Receptor hormonů stimulujících folikuly - Follicle-stimulating hormone receptor
The receptor hormonu stimulujícího folikuly nebo FSH receptor (FSHR) je transmembránový receptor který interaguje s folikuly stimulující hormon (FSH) a představuje a Receptor spojený s G proteinem (GPCR). Jeho aktivace je nezbytná pro hormonální fungování FSH. FSHR se nacházejí v vaječník, varle, a děloha.
FSHR gen
Gen pro FSHR se nachází na chromozom 2 p21 u lidí. Genová sekvence FSHR se skládá z asi 2080 nukleotidy.[5]
Struktura receptoru

FSHR se skládá ze 695 aminokyselin a má molekulovou hmotnost asi 76 kDa.[5] Stejně jako ostatní GPCR má FSH receptor sedm membránových domén nebo transmembránové šroubovice.
- The extracelulární doména receptoru obsahuje 11 opakování bohatých na leucin a je glykosylovaný. Má dvě subdomény, subdoménu vázající hormony následovanou subdoménou specifičnosti signálu.[6] Subdoména vázající hormony je zodpovědná za vysokoafinitní vazbu hormonů a pro aktivitu hormonu je vyžadována subdoména specifická pro signál, která obsahuje sulfatovaný tyrosin v poloze 335 (sTyr) v pantové smyčce.[7]
- The transmembránová doména obsahuje dva vysoce konzervované cystein zbytky, které se hromadí disulfidové vazby stabilizovat strukturu receptoru. Vysoce konzervovaný triplet Asp-Arg-Tyr je přítomen u členů rodiny GPCR obecně a může být důležitý pro přenos signálu. V FSHR a jeho úzce souvisejících jiných receptor glykoproteinového hormonu členové (LHR a TSHR ), tento konzervovaný tripletový motiv je variační sekvence Glu-Arg-Trp.[8]
- The C-koncová doména je intracelulární a krátký, bohatý na serin a threonin zbytky možné fosforylace.
Vazba ligandu a přenos signálu
Po počátečním navázání na LRR oblast FSHR, FSH přetváří svou konformaci a vytváří novou kapsu. FSHR poté vloží svůj sulfotyrosin z pantové smyčky do kapes a aktivuje 7šnekovou transmembránovou doménu.[6] Tato událost vede k přenos signálu který aktivuje G protein který je interně vázán na receptor. S připojeným FSH se receptor posune konformace a tak mechanicky aktivuje G protein, který se odděluje od receptoru a aktivuje tábor Systém.
Předpokládá se, že molekula receptoru existuje v konformační rovnováze mezi aktivními a neaktivními stavy. Vazba FSH na receptor posouvá rovnováhu mezi aktivními a neaktivními receptory. FSH a agonisté FSH posouvají rovnováhu ve prospěch aktivních stavů; Antagonisté FSH posouvají rovnováhu ve prospěch neaktivních stavů. Aby buňka reagovala na FSH, musí být aktivováno pouze malé procento (~ 1%) receptorových míst.[Citace je zapotřebí ]
Fosforylace pomocí cAMP-závislých proteinových kináz
Cyklické AMP-závislé proteinové kinázy (protein kináza A ) jsou aktivovány signálním řetězcem pocházejícím z G proteinu (který byl aktivován receptorem FSH) prostřednictvím adenylátcykláza a cyklický AMP (tábor).
Tyto proteinové kinázy jsou přítomny jako tetramery se dvěma regulačními jednotkami a dvěma katalytickými jednotkami. Po navázání cAMP na regulační jednotky se katalytické jednotky uvolní a zahájí fosforylaci proteinů, což vede k fyziologickému účinku. Cyklické AMP-regulační dimery jsou degradovány fosfodiesteráza a uvolněte 5’AMP. DNA v buněčné jádro se váže na fosforylované proteiny prostřednictvím cyklický prvek odezvy AMP (CRE), což má za následek aktivaci geny.[5]
Signál je zesílen zapojením cAMP a výslednou fosforylací. Proces je upraven prostaglandiny. Dalších buněčných regulátorů se účastní koncentrace intracelulárního vápníku modifikovaná fosfolipáza, kyselina dusičná a další růstové faktory.
FSH receptor může také aktivovat kinázy regulované extracelulárním signálem (ERK).[9] V mechanismus zpětné vazbytyto aktivované kinázy fosforylují receptor. Čím déle zůstává receptor aktivní, tím více kináz je aktivováno, tím více receptorů je fosforylováno.[Citace je zapotřebí ]
Akce
Ve vaječníku je receptor FSH nezbytný pro vývoj folikulů a je exprimován na granulózní buňky.[5]
U mužů byl receptor FSH identifikován na Sertoliho buňky které jsou pro spermatogeneze.[10]
FSHR je exprimován během luteální fáze v sekreci endometrium dělohy.[11]
FSH receptor je selektivně exprimován na povrchu krevních cév široké škály karcinogenních nádorů.[12]
Regulace receptoru
Upregulace
Upregulace "Zvýšený počet" znamená zvýšení počtu receptorových míst na membráně. Estrogen zvyšuje hladinu receptorů FSH. FSH zase stimuluje granulózní buňky k výrobě estrogeny. Tato synergická aktivita estrogenu a FSH umožňuje růst a vývoj folikulů ve vaječníku.
Desenzibilizace
FSHR se po určitou dobu vystaví působení FSH. Klíčovou reakcí této downregulace je fosforylace intracelulárního (nebo cytoplazmatický ) doménu receptoru proteinové kinázy. Tento proces odpojuje protein Gs od FSHR. Dalším způsobem, jak desenzibilizovat, je odpojit regulační a katalytické jednotky systému cAMP.
Downregulace
Downregulace Výraz "snížení počtu" označuje pokles počtu receptorových míst. Toho lze dosáhnout metabolizací navázaných FSHR míst. Vázaný komplex FSH-receptor je přiveden boční migrací do „potažené jámy“, kde jsou takové jednotky koncentrovány a poté stabilizovány rámcem klatrinové. Odstřižená potažená jáma je internalizována a degradována lysozomy. Proteiny mohou být metabolizovány nebo může být receptor recyklován. Použití dlouhodobě působících agonistů downreguluje populaci receptorů.
Modulátory
Protilátky proti FSHR mohou interferovat s aktivitou FSHR.
Abnormality FSH
Někteří pacienti s ovariální hyperstimulační syndrom mohou mít mutace v genu pro FSHR, což je činí citlivějšími na stimulaci gonadotropiny.[13]
Ženy s 46 XX gonadální dysgeneze zkušenosti primární amenorea s hypergonadotropní hypogonadismus. Existují formy 46 xx gonadální dysgeneze, kde byly hlášeny abnormality v receptoru FSH a jsou považovány za příčinu hypogonadismu.[14]
Polymorfismus může ovlivnit populaci FSH receptorů a vést k horším reakcím u neplodných žen užívajících léky na FSH IVF.[15]
Dějiny
Alfred G. Gilman a Martin Rodbell obdržel 1994 Nobelova cena za medicínu a fyziologii za objev G-proteinového systému.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000170820 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000032937 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ A b C d Simoni M, Gromoll J, Nieschlag E (prosinec 1997). "Receptor hormonů stimulujících folikuly: biochemie, molekulární biologie, fyziologie a patofyziologie". Endokrinní hodnocení. 18 (6): 739–73. doi:10.1210 / er.18.6.739. PMID 9408742.
- ^ A b Jiang X, Liu H, Chen X, Chen PH, Fischer D, Sriraman V, Yu HN, Arkinstall S, He X (červenec 2012). "Struktura folikuly stimulujícího hormonu v komplexu s celou ektodoménou jeho receptoru". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 109 (31): 12491–6. doi:10.1073 / pnas.1206643109. PMC 3411987. PMID 22802634.
- ^ Costagliola S, Panneels V, Bonomi M, Koch J, Many MC, Smits G, Vassart G (únor 2002). „Sulfatace tyrosinu je nutná pro rozpoznávání agonistů receptory glykoproteinových hormonů“. Časopis EMBO. 21 (4): 504–13. doi:10.1093 / emboj / 21.4.504. PMC 125869. PMID 11847099.
- ^ Jiang X, Dias JA, He X (leden 2014). „Strukturní biologie glykoproteinových hormonů a jejich receptorů: poznatky o signalizaci“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 382 (1): 424–51. doi:10.1016 / j.mce.2013.08.021. PMID 24001578.
- ^ Piketty V, Kara E, Guillou F, Reiter E, Crepieux P (2006). „Folikuly stimulující hormon (FSH) aktivuje extracelulární signálně regulovanou kinázovou fosforylaci nezávisle na internalizaci FSH receptoru zprostředkovanou beta-arestinem a dynaminem“. Reprodukční biologie a endokrinologie. 4: 33. doi:10.1186/1477-7827-4-33. PMC 1524777. PMID 16787538.
- ^ Asatiani K, Gromoll J, Eckardstein SV, Zitzmann M, Nieschlag E, Simoni M (červen 2002). "Distribuce a funkce genetických variant receptoru FSH u normálních mužů". Andrologia. 34 (3): 172–6. doi:10.1046 / j.1439-0272.2002.00493.x. PMID 12059813. S2CID 21090038.
- ^ La Marca A, Carducci Artenisio A, Stabile G, Rivasi F, Volpe A (prosinec 2005). "Důkaz cyklicky závislé exprese receptoru hormonu stimulujícího folikuly v lidském endometriu". Gynekologická endokrinologie. 21 (6): 303–6. doi:10.1080/09513590500402756. PMID 16390776. S2CID 24690912.
- ^ Radu A, Pichon C, Camparo P, Antoine M, Allory Y, Couvelard A, Fromont G, Hai MT, Ghinea N (říjen 2010). „Exprese receptoru hormonu stimulujícího folikuly v krevních cévách nádoru“. The New England Journal of Medicine. 363 (17): 1621–30. doi:10.1056 / NEJMoa1001283. PMID 20961245.
- ^ Delbaere A, Smits G, De Leener A, Costagliola S, Vassart G (duben 2005). "Porozumění syndromu hyperstimulace vaječníků". Endokrinní. 26 (3): 285–90. doi:10.1385 / ENDO: 26: 3: 285. PMID 16034183. S2CID 7607365.
- ^ Aittomäki K, Lucena JL, Pakarinen P, Sistonen P, Tapanainen J, Gromoll J, Kaskikari R, Sankila EM, Lehväslaiho H, Engel AR, Nieschlag E, Huhtaniemi I, de la Chapelle A (září 1995). „Mutace v genu receptoru hormonu stimulujícího folikuly způsobuje dědičné hypergonadotropní selhání vaječníků“. Buňka. 82 (6): 959–68. doi:10.1016/0092-8674(95)90275-9. PMID 7553856. S2CID 14748261.
- ^ Loutradis D, Patsoula E, Minas V, Koussidis GA, Antsaklis A, Michalas S, Makrigiannakis A (duben 2006). „Polymorfismy genu pro FSH receptor mají roli u různých ovariálních reakcí na stimulaci u pacientek vstupujících do programů IVF / ICSI-ET“. Journal of Assisted Reproduction and Genetics. 23 (4): 177–84. doi:10.1007 / s10815-005-9015-z. PMC 3454958. PMID 16758348.
Další čtení
- de la Chapelle A (říjen 1993). „Mapování genů nemocí v izolovaných lidských populacích: příklad Finska“. Journal of Medical Genetics. 30 (10): 857–65. doi:10,1136 / jmg.30.10.857. PMC 1016570. PMID 8230163.
- Amsterdam A, Hanoch T, Dantes A, Tajima K, Strauss JF, Seger R (únor 2002). "Mechanismy znecitlivění gonadotropinu". Molekulární a buněčná endokrinologie. 187 (1–2): 69–74. doi:10.1016 / S0303-7207 (01) 00701-8. PMID 11988313. S2CID 23625847.
- Simoni M, Nieschlag E, Gromoll J (2003). „Isoformy a polymorfismy jednoho nukleotidu genu pro FSH receptor: důsledky pro lidskou reprodukci“. Aktualizace lidské reprodukce. 8 (5): 413–21. doi:10.1093 / humupd / 8.5.413. PMID 12398222.
- Delbaere A, Smits G, Olatunbosun O, Pierson R, Vassart G, Costagliola S (březen 2004). „Nové poznatky o patofyziologii ovariálního hyperstimulačního syndromu. Jaký je rozdíl mezi spontánním a iatrogenním syndromem?“. Lidská reprodukce. 19 (3): 486–9. doi:10.1093 / humrep / deh124. PMC 2891954. PMID 14998941.
- Bose CK (srpen 2005). "Role nervového růstového faktoru a FSH receptoru u epiteliálního karcinomu vaječníků". Reprodukční biomedicína online. 11 (2): 194–7. doi:10.1016 / S1472-6483 (10) 60958-3. PMID 16168216.
- Wunsch A, Sonntag B, Simoni M (červen 2007). "Polymorfismus FSH receptoru a ovariální odpověď na FSH". Annales d'Endocrinologie. 68 (2–3): 160–6. doi:10.1016 / j.ando.2007.04.006. PMID 17544358.
- Kelton CA, Cheng SV, Nugent NP, Schweickhardt RL, Rosenthal JL, Overton SA, Wands GD, Kuzeja JB, Luchette CA, Chappel SC (listopad 1992). „Klonování receptoru lidského folikuly stimulujícího hormonu a jeho exprese v buňkách COS-7, CHO a Y-1“. Molekulární a buněčná endokrinologie. 89 (1–2): 141–51. doi:10.1016 / 0303-7207 (92) 90220-Z. PMID 1301382. S2CID 25403860.
- Tilly JL, Aihara T, Nishimori K, Jia XC, Billig H, Kowalski KI, Perlas EA, Hsueh AJ (srpen 1992). „Exprese rekombinantního lidského folikuly stimulujícího hormonálního receptoru: druhově specifická vazba ligandu, signální transdukce a identifikace transkriptů ribonukleové kyseliny s více ovariálními posly“. Endokrinologie. 131 (2): 799–806. doi:10.1210 / cs.131.2.799. PMID 1322283.
- Gromoll J, Gudermann T, Nieschlag E (listopad 1992). "Molekulární klonování zkrácené izoformy receptoru hormonu stimulujícího lidský folikul". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 188 (3): 1077–83. doi:10.1016 / 0006-291X (92) 91341-M. PMID 1359889.
- Minegishi T, Nakamura K, Takakura Y, Ibuki Y, Igarashi M, Minegishi T (březen 1991). "Klonování a sekvenování cDNA lidského FSH receptoru". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 175 (3): 1125–30. doi:10.1016 / 0006-291X (91) 91682-3. PMID 1709010.
- Gromoll J, Ried T, Holtgreve-Grez H, Nieschlag E, Gudermann T (červen 1994). „Lokalizace lidského FSH receptoru na chromozom 2 p21 pomocí genomové sondy obsahující exon 10“. Journal of Molecular Endocrinology. 12 (3): 265–71. doi:10.1677 / jme.0.0120265. PMID 7916967.
- Gromoll J, Dankbar B, Gudermann T (červen 1994). "Charakterizace 5 'ohraničující oblasti genu pro lidský folikuly stimulující hormonový receptorový gen". Molekulární a buněčná endokrinologie. 102 (1–2): 93–102. doi:10.1016/0303-7207(94)90102-3. PMID 7926278. S2CID 20112797.
- Rousseau-Merck MF, Atger M, Loosfelt H, Milgrom E, Berger R (leden 1993). „Chromozomální lokalizace genu pro lidský folikuly stimulující hormonový receptor (FSHR) na 2p21-p16 je podobná jako u genu pro receptor pro luteinizační hormon“. Genomika. 15 (1): 222–4. doi:10.1006 / geno.1993.1041. PMID 8432542.
- Jiang X, Dreano M, Buckler DR, Cheng S, Ythier A, Wu H, Hendrickson WA, el Tayar N (prosinec 1995). „Strukturální předpovědi pro oblast vázající ligand glykoproteinových hormonálních receptorů a povahu interakcí hormon-receptor“. Struktura. 3 (12): 1341–53. doi:10.1016 / S0969-2126 (01) 00272-6. PMID 8747461.
- Aittomäki K, Herva R, Stenman UH, Juntunen K, Ylöstalo P, Hovatta O, de la Chapelle A (říjen 1996). „Klinické rysy primárního selhání vaječníků způsobené bodovou mutací v genu receptoru pro hormon folikuly“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81 (10): 3722–6. doi:10.1210 / jc.81.10.3722. PMID 8855829.
- Tapanainen JS, Aittomäki K, Min J, Vaskivuo T, Huhtaniemi IT (únor 1997). „Muži homozygotní pro inaktivující mutaci genu pro receptor pro folikuly stimulující hormon (FSH) vykazují variabilní potlačení spermatogeneze a plodnosti“. Genetika přírody. 15 (2): 205–6. doi:10.1038 / ng0297-205. PMID 9020851. S2CID 1068731.
- Kotlar TJ, Young RH, Albanese C, Crowley WF, Scully RE, Jameson JL (duben 1997). „Mutace v receptoru hormonu stimulujícího folikuly se často vyskytuje u lidských ovariálních nádorů pohlavních kabelů“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 82 (4): 1020–6. doi:10.1210 / jc.82.4.1020. PMID 9100567.
externí odkazy
- „Glykoproteinové hormonální receptory: FSH“. Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- SSFA-GPHR: Analýza struktury sekvenční funkce receptorů glykoproteinových hormonů
- GRIS: Informační systém receptoru glykoprotein-hormon