují relativní potence LTE4> LTC4> LTD4 při stimulaci buněk nesoucích GPR99 a myši s deficitem GPR99 vykazují dávku -závislá ztráta odpovědí vaskulární permeability v kůži na LTE4, ale ne na LTC4 nebo LTD4.[10][15][16]

Byly definovány další studie na modelových buňkách pro alergii GPR17 (nazývaný také uracilový nukleotidový / cysteinylleukotrienový receptor) nejen jako receptor nukleotidy uracilu ale také pro CysLT, přičemž CysLT mají následující potence LTD4> LTC4> LTE4 při stimulaci buněk nesoucích GPR17. Nedávné studie, které také pracují s modelovými buňkami zapojenými do alergie, však zjistily, že buňky nesoucí GPR17 nereagují na tyto CysLT (nebo nukleotidy uracilu). Spíše zjistí, že: A) buňky exprimující receptory CysLTR1 i GPR17 vykazují výrazné snížení vazby a reakce na LTD4 a b) myši bez GPR17 jsou hyperreaktivní igE v modelu pasivní kožní anafylaxe. Poslední studie dospěly k závěru, že GPR17 působí tak, že inhibuje CysLTR1.[14] A konečně, a v nápadném kontrastu s těmito studiemi, to opakované studie na nervových tkáních zjistily Progenitorové buňky oligodendrocytů exprimujte GPR17 a prostřednictvím tohoto receptoru reagujte na LTC4, LTD4 a určité puriny (viz Funkce GPR17 # ).

Inhibitory CysLTR2

Dosud neexistují žádné selektivní inhibitory CysLTR2, které by se klinicky používaly (viz část Klinický význam níže). Gemilukast (ONO-6950) však údajně inhibuje CysLTR1 i CysLTR2. Lék je v současné době hodnocen ve studiích fáze II pro léčbu astmatu.[17]

Polymorfismus CysLTR2

Polymorfismus v CysLTR2 gen, který vede k substituci jedné aminokyseliny, byl M201V (tj. aminokyselina methionin vyměněna za valin v poloze 201 proteinu CysLTR2) negativně asociován Testování nerovnováhy přenosu s dědičností astmatu v samostatných populacích: A) bílí a afroameričané z 359 rodin s vysokou prevalencí astmatu v Dánsku a Minnesotě v USA a USA b) 384 rodin s vysokou prevalencí astmatu z mezinárodní sítě Genetics of Asthma. Varianta M201V CysLTR2 vykazuje sníženou odezvu na LTD4, což naznačuje, že tato hypo-odezva je základem jejího ochranného účinku na přenos astmatu.[18][19] A-1220A> C (tj. Nukleotidový adenin substituovaný za cytosin v poloze 1220 proti směru od počátečního místa transkripce) genový polymorfismus varianta v intron III upstream oblast CysLTR2 byla významně spojena s rozvojem astmatu v japonské populaci; dopad tohoto polymorfismu na expresi genů nebo produkt nebyl stanoven.[9] Tyto výsledky naznačují, že CYSLTR2 přispívá k etiologii a rozvoji astmatu a že léky zaměřené na CYSLTR2 mohou fungovat způsobem, který se liší od léků antagonistů CYSLTR1.[9]

Klinický význam

CysLT-indukovaná aktivace CysLTR2 indukuje mnoho stejných in vitro odpovědí buněk zapojených do alergických reakcí, jakož i in vivo alergických reakcí na zvířecích modelech, které jsou indukovány CysLT-indukovaným CysLTR1 (viz Receptor cysteinyl leukotrienového receptoru 1 #.[11] CysLT2 však k aktivaci CysLTR2 vyžaduje 10krát vyšší koncentrace LTD4, nejúčinnějšího cysLT pro CysLTR1. Kromě toho jsou alergické a hypersenzitivní reakce lidských a zvířecích modelů významně sníženy chronickou léčbou Montelukast, Zafirlukast, a Pranlukast léky, které jsou selektivní antagonisté receptoru CysLTR1, ale ne CysLTR2.[20][21][22][23] Modely alergických reakcí u myší s deficitem Cysltr2 iu lidí žírná buňka řádek znamená, že myš Cysltr2 a její člověk homolog CysLTR2 působí tak, že inhibuje Cysltr1, respektive CysLTR1, a proto naznačuje, že CysLTR2 může podobně inhibovat CysLTR1 u lidských alergických onemocnění.[24][25] Role CysLTR2 při alergických a hypersenzitivních onemocněních člověka musí čekat na vývoj selektivních inhibitorů CysLTR2.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000152207 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000033470 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Takasaki J, Kamohara M, Matsumoto M, Saito T, Sugimoto T, Ohishi T, Ishii H, Ota T, Nishikawa T, Kawai Y, Masuho Y, Isogai T, Suzuki Y, Sugano S, Furuichi K (srpen 2000). "Molekulární charakterizace a tkáňová distribuce lidského cysteinyl leukotrienového receptoru CysLT (2)". Biochem Biophys Res Commun. 274 (2): 316–22. doi:10,1006 / bbrc.2000.3140. PMID  10913337.
  6. ^ Van Keer C, Kersters K, De Ley J (září 1976). "Metabolismus L-Sorbózy v Agrobacterium tumefaciens". Antonie van Leeuwenhoek. 42 (1–2): 13–24. doi:10.1007 / BF00399445. PMID  1085123.
  7. ^ „Entrez Gene: CYSLTR2 cysteinyl leukotriene receptor 2“.
  8. ^ Thompson MD, Takasaki J, Capra V, Rovati GE, Siminovitch KA, Burnham WM, Hudson TJ, Bossé Y, Cole DE (2006). „Receptory spojené s G-proteinem a endofenotypy astmatu: perspektivní systém cysteinyl leukotrienů“. Molekulární diagnostika a terapie. 10 (6): 353–66. doi:10.1007 / bf03256212. PMID  17154652.
  9. ^ A b C Fukai H, Ogasawara Y, Migita O, Koga M, Ichikawa K, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (2004). „Souvislost mezi polymorfismem v cysteinylleukotrienovém receptoru 2 na chromozomu 13q14 a atopickým astmatem“. Farmakogenetika. 14 (10): 683–90. doi:10.1097/00008571-200410000-00006. PMID  15454733.
  10. ^ A b C d Singh RK, Tandon R, Dastidar SG, Ray A (listopad 2013). „Přehled leukotrienů a jejich receptorů s ohledem na astma“. The Journal of Asthma. 50 (9): 922–31. doi:10.3109/02770903.2013.823447. PMID  23859232.
  11. ^ A b C d Liu M, Yokomizo T (2015). „Úloha leukotrienů při alergických onemocněních“. Alergologie mezinárodní. 64 (1): 17–26. doi:10.1016 / j.alit.2014.09.001. PMID  25572555.
  12. ^ Zhang J, Migita O, Koga M, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (červen 2006). „Stanovení struktury a transkripční regulace CYSLTR1 a asociační studie s astmatem a rýmou“. Dětská alergie a imunologie. 17 (4): 242–9. doi:10.1111 / j.1399-3038.2005.00347.x. PMID  16771777.
  13. ^ Cattaneo M (2015). "P2Y12 receptory: struktura a funkce". Journal of trombózy a hemostázy. 13 Suppl 1: S10–6. doi:10.1111 / jth.12952. PMID  26149010.
  14. ^ A b Kanaoka Y, Boyce JA (2014). „Cysteinyl leukotrieny a jejich receptory; vznikající koncepty“. Výzkum alergie, astmatu a imunologie. 6 (4): 288–95. doi:10.4168 / aair.2014.6.4.288. PMC  4077954. PMID  24991451.
  15. ^ Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA (květen 2016). „Leukotrien E4 vyvolává uvolňování mucinu z respiračních epiteliálních buněk prostřednictvím receptoru spojeného s G-proteinem, GPR99“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (22): 6242–7. doi:10.1073 / pnas.1605957113. PMC  4896673. PMID  27185938.
  16. ^ Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (duben 2013). „Identifikace proteinu GPR99 jako potenciálního třetího cysteinylleukotrienového receptoru s preferencí ligandu E4 leukotrienu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (16): 10967–72. doi:10.1074 / jbc.C113.453704. PMC  3630866. PMID  23504326.
  17. ^ Itadani S, Yashiro K, Aratani Y, Sekiguchi T, Kinoshita A, Moriguchi H, Ohta N, Takahashi S, Ishida A, Tajima Y, Hisaichi K, Ima M, Ueda J, Egashira H, Sekioka T, Kadode M, Yonetomi Y , Nakao T, Inoue A, Nomura H, Kitamine T, Fujita M, Nabe T, Yamaura Y, Matsumura N, Imagawa A, Nakayama Y, Takeuchi J, Ohmoto K (2015). „Objev Gemilukastu (ONO-6950), duálního antagonisty CysLT1 a CysLT2 jako terapeutického činidla pro astma“. Journal of Medicinal Chemistry. 58 (15): 6093–113. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b00741. PMID  26200813.
  18. ^ Brochu-Bourque A, Véronneau S, Rola-Pleszczynski M, Stankova J (2011). "Diferenční vady signalizace spojené s polymorfismem M201V v receptoru cysteinyl leukotrienu typu 2". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 336 (2): 431–9. doi:10.1124 / jpet.110.172411. PMID  20966037.
  19. ^ https://www.wikigenes.org/e/gene/e/57105.html
  20. ^ Haeggström JZ, Funk CD (říjen 2011). „Lipoxygenázové a leukotrienové dráhy: biochemie, biologie a role v nemoci“. Chemické recenze. 111 (10): 5866–98. doi:10.1021 / cr200246d. PMID  21936577.
  21. ^ Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (duben 2014). „5-lipoxygenáza: slibný lékový cíl proti zánětlivým onemocněním - biochemická a farmakologická regulace“. Aktuální drogové cíle. 15 (4): 410–22. doi:10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  22. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (březen 2016). „Antileukotrieny u adenotonzilární hypertrofie: přehled literatury“. Evropský archiv oto-rino-laryngologie. 273: 4111–4117. doi:10.1007 / s00405-016-3983-8. PMID  26980339.
  23. ^ Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL (duben 2016). „Genetické varianty spojené s okamžitými hypersenzitivními reakcemi vyvolanými léky: systematický přehled vyhovující PRISMA“. Alergie. 71 (4): 443–62. doi:10.1111 / all.12821. PMID  26678823.
  24. ^ Austen KF, Maekawa A, Kanaoka Y, Boyce JA (2009). „Puzzle E4 leukotrienu: hledání chybějících kousků a odhalení patobiologických důsledků“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 124 (3): 406–14, kvíz 415–6. doi:10.1016 / j.jaci.2009.05.046. PMC  2739263. PMID  19647860.
  25. ^ Jiang Y, Borrelli LA, Kanaoka Y, Bacskai BJ, Boyce JA (2007). „CysLT2 receptory interagují s receptory CysLT1 a snižují mitogenní reakce žírných buněk závislé na cysteinyl leukotrienu“. Krev. 110 (9): 3263–70. doi:10.1182 / krev-2007-07-100453. PMC  2200919. PMID  17693579.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.