Receptor růstového faktoru fibroblastů 3 - Fibroblast growth factor receptor 3

FGFR3
PDB 1ry7 EBI.jpg
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFGFR3, ACH, CD333, CEK2, HSFGFR3EX, JTK4, receptor 3 fibroblastového růstového faktoru
Externí IDOMIM: 134934 MGI: 95524 HomoloGene: 55437 Genové karty: FGFR3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 4 (lidský)
Chr.Chromozom 4 (lidský)[1]
Chromozom 4 (lidský)
Genomické umístění pro FGFR3
Genomické umístění pro FGFR3
Kapela4p16.3Start1,793,293 bp[1]
Konec1,808,872 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE FGFR3 204380 s na fs.png

PBB GE FGFR3 204379 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2261

14184

Ensembl

ENSG00000068078

ENSMUSG00000054252

UniProt

P22607

Q61851

RefSeq (mRNA)

NM_000142
NM_001163213
NM_022965
NM_001354809
NM_001354810

RefSeq (protein)

NP_000133
NP_001156685
NP_075254
NP_001341738
NP_001341739

n / a

Místo (UCSC)Chr 4: 1,79 - 1,81 MbChr 5: 33,72 - 33,74 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor růstového faktoru fibroblastů 3 je protein že u lidí je kódován FGFR3 gen.[5] FGFR3 byl rovněž označen jako CD333 (shluk diferenciace 333). Gen, který se nachází na chromozom 4 Poloha p16.3 je exprimována ve tkáních, jako jsou chrupavky, mozek, střeva a ledviny.[6]

Gen FGFR3 produkuje různé formy proteinu FGFR3; umístění se liší v závislosti na izoforma proteinu FGFR3. Vzhledem k tomu, že různé formy se nacházejí v různých tkáních, je protein zodpovědný za více interakcí růstových faktorů.[7] Zisk mutací funkce ve FGFR3 inhibuje chondrocyt šíření a podkladové materiály achondroplázie a hypochondroplázie.

Funkce

Protein kódovaný tímto genem je členem receptor fibroblastového růstového faktoru rodina, kde aminokyselina sekvence je mezi členy a v průběhu evoluce vysoce konzervativní. Členové rodiny FGFR se navzájem liší ligand afinity a distribuce tkání. Reprezentativní protein plné délky by sestával z extracelulární oblasti složené ze tří imunoglobulin -jako domény, jediná hydrofobní segment překlenující membránu a cytoplazmatický tyrosinkináza doména. S extracelulární částí proteinu interaguje růstové faktory fibroblastů, uvedení do pohybu kaskádu následných signálů, které nakonec ovlivňují mitogenezi a diferenciaci buněk.

Tento konkrétní člen rodiny váže kyselé i základní růstový faktor fibroblastů a hraje roli ve vývoji a údržbě kostí. Protein FGFR3 hraje roli v růstu kostí regulací zkostnatění.[7] Alternativní sestřih a byly popsány další varianty, včetně variant využívajících alternativní exon 8 spíše než 9, ale jejich celovečerní povaha nebyla stanovena.[8]

Mutace

Zjednodušení mutace 46 XX 4p16.3 (samice), 46XY 4p16.3 (samci). Zisk funkčních mutací v tomto genu může vyvinout dysfunkční proteiny „brání růstu a vývoji chrupavky a ovlivňuje množení a kalcifikaci chondrocytů“[6] což může vést k kraniosynostóza a více typů kosterní dysplázie (osteochondrodysplázie ).

Při achondroplázii má gen FGFR3 a missense mutace na nukleotidu 1138, který je výsledkem buď G> A nebo G> C.[9] Tato bodová mutace v genu FGFR3 způsobuje tvorbu vodíkových vazeb mezi dvěma bočními řetězci argininu, což vede ke stabilizaci dimerů FGFR3 nezávislé na ligandu. Nadměrná aktivita FGFR3 inhibuje množení chondrocytů a omezuje dlouhou délku kostí.[7]

Mutace FGFR3 jsou také spojeny se spermatocytárním nádorem, který se vyskytuje častěji u starších mužů.[10]

Vazba nemoci

Poruchy genu FGFR3 byly spojeny s několika stavy, včetně kraniosynostóza a seboroická keratóza.[11]

Rakovina močového měchýře

Mutace FGFR3, FGFR3–TACC3 a FGFR3–BAIAP2L1 fúzní proteiny jsou často spojovány s rakovina močového měchýře zatímco některé mutace FGFR3 jsou také spojeny s lepší prognózou. FGFR3 tedy představuje potenciální terapeutický cíl pro léčbu rakoviny močového měchýře.[12]

Posttranslační modifikace FGFR3 se vyskytují u rakoviny močového měchýře, která se nevyskytuje v normálních buňkách a lze na ni cílit imunoterapeutické protilátky.[13]

Achondroplázie

Achondroplázie je dominantní genetická porucha způsobené mutacemi v FGFR3, díky nimž je výsledný protein hyperaktivní. Jedinci s těmito mutacemi mají velikost hlavy, která je větší než obvykle a jsou výrazně kratší na výšku.[14][15] Pouze jedna kopie mutovaného genu FGFR3 vede k achondroplázii.[16] Je to obvykle způsobeno spontánními mutacemi v zárodečných buňkách; zhruba 80 procent času mají rodiče s dětmi, kteří mají tuto poruchu, normální velikost.[15][16]

Thanatoforická dysplázie

Thanatoforická dysplázie je genetická porucha způsobená zisk funkce mutace v FGFR3, které jsou často smrtelné během perinatálního období, protože dítě nemůže dýchat.[17][18] Existují dva typy. TD typu I je způsoben mutací stop kodonu, která je umístěna v části genu kódujícího extracelulární doménu proteinu.[17] TD typu II je výsledkem substituce v Lsy650Glu, který je umístěn v oblasti tyrosinkinázy FGFR3.[17]

Jako drogový cíl

Inhibitory FGFR3 jsou v raných klinických studiích jako léčba rakoviny,[Citace je zapotřebí ] např. BGJ398 pro uroteliální karcinom.[19] Receptor FGFR3 má signální dráhu tyrosinkinázy, která je spojena s mnoha biologickými vývojy embryonálně a ve tkáních.[Citace je zapotřebí ] Studium signální dráhy tyrosinkinázy, kterou FGFR3 zobrazuje, hrálo klíčovou roli ve vývoji výzkumu několika buněčných aktivit, jako je buněčná proliferace a buněčná rezistence na protinádorové léky.[Citace je zapotřebí ]

Interakce

Ukázalo se, že receptor 3 fibroblastového růstového faktoru komunikovat s FGF8[20][21] a FGF9.[20][21]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000068078 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000054252 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Keegan K, Johnson DE, Williams LT, Hayman MJ (únor 1991). „Izolace dalšího člena rodiny receptorů fibroblastových růstových faktorů, FGFR-3“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (4): 1095–9. doi:10.1073 / pnas.88.4.1095. PMC  50963. PMID  1847508.
  6. ^ A b Wang Y, Liu Z, Liu Z, Zhao H, Zhou X, Cui Y, Han J (květen 2013). „Pokroky ve výzkumu a diagnostice a léčbě achondroplázie v Číně“. Výzkum nezvladatelných a vzácných nemocí. 2 (2): 45–50. doi:10.5582 / irdr.2013.v2.2.45. PMC  4204580. PMID  25343101.
  7. ^ A b C "Gen FGFR3". Genetická domácí reference. Americká národní lékařská knihovna. Citováno 2018-09-27.
  8. ^ „Entrez Gene: FGFR3 fibroblast growth factor receptor 3 (achondroplázie, thanatoforický nanismus)“.
  9. ^ Foldynova-Trantirkova S, Wilcox WR, Krejci P (leden 2012). „Šestnáct let a počítání: současné chápání signalizace receptoru 3 fibroblastového růstového faktoru (FGFR3) u kosterních dysplázií“. Lidská mutace. 33 (1): 29–41. doi:10,1002 / humu.21636. PMC  3240715. PMID  22045636.
  10. ^ Kelleher FC, O'Sullivan H, Smyth E, McDermott R, Viterbo A (říjen 2013). „Fibroblastové růstové faktory, vývojové poškození a maligní onemocnění“. Karcinogeneze. 34 (10): 2198–205. doi:10.1093 / carcin / bgt254. PMID  23880303.
  11. ^ Hafner C, Hartmann A, Vogt T (červenec 2007). „Mutace FGFR3 v epidermálních névách a seboroických keratózách: poučení z urotelu a kůže“. The Journal of Investigative Dermatology. 127 (7): 1572–3. doi:10.1038 / sj.jid.5700772. PMID  17568799.
  12. ^ di Martino E, Tomlinson DC, Williams SV, Knowles MA (říjen 2016). „Místo pro přesnou medicínu při rakovině močového měchýře: cílení na FGFR“. Budoucí onkologie (Londýn, Anglie). 12 (19): 2243–63. doi:10.2217 / fon-2016-0042. PMC  5066128. PMID  27381494.
  13. ^ Oo HZ, Seiler R, Black PC, Daugaard M (říjen 2018). „Posttranslační úpravy u rakoviny močového měchýře: rozšíření repertoáru cílového nádoru“. Urologická onkologie. doi:10.1016 / j.urolonc.2018.09.001. PMID  30342880.
  14. ^ „Achondroplázie“. Informační centrum o genetických a vzácných onemocněních (GARD).
  15. ^ A b "Gen FGFR3". Genetická domácí reference. Americká národní lékařská knihovna.
  16. ^ A b „Učení o Achondroplázii“. Národní institut pro výzkum lidského genomu. Citováno 15. července 2016.
  17. ^ A b C Karczeski B, Cutting GR (1993). Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Stephens K, Amemiya A (eds.). Thanatoforická dysplázie. GeneReviews. University of Washington, Seattle. PMID  20301540. Citováno 2018-11-17.
  18. ^ Nissenbaum M, Chung SM, Rosenberg HK, Buck BE (srpen 1977). „Thanatoforický nanismus. Dvě kazuistiky a průzkum literatury“. Klinická pediatrie. 16 (8): 690–7. doi:10.1177/000992287701600803. PMID  872478. S2CID  30837380.
  19. ^ Pal SK, Rosenberg JE, Hoffman-Censits JH, Berger R, Quinn DI, Galsky MD, Wolf J, Dittrich C, Keam B, Delord JP, Schellens JH, Gravis G, Medioni J, Maroto P, Sriuranpong V, Charoentum C, Burris HA, Grünwald V, Petrylak D, Vaishampayan U, Gez E, De Giorgi U, Lee JL, Voortman J, Gupta S, Sharma S, Mortazavi A, Vaughn DJ, Isaacs R, Parker K, Chen X, Yu K, Porter D, Graus Porta D, Bajorin DF (červenec 2018). „Změny FGFR3“. Objev rakoviny. 8 (7): 812–821. doi:10.1158 / 2159-8290.CD-18-0229. PMC  6716598. PMID  29848605. Shrnutí ležel – Poradce pro léčbu rakoviny.
  20. ^ A b Santos-Ocampo S, Colvin JS, Chellaiah A, Ornitz DM (leden 1996). "Exprese a biologická aktivita myšího fibroblastového růstového faktoru-9". The Journal of Biological Chemistry. 271 (3): 1726–31. doi:10.1074 / jbc.271.3.1726. PMID  8576175.
  21. ^ A b Chellaiah A, Yuan W, Chellaiah M, Ornitz DM (prosinec 1999). „Mapování vazebných domén ligandu v molekulách receptoru chimérického fibroblastového růstového faktoru. Specifičnost vazby ligandu určuje více oblastí.“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (49): 34785–94. doi:10.1074 / jbc.274.49.34785. PMID  10574949.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.