Metabotropní glutamátový receptor 2 - Metabotropic glutamate receptor 2
Metabotropní glutamátový receptor 2 (mGluR2) je a protein který je u lidí kódován GRM2 gen.[4][5] mGluR2 je a Receptor spojený s G proteinem (GPCR), které se spojí s Alfa podjednotka Gi.[6] Receptor funguje jako autoreceptor pro glutamát, který při aktivaci inhibuje vyprazdňování vezikulárního obsahu na presynaptický terminál glutamátergních neuronů.
Struktura
U lidí je mGluR2 kódován GRM2 gen na chromozomu 3. Předpokládají se nejméně tři izoformy kódující protein na základě genomové informace a také četných nekódujících izoforem. Protein mGluR2 je transmembránový protein se sedmi průchody.
Funkce
U lidí je mGluR2 exprimován pouze v mozku, nikoli v žádné jiné tkáni.[7] V mozku je mGluR2 exprimován v neurony stejně jako astrocyty. Subcelulárně je mGluR2 převážně umístěn na presynaptický terminál, ačkoli je také vyjádřen na postsynaptický terminál.[8]
Metabotropní glutamátové receptory jsou rodinou Receptory spojené s G proteinem, které byly rozděleny do 3 skupin na základě sekvenční homologie, domnělých mechanismů přenosu signálu a farmakologických vlastností: Skupina I zahrnuje GRM1 a GRM5 a bylo prokázáno, že tyto receptory aktivují fosfolipázu C. Skupina II zahrnuje mGluR2 (tento receptor) a GRM3 zatímco skupina III zahrnuje GRM4, GRM6, GRM7 a GRM8. Receptory skupiny II a III jsou spojeny s inhibicí cyklický AMP kaskády, ale liší se v agonistické selektivitě.[5]
Interakce protein-protein
mGluR2 je schopen vytvořit a heteromerní komplex s různými jinými různými GPCR. Jedním příkladem je izoforma mGluR4. Heteromer mGluR2-mGluR4 vykazuje farmakologický profil odlišný od monomerů původního receptoru.[9] Dalším příkladem je serotoninový receptor 2A (5HT2A); viz. níže.
Farmakologie
Vývoj selektivního pro podtyp-2 pozitivní alosterické modulátory (PAM) v posledních letech zaznamenaly stálý pokrok.[10] Potenciace mGluR2 je nový přístup k léčbě schizofrenie.[11][12] Na druhé straně antagonisté a negativní alosterické modulátory mGluR2/3 mít potenciál jako antidepresivum léky.[13][14][15][16][17]
Agonisté
PAM

- JNJ-46356479[21]
- JNJ-40411813[22]
- GSK-1331258[23]
- Imidazo [1,2-A] pyridiny[24]
- 3-Aryl-5-fenoxymethyl-1,3-oxazolidin-2-ony[25]
- 3- (Imidazolylmethyl) -3-aza-bicyklo [3.1.0] hexan-6-yl) methylether: silné, orálně stabilní[26]
- BINA:[27][28] silný; skromný alosterický modulátor; robustní in-vivo aktivita.
- LY-487 379:[29][30][31] postrádající ortosterickou aktivitu; spolu s příbuznými 3-pyridylmethylsulfonamidy[32][33] zveřejněn první selektivní potenciátor podtypu-2 (2003).
Antagonisté
NAM
- 7,8-dichlor-4- [3- (2-methylpyridin-4-yl) fenyl] -l, 3-dihydro-l, 5-benzodiazepin-2-onu a příbuzných sloučenin.[34]
- MNI-137 - 8-brom-4- (2-kyanopyridin-4-yl) -1 H-benzo [b] [1,4] diazepin-2 (3H) -on[35]
- RO4491533 - 4- [3- (2,6-dimethylpyridin-4-yl) fenyl] -7-methyl-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-onu[36]
Role v halucinogenezi
Mnoho psychedelické léky (např. LSD-25 ) vytvářejí jejich účinky vazbou na oligomerizované komplexy z 5HT2A a receptory mGlu2.[37][38] Lisurid působí přednostně nebo výlučně na neheteromerizované receptory 5HT2A, které nejsou schopné vyvolat psychedelické účinky. Díky tomu je lisurid schopný redukovat halucinogenní účinky těchto léků kompetitivní antagonistickou aktivitou (vyvolávající účinek tichého antagonisty v přítomnosti těchto léků).
Silní agonisté pro kteroukoli podjednotku 5HT2A-mGlu2R heterocomplexu potlačují signalizaci přes partnerskou podjednotku a inverzní agonisté pro každou podjednotku potencuje signalizaci přes partnerskou podjednotku.
Úloha při infekci virem vztekliny
Bylo zjištěno, že mGluR2 je novým receptorem pro virus vztekliny.[39] Virus má na svém povrchu glykoprotein, který interaguje s receptorem. Virus vztekliny se může vázat na mGLuR2 přímo a komplex virus-receptor je internalizován do buňky společně. Komplex je poté transportován do časných a pozdních endosomů. Virus vztekliny vstupuje do buněk na klatrinech nezávislá endocytóza což by mohlo naznačovat, že mGLuR2 také používá tuto cestu. Je ještě třeba objasnit, zda glykoprotein viru vztekliny může působit jako PAM nebo NAM a ovlivňovat tak funkci receptoru.
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000164082 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Flor PJ, Lindauer K, Püttner I, Rüegg D, Lukic S, Knöpfel T, Kuhn R (duben 1995). "Molekulární klonování, funkční exprese a farmakologická charakterizace lidského metabotropního glutamátového receptoru typu 2". Evropský žurnál neurovědy. 7 (4): 622–9. doi:10.1111 / j.1460-9568.1995.tb00666.x. PMID 7620613. S2CID 30186477.
- ^ A b „Entrez Gene: GRM2 glutamátový receptor, metabotropní 2“.
- ^ Kammermeier PJ, Davis MI, Ikeda SR (leden 2003). "Specifičnost spojení metabotropního glutamátového receptoru 2 s G proteiny". Molekulární farmakologie. 63 (1): 183–91. doi:10,1124 / mol.63.1.183. PMID 12488551.
- ^ „Tkáňová exprese GRM2 - shrnutí - Atlas lidského proteinu“. www.proteinatlas.org. Citováno 2017-12-28.
- ^ Jin LE, Wang M, Yang ST, Yang Y, Galvin VC, Lightbourne TC, Ottenheimer D, Zhong Q, Stein J, Raja A, Paspalas CD, Arnsten AF (listopad 2017). „Mechanismy mGluR2 / 3 v dorzolaterální prefrontální kůře primátů: důkazy o presynaptických i postsynaptických akcích“. Molekulární psychiatrie. 22 (11): 1615–1625. doi:10.1038 / mp.2016.129. PMC 5298940. PMID 27502475.
- ^ Yin S, Noetzel MJ, Johnson KA, Zamorano R, Jalan-Sakrikar N, Gregory KJ, Conn PJ, Niswender CM (leden 2014). „Selektivní působení nových alosterických modulátorů odhaluje funkční heteromery metabotropních glutamátových receptorů v CNS“. The Journal of Neuroscience. 34 (1): 79–94. doi:10.1523 / JNEUROSCI.1129-13.2014. PMC 3866496. PMID 24381270.
- ^ Fraley ME (září 2009). "Pozitivní alosterické modulátory metabotropního glutamátového receptoru 2 pro léčbu schizofrenie". Znalecký posudek na terapeutické patenty. 19 (9): 1259–75. doi:10.1517/13543770903045009. PMID 19552508. S2CID 23242384.
- ^ Conn PJ, Jones CK (leden 2009). „Slib aktivátorů mGluR2 / 3 na psychiatrii“. Neuropsychofarmakologie. 34 (1): 248–9. doi:10.1038 / npp.2008.156. PMC 2907744. PMID 19079073.
- ^ Muguruza C, Meana JJ, Callado LF (2016). „Metabotropní glutamátové receptory skupiny II jako cíle pro nová antipsychotika“. Hranice ve farmakologii. 7: 130. doi:10.3389 / fphar.2016.00130. PMC 4873505. PMID 27242534.
- ^ Kawashima N, Karasawa J, Shimazaki T, Chaki S, Okuyama S, Yasuhara A, Nakazato A (duben 2005). „Neurofarmakologické profily antagonistů metabotropních glutamátových receptorů skupiny II“. Neurovědy Dopisy. 378 (3): 131–4. doi:10.1016 / j.neulet.2004.12.021. PMID 15781145. S2CID 26509964.
- ^ Bespalov AY, van Gaalen MM, Sukhotina IA, Wicke K, Mezler M, Schoemaker H, Gross G (září 2008). „Behaviorální charakterizace antagonisty receptoru mGlu skupiny II / III, LY-341495, na zvířecích modelech úzkosti a deprese“. European Journal of Pharmacology. 592 (1–3): 96–102. doi:10.1016 / j.ejphar.2008.06.089. PMID 18634781.
- ^ Dwyer JM, Lepack AE, Duman RS (květen 2012). „Aktivace mTOR je vyžadována pro antidepresivní účinky blokády mGluR₂ / ₃“. International Journal of Neuropsychopharmacology. 15 (4): 429–34. doi:10.1017 / S1461145711001702. PMC 3580765. PMID 22114864.
- ^ Koike H, Fukumoto K, Iijima M, Chaki S (únor 2013). „Role signalizace BDNF / TrkB v antidepresivních účincích antagonisty metabotropního glutamátového receptoru skupiny II ve zvířecích modelech deprese.“ Behaviorální výzkum mozku. 238: 48–52. doi:10.1016 / j.bbr.2012.10.023. PMID 23098797. S2CID 19518629.
- ^ Fukumoto K, Iijima M, Funakoshi T, Chaki S (květen 2018). „Stimulace receptoru 5-HT1A v mediální prefrontální kůře zprostředkovává antidepresivní účinky antagonisty receptoru mGlu2 / 3 u myší“. Neurofarmakologie. 137: 96–103. doi:10.1016 / j.neuropharm.2018.05.001. PMID 29738849. S2CID 13689614.
- ^ Huynh TH, Erichsen MN, Tora AS, Goudet C, Sagot E, Assaf Z, Thomsen C, Brodbeck R, Stensbøl TB, Bjørn-Yoshimoto WE, Nielsen B, Pin JP, Gefflaut T, Bunch L (únor 2016). „Nové 4-funkcionalizované glutamátové analogy jsou selektivními agonisty u metabotropního glutamátového receptoru podtypu 2 nebo selektivními agonisty u skupiny metabotropního glutamátového receptoru III“. Journal of Medicinal Chemistry. 59 (3): 914–24. doi:10.1021 / acs.jmedchem.5b01333. PMID 26814576.
- ^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Shane, A .; Frances Lu, Wang J, Russell M., Heinz, BA, Wang XS (2018). "Syntéza a farmakologická charakterizace 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylátů substituovaných C4p-amidem. Identifikace (1S, 2S, 4S, 5R, 6S) -2-amino-4 - [(3 -methoxybenzoyl) amino] bicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylová kyselina (LY2794193), vysoce účinný a selektivní agonista mGlu3 receptoru ". Journal of Medicinal Chemistry. 61 (6): 2303–2328. doi:10.1021 / acs.jmedchem.7b01481. PMID 29350927.CS1 maint: více jmen: seznam autorů (odkaz)
- ^ Dhanya RP, Sidique S, Sheffler DJ, Nickols HH, Herath A, Yang L, Dahl R, Ardecky R, Semenova S, Markou A, Conn PJ, Cosford ND (leden 2011). „Návrh a syntéza orálně aktivního metabotropního glutamátového receptoru podtypu-2 (mGluR2) pozitivního alosterického modulátoru (PAM), který snižuje samopodávání kokainu u potkanů“. Journal of Medicinal Chemistry. 54 (1): 342–53. doi:10.1021 / jm1012165. PMC 3071440. PMID 21155570.
- ^ Cid JM, Tresadern G, Vega JA, de Lucas AI, Del Cerro A, Matesanz E, Linares ML, García A, Iturrino L, Pérez-Benito L, Macdonald GJ, Oehlrich D, Lavreysen H, Peeters L, Ceusters M, Ahnaou A, Drinkenburg W, Mackie C, Somers M, Trabanco AA (září 2016). „Objev 8-trifluormethyl-3-cyklopropylmethyl-7 - [(4- (2,4-difluorfenyl) -l-piperazinyl) methyl] -l, 2,4-triazolo [4,3-a] pyridinu (JNJ- 46356479), selektivní a orálně biologicky dostupný mGlu2 receptor pozitivní alosterický modulátor (PAM) ". Journal of Medicinal Chemistry. 59 (18): 8495–507. doi:10.1021 / acs.jmedchem.6b00913. PMID 27579727.
- ^ „addextherapeutics - ADX71149 pro schizofrenii“. Archivovány od originál dne 2017-12-16. Citováno 2013-01-06.
- ^ D'Alessandro PL, Corti C, Roth A, Ugolini A, Sava A, Montanari D, Bianchi F, Garland SL, Powney B, Koppe EL, Rocheville M, Osborne G, Perez P, de la Fuente J, De Los Frailes M , Smith PW, pobočka C, Nash D, Watson SP (leden 2010). "Identifikace strukturně nových, selektivních, orálně biologicky dostupných pozitivních modulátorů mGluR2". Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 20 (2): 759–62. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.11.032. PMID 20005096.
- ^ Tresadern G, Cid JM, Macdonald GJ, Vega JA, de Lucas AI, García A, Matesanz E, Linares ML, Oehlrich D, Lavreysen H, Biesmans I, Trabanco AA (leden 2010). „Poskakování lešení z pyridonů na imidazo [1,2-a] pyridiny. Nové pozitivní alosterické modulátory receptoru metabotropního glutamátu 2“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 20 (1): 175–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2009.11.008. PMID 19932615.
- ^ Brnardic EJ, Fraley ME, Garbaccio RM, Layton ME, Sanders JM, Culberson C, Jacobson MA, Magliaro BC, Hutson PH, O'Brien JA, Huszar SL, Uslaner JM, Fillgrove KL, Tang C, Kuo Y, Sur SM, Hartman GD (květen 2010). „3-Aryl-5-fenoxymethyl-l, 3-oxazolidin-2-ony jako pozitivní alosterické modulátory mGluR2 pro léčbu schizofrenie: snaha„ vést “. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 20 (10): 3129–33. doi:10.1016 / j.bmcl.2010.03.089. PMID 20409708.
- ^ Zhang L, Rogers BN, Duplantier AJ, McHardy SF, Efremov I, Berke H, Qian W, Zhang AQ, Maklad N, Candler J, Doran AC, Lazzaro JT, Ganong AH (říjen 2008). „3- (Imidazolylmethyl) -3-aza-bicyklo [3.1.0] hexan-6-yl) methylether: nová řada pozitivních alosterických modulátorů mGluR2“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 18 (20): 5493–6. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.09.026. PMID 18812259.
- ^ Galici R, Jones CK, Hemstapat K, Nong Y, Echemendia NG, Williams LC, de Paulis T, Conn PJ (červenec 2006). „Bifenyl-indanon A, pozitivní alosterický modulátor metabotropního glutamátového receptoru podtypu 2, má u myší antipsychotické a anxiolytické účinky“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 318 (1): 173–85. doi:10.1124 / jpet.106.102046. PMID 16608916. S2CID 14653620.
- ^ Bonnefous C, Vernier JM, Hutchinson JH, Gardner MF, Cramer M, James JK, Rowe BA, Daggett LP, Schaffhauser H, Kamenecka TM (říjen 2005). „Bifenyl-indanony: alosterické potenciátory receptoru metabotropního glutamátu podtypu 2“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 15 (19): 4354–8. doi:10.1016 / j.bmcl.2005.06.062. PMID 16046122.
- ^ Johnson MP, Baez M, Jagdmann GE, Britton TC, Large TH, Callagaro DO, Tizzano JP, Monn JA, Schoepp DD (červenec 2003). "Objev alosterických potenciátorů pro metabotropní glutamát 2 receptor: syntéza a subtypová selektivita N- (4- (2-methoxyfenoxy) fenyl) -N- (2,2,2-trifluorethylsulfonyl) pyrid-3-ylmethylaminu". Journal of Medicinal Chemistry. 46 (15): 3189–92. doi:10.1021 / jm034015u. PMID 12852748.
- ^ Johnson MP, Barda D, Britton TC, Emkey R, Hornback WJ, Jagdmann GE, McKinzie DL, Nisenbaum ES, Tizzano JP, Schoepp DD (duben 2005). „Metabotropní glutamát 2 receptorové potenciátory: modulace receptoru, frekvenčně závislá synaptická aktivita a účinnost v preklinických modelech (modelech) úzkosti a psychóz“. Psychofarmakologie. 179 (1): 271–83. doi:10.1007 / s00213-004-2099-9. PMID 15717213. S2CID 2699540.
- ^ Schaffhauser H, Rowe BA, Morales S, Chavez-Noriega LE, Yin R, Jachec C, Rao SP, Bain G, Pinkerton AB, Vernier JM, Bristow LJ, Varney MA, Daggett LP (říjen 2003). "Farmakologická charakterizace a identifikace aminokyselin podílejících se na pozitivní modulaci metabotropního glutamátového receptoru podtypu 2". Molekulární farmakologie. 64 (4): 798–810. doi:10,1124 / mol.64.4.798. PMID 14500736.
- ^ Barda DA, Wang ZQ, Britton TC, Henry SS, Jagdmann GE, Coleman DS, Johnson MP, Andis SL, Schoepp DD (červen 2004). „Studie SAR subtypového selektivního alosterického potenciátoru receptoru metabotropního glutamátu 2, N- (4-fenoxyfenyl) -N- (3-pyridinylmethyl) ethansulfonamidu“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 14 (12): 3099–102. doi:10.1016 / j.bmcl.2004.04.017. PMID 15149652.
- ^ Pinkerton AB, Vernier JM, Schaffhauser H, Rowe BA, Campbell UC, Rodriguez DE, Lorrain DS, Baccei CS, Daggett LP, Bristow LJ (srpen 2004). „Fenyl-tetrazolyl acetofenony: objev pozitivních alosterických potenciálů pro receptor metabotropního glutamátu 2“. Journal of Medicinal Chemistry. 47 (18): 4595–9. doi:10.1021 / jm040088h. PMID 15317469.
- ^ Zhang MQ, Zhang XL, Li Y, Fan WJ, Wang YH, Hao M, Zhang SW, Ai CZ (2011). „Výzkum vztahů kvantitativní struktury a aktivity a modelování farmakoforů řady antagonistů mGluR2“. International Journal of Molecular Sciences. 12 (9): 5999–6023. doi:10,3390 / ijms12095999. PMC 3189765. PMID 22016641.
- ^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (červenec 2007). „Nová rodina silných negativních alosterických modulátorů metabotropních glutamátových receptorů skupiny II“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 322 (1): 254–64. doi:10.1124 / jpet.106.117093. PMID 17416742. S2CID 3820477.
- ^ Campo B, Kalinichev M, Lambeng N, El Yacoubi M, Royer-Urios I, Schneider M, Legrand C, Parron D, Girard F, Bessif A, Poli S, Vaugeois JM, Le Poul E, Celanire S (prosinec 2011). "Charakterizace mGluR2 / 3 negativního alosterického modulátoru v modelech deprese u hlodavců". Journal of Neurogenetics. 25 (4): 152–66. doi:10.3109/01677063.2011.627485. PMID 22091727. S2CID 207440972.
- ^ Moreno JL, Miranda-Azpiazu P, García-Bea A, Younkin J, Cui M, Kozlenkov A, Ben-Ezra A, Voloudakis G, Fakira AK, Baki L, Ge Y, Georgakopoulos A, Morón JA, Milligan G, López- Giménez JF, Robakis NK, Logothetis DE, Meana JJ, González-Maeso J (leden 2016). „Alosterická signalizace prostřednictvím komplexu heteromerních receptorů mGlu2 a 5-HT2A a její potenciální příspěvek ke schizofrenii“. Vědecká signalizace. 9 (410): ra5. doi:10.1126 / scisignal.aab0467. PMC 4819166. PMID 26758213.
- ^ Baki L, Fribourg M, Younkin J, Eltit JM, Moreno JL, Park G, Vysotskaya Z, Narahari A, Sealfon SC, Gonzalez-Maeso J, Logothetis DE (květen 2016). „Křížová signalizace v heteromerech receptoru metabotropního glutamátu 2 a serotoninu 2A v buňkách savců“. Archiv Pflügers. 468 (5): 775–93. doi:10.1007 / s00424-015-1780-7. PMC 4842341. PMID 26780666.
- ^ Wang J, Wang Z, Liu R, Shuai L, Wang X, Luo J a kol. (Červenec 2018). „Metabotropní glutamátový receptor podtyp 2 je buněčný receptor pro virus vztekliny“. PLOS patogeny. 14 (7): e1007189. doi:10.1371 / journal.ppat.1007189. PMC 6070288. PMID 30028877.
externí odkazy
- "Metabotropní glutamátové receptory: mGlu2". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.