Cysteinyl leukotrienový receptor 1 - Cysteinyl leukotriene receptor 1

CYSLTR1
Identifikátory
AliasyCYSLTR1, CYSLT1, CYSLT1R, CYSLTR, HMTMF81, cysteinyl leukotrienový receptor 1
Externí IDOMIM: 300201 MGI: 1926218 HomoloGene: 4837 Genové karty: CYSLTR1
Umístění genu (člověk)
X chromozom (lidský)
Chr.X chromozom (lidský)[1]
X chromozom (lidský)
Genomické umístění pro CYSLTR1
Genomické umístění pro CYSLTR1
KapelaXq21.1Start78,271,468 bp[1]
Konec78,327,691 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

10800

58861

Ensembl

ENSG00000173198

ENSMUSG00000052821

UniProt

Q9Y271

Q99JA4

RefSeq (mRNA)

NM_006639
NM_001282186
NM_001282187
NM_001282188

NM_001281859
NM_001281862
NM_021476

RefSeq (protein)

NP_001269115
NP_001269116
NP_001269117
NP_006630

NP_001268788
NP_001268791
NP_067451

Místo (UCSC)Chr X: 78,27 - 78,33 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Cysteinyl leukotrienový receptor 1, také nazývané CYSLTR1, je receptorem pro cysteinyl leukotrieny (LT) (viz leukotrieny # cysteinylové leukotrieny ). CYSLTR1, vazbou těchto cysteinylových LT (CysLT; viz, LTC4, LTD4, a v mnohem menší míře, LTE4 ) přispívá ke zprostředkování různých alergických a hypersenzitivních reakcí u lidí i modelů reakcí u jiných zvířat.

Gen

Člověk CysLTR1 genové mapy na X chromozom v poloze Xq13-Xq21, obsahuje tři exony s celým otevřený čtecí rámec nachází se v exonu 3 a kódy a protein složený z 337 aminokyseliny. The CYSLTR1 oblast promotoru genu je vzdálena od 665 do 30 bp proti směru od místa zahájení transkripce.[4][5][6]

Výraz

CYSLTR1 mRNA se vyjadřuje v plicích hladký sval, plíce makrofágy, monocyty, eosinofily, bazofily, neutrofily, krevní destičky, T buňky, B lymfocyty, pluripotentní hematopoetické kmenové buňky (CD34 +), žírné buňky, slinivka břišní, tenké střevo, prostata, intersticiální buňky z nosní sliznice buňky hladkého svalstva dýchacích cest, bronchiální fibroblasty a cévní endoteliální buňky.[4][5][7]

Funkce

CysLTR1 je Receptor spojený s G proteinem který odkazuje na a když je vázán na jeho CysLT ligandy aktivuje Gq alfa podjednotka a / nebo Ga podjednotka jeho vázaného G proteinu, v závislosti na typu buňky. CysLTR1 vázaný na ligand prostřednictvím těchto G proteinů a jejich podjednotek aktivuje řadu drah, které vedou k buněčné funkci (viz Funkce # podjednotky alfa alfa a Funkce # podjednotky Ga pro detaily); pořadí účinnosti cysLT při stimulaci CysLTR1 je LTD4> LTC4> LTE4[6] s LTE4 pravděpodobně postrádá dostatečnou účinnost, aby měl velkou aktivitu, která působí přes CysLTR1 in vivo.[5]

Aktivace CysLTR1 pomocí LTC4 a / nebo LTD4 u zvířecích modelů a lidí způsobuje: dýchací cesty bronchokonstrikce a hyperreaktivita na bronchokonstrikční látky, jako je histamin; zvýšená vaskulární permeabilita, otoky, příliv eosinofilů a neutrofilů, proliferace hladkého svalstva, kolagen depozice a fibróza na různých tkáňových místech; a sekreci mucinu pohárové buňky, pohárová buňka metaplazie a hypertrofie epiteliálních buněk v membránách dýchacího systému.[6] Zvířecí model a lidská tkáň (preklinické studie ) implikují antagonisty CysLTR1 jako mající ochranné / opravné účinky v modelech poranění mozku (trauma-, ischemie - a vyvolané chladem), roztroušená skleróza, autoimunitní encefalomyelitida, Alzheimerova choroba, a Parkinsonova choroba.[8] Aktivace CysLTR1 je také spojena na zvířecích modelech se snižováním Krevně-mozková bariéra (tj. zvýšení propustnosti mozkových kapilár pro prvky rozpustných prvků v krvi) a také podpora pohybu leukocytů pro krev do mozkových tkání; tyto účinky mohou zvýšit vývoj a frekvenci Epileptický záchvat stejně jako vstup virů přenášených leukocyty, jako je HIV-1 do mozkové tkáně.[8]

Zvýšená exprese CysLTR1 byla pozorována u Karcinom přechodných buněk z močový měchýř, neuroblastom a další rakoviny mozku, rakovina prostaty, rakovina prsu a kolorektální rakovina (CRC); skutečně je exprese nádoru CysLTR1 spojena se špatnými prognózami přežití u pacientů s rakovinou prsu a CRC a lékové inhibitory CysLTR1 blokují růst buněk CRC in vivo, respektive in vivo (zvířecí model). Pro-rakovinové účinky CysLTR1 v CRC se objevují díky jeho schopnosti up-regulovat dráhy, které zvyšují proliferaci a přežití CRC buněk.[9][10]

Mezi další receptory cysLT patří cysteinyl leukotrienový receptor 2 (tj. CysLTR2) a GPR99 (také nazývaný receptor oxoglutarátu a někdy CysLTR3).[5] Pořadí účinnosti cysLT při stimulaci CysLTR2 je LTD4 = LTC4> LTE4[6] s LTE4 pravděpodobně postrádá dostatečnou účinnost, aby měl velkou aktivitu, která působí přes CysLTR2 in vivo.[5] GPR99 se zdá být důležitým receptorem pro CysLT, zejména pro LTE4. CysLT ukazují relativní potence LTE4> LTC4> LTD4 při stimulaci buněk nesoucích GPR99 myší s deficitem GPR99, které vykazují na dávce závislou ztrátu odpovědí vaskulární permeability v kůži na LTE4, ale ne na LTC4 nebo LTD4. Tato a další data naznačují, že GPR99 je důležitým receptorem pro in vivo působení LTE4, ale nikoli LTD4 nebo LTC4[5][11][12]

The GPR17 Receptor, také nazývaný uracil nukleotidový / cysteinyl leukotrienový receptor, byl původně definován jako receptor pro LTC4, LTD4 a nukleotidy uracilu. Novější studie z různých laboratoří však tyto výsledky nemohly potvrdit; zjistili, že buňky nesoucí GPR17 nereagovaly na tyto CysLT nebo nukleotidy, ale zjistili, že buňky exprimující receptory CysLTR1 i GPR17 vykazovaly výrazné snížení vazebného LTC4 a že myši postrádající GPR17 byly hyperreaktivní na igE -indukovaná pasivní kožní anafylaxe. Zdá se tedy, že GPR17 inhibuje CysLTR1, alespoň v těchto modelových systémech.[13] V pozoruhodném kontrastu s těmito studiemi to stále nalézají studie koncentrace na nervových tkáních Progenitorové buňky oligodendrocytů exprimujte GPR17 a prostřednictvím tohoto receptoru reagujte na LTC4, LTD4 a určité puriny (viz Funkce GPR17 # ).

The Purinergní receptor, P2Y12, i když se přímo neváže na CysLT nebo na něj nereaguje, zdá se, že je aktivován v důsledku aktivace CysLT1: blokování aktivace P2Y12 buď deplecí receptoru nebo farmakologickými metodami inhibuje mnoho CysLTR1 závislých účinků CysLT na různé buněčné typy in vitro stejně jako na zvířecím modelu alergického onemocnění.[7][14][15][8]

Ligandy

Hlavní CysLT viz., LTC4, LTD4, a LTE4, jsou metabolity kyselina arachidonová vyrobený enzymem 5-lipoxygenázou, ALOX5, hlavně buňkami zapojenými do regulace zánět, alergie, a další imunitní odpovědi jako neutrofily, eosinofily, bazofily, monocyty, makrofágy, žírné buňky, dendritické buňky, a B-lymfocyty. ALOX5 metabolizuje kyselinu arachidonovou na 5,6-epoxid prekurzor, LTA4, na který pak působí LTC4 syntáza který váže y-glutamyl-cysteinyl-glycin tripeptid (tj. glutathion ) na uhlík 6 meziproduktu, čímž se vytvoří LTC4 syntáza. LTC4 poté opouští své původní buňky prostřednictvím Transportér MRP1 (ABCC1) a rychle se převádí na LTD4 a pak do LTE4 ) enzymy gamma-glutamyltransferázy a dipeptidázy peptidázy vázané na buněčný povrch postupným odstraněním zbytků y-glutamyl a poté glycinu.[6][16][17]

Genový polymorfismus

927T / C (nukleotid tymin nahrazuje cytosin v poloze 97 CysLTR1 gen) genový polymorfismus v kódovací oblasti CysLTR1 Bylo prokázáno, že predikuje závažnost atopie (tj. predispozici k rozvoji určitých alergických reakcí z přecitlivělosti), ale není spojeno s astmatem, v populaci 341 bělochů v postižených rodinách sib-pair z oblasti Southamptonu ve Velké Británii. Tato závažnost atopie byla nejzřetelnější u žen-sourozenců, ale výskyt tohoto polymorfismu je extrémně nízký a funkčnost genu 927T / C a jeho produktového proteinu není dosud známa.[18][19]

Populace malého odlehlého dalekého jihoatlantického oceánu na ostrově Tristan da Cunha (266 trvalých, geneticky izolovaných obyvatel) trpí vysokou prevalencí atopie a astmatu. The Gen CysLTR1 varianta produktu, 300 G / S (tj. aminokyselina glycin nahrazuje serin Bylo prokázáno, že je v této populaci významně asociován s atopií v poloze 300 proteinu CysLTR1. Varianta CysLTR1 300S vykazovala významně zvýšenou citlivost na LTD4 a LTC4, což naznačuje, že tato přecitlivělost je základem jeho asociace s atopií.[20][21]

Klinický význam

I přes další receptory, o nichž se uvádí, že reagují na CysLT, se CysLTR1 jeví jako rozhodující při zprostředkování mnoha patologických reakcí na CysLT u lidí. Montelukast, Zafirlukast, a Pranlukast jsou selektivní antagonisté receptoru pro CysLTR1, ale ne CysLTR2. Tyto léky se používají a / nebo se jeví jako účinné jako profylaxe a chronická léčba alergických a nealergických onemocnění, jako jsou: astma a rýma; nesteroidní protizánětlivé léčivo -indukované astma a rýma (viz Aspirinem indukované astma ); astma vyvolané cvičením a studeným vzduchem (viz Cvičením vyvolaná bronchokonstrikce ); a dětství spánková apnoe kvůli adenotonzilární hypertrofii (viz Získaná nezánětlivá myopatie # Dieta a trauma vyvolaná myopatie ).[16][17][22][23] Odpovědi na tyto lukastové léky se však velmi liší, přičemž léky vykazují poměrně vysokou míru špatných odpovědí a ~ 20% pacientů po léčbě těmito látkami nezaznamenalo žádnou změnu symptomů.[12][24][25] Zdá se možné, že reakce CysLTR2, GPR99 nebo jiných receptorů na CysLT mohou přispívat k těmto onemocněním.[7][14]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000173198 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b Zhang J, Migita O, Koga M, Shibasaki M, Arinami T, Noguchi E (červen 2006). „Stanovení struktury a transkripční regulace CYSLTR1 a asociační studie s astmatem a rýmou“. Dětská alergie a imunologie. 17 (4): 242–9. doi:10.1111 / j.1399-3038.2005.00347.x. PMID  16771777.
  5. ^ A b C d E F Singh RK, Tandon R, Dastidar SG, Ray A (listopad 2013). „Přehled leukotrienů a jejich receptorů s ohledem na astma“. The Journal of Asthma. 50 (9): 922–31. doi:10.3109/02770903.2013.823447. PMID  23859232.
  6. ^ A b C d E Liu M, Yokomizo T (2015). „Úloha leukotrienů při alergických onemocněních“. Alergologie mezinárodní. 64 (1): 17–26. doi:10.1016 / j.alit.2014.09.001. PMID  25572555.
  7. ^ A b C Cattaneo M (2015). "P2Y12 receptory: struktura a funkce". Journal of trombózy a hemostázy. 13 Suppl 1: S10–6. doi:10.1111 / jth.12952. PMID  26149010.
  8. ^ A b C Ghosh A, Chen F, Thakur A, Hong H (2016). „Cysteinyl leukotrieny a jejich receptory: vznikající terapeutické cíle při poruchách centrálního nervového systému“. CNS Neuroscience & Therapeutics. 22 (12): 943–951. doi:10.1111 / cns.12596. PMC  6492851. PMID  27542570.
  9. ^ Singh RK, Gupta S, Dastidar S, Ray A (2010). "Cysteinyl leukotrieny a jejich receptory: molekulární a funkční vlastnosti". Farmakologie. 85 (6): 336–49. doi:10.1159/000312669. PMID  20516735.
  10. ^ Savari S, Vinnakota K, Zhang Y, Sjölander A (2014). „Cysteinyl leukotrieny a jejich receptory: překlenovací zánět a kolorektální karcinom“. World Journal of Gastroenterology. 20 (4): 968–77. doi:10,3748 / wjg.v20.i4,968. PMC  3921548. PMID  24574769.
  11. ^ Bankova LG, Lai J, Yoshimoto E, Boyce JA, Austen KF, Kanaoka Y, Barrett NA (květen 2016). „Leukotrien E4 vyvolává uvolňování mucinu z respiračních epiteliálních buněk prostřednictvím receptoru spojeného s G-proteinem, GPR99“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (22): 6242–7. doi:10.1073 / pnas.1605957113. PMC  4896673. PMID  27185938.
  12. ^ A b Kanaoka Y, Maekawa A, Austen KF (duben 2013). „Identifikace proteinu GPR99 jako potenciálního třetího cysteinylleukotrienového receptoru s preferencí ligandu E4 leukotrienu“. The Journal of Biological Chemistry. 288 (16): 10967–72. doi:10.1074 / jbc.C113.453704. PMC  3630866. PMID  23504326.
  13. ^ Kanaoka Y, Boyce JA (2014). „Cysteinyl leukotrieny a jejich receptory; vznikající koncepty“. Výzkum alergie, astmatu a imunologie. 6 (4): 288–95. doi:10.4168 / aair.2014.6.4.288. PMC  4077954. PMID  24991451.
  14. ^ A b Austen KF, Maekawa A, Kanaoka Y, Boyce JA (2009). „Puzzle E4 leukotrienu: hledání chybějících kousků a odhalení patobiologických důsledků“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 124 (3): 406–14, kvíz 415–6. doi:10.1016 / j.jaci.2009.05.046. PMC  2739263. PMID  19647860.
  15. ^ Baptista-dos-Reis R, Muniz VS, Neves JS (2015). „Mnohostranné role cysteinylových leukotrienů při vyvolávání sekrece proteinu eosinofilních granulí“. BioMed Research International. 2015: 1–7. doi:10.1155/2015/848762. PMC  4383494. PMID  25866815.
  16. ^ A b Haeggström JZ, Funk CD (říjen 2011). „Lipoxygenázové a leukotrienové dráhy: biochemie, biologie a role v nemoci“. Chemické recenze. 111 (10): 5866–98. doi:10.1021 / cr200246d. PMID  21936577.
  17. ^ A b Anwar Y, Sabir JS, Qureshi MI, Saini KS (duben 2014). „5-lipoxygenáza: slibný lékový cíl proti zánětlivým onemocněním - biochemická a farmakologická regulace“. Aktuální drogové cíle. 15 (4): 410–22. doi:10.2174/1389450114666131209110745. PMID  24313690.
  18. ^ Allen BW (1980). "Inhibiční účinek gumy na růst M. tuberculosis". Nádor. 61 (2): 91–5. doi:10.1016/0041-3879(80)90016-1. PMID  6776674.
  19. ^ „WikiGenes - Collaborative Publishing“. WikiGenes - Collaborative Publishing.
  20. ^ Thompson MD, Capra V, Takasaki J, Maresca G, Rovati GE, Slutsky AS, Lilly C, Zamel N, McIntyre Burnham W, Cole DE, Siminovitch KA (2007). „Funkční varianta receptoru cysteinyl leukotrienu 1 G300S je spojena s atopií v izolátu Tristan da Cunha.“ Farmakogenetika a genomika. 17 (7): 539–49. doi:10.1097 / FPC.0b013e328012d0bf. PMID  17558309.
  21. ^ Yaddaden L, Véronneau S, Thompson MD, Rola-Pleszczynski M, Stankova J (2016). „Buněčná signalizace variant receptoru cysteinyl leukotrienu typu 1 CysLT₁-G300S a CysLT₁-I206S“. Prostaglandiny, leukotrieny a esenciální mastné kyseliny. 105: 1–8. doi:10.1016 / j.plefa.2015.12.004. PMID  26869085.
  22. ^ Kar M, Altıntoprak N, Muluk NB, Ulusoy S, Bafaqeeh SA, Cingi C (březen 2016). „Antileukotrieny u adenotonzilární hypertrofie: přehled literatury“. Evropský archiv oto-rino-laryngologie. 273 (12): 4111–4117. doi:10.1007 / s00405-016-3983-8. PMID  26980339.
  23. ^ Oussalah A, Mayorga C, Blanca M, Barbaud A, Nakonechna A, Cernadas J, Gotua M, Brockow K, Caubet JC, Bircher A, Atanaskovic M, Demoly P, K Tanno L, Terreehorst I, Laguna JJ, Romano A, Guéant JL (duben 2016). „Genetické varianty spojené s okamžitými hypersenzitivními reakcemi vyvolanými léky: systematický přehled vyhovující PRISMA“. Alergie. 71 (4): 443–62. doi:10.1111 / all.12821. PMID  26678823.
  24. ^ Thompson MD, Takasaki J, Capra V, Rovati GE, Siminovitch KA, Burnham WM, Hudson TJ, Bossé Y, Cole DE (2006). „Receptory spojené s G-proteinem a endofenotypy astmatu: perspektivní systém cysteinyl leukotrienů“. Molekulární diagnostika a terapie. 10 (6): 353–66. doi:10.1007 / bf03256212. PMID  17154652.
  25. ^ Szefler SJ, Phillips BR, Martinez FD, Chinchilli VM, Lemanske RF, Strunk RC, Zeiger RS, Larsen G, Spahn JD, Bacharier LB, Bloomberg GR, Guilbert TW, Heldt G, Morgan WJ, Moss MH, Sorkness CA, Taussig LM (2005). „Charakterizace reakcí uvnitř subjektu na flutikason a montelukast u dětského astmatu“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 115 (2): 233–42. doi:10.1016 / j.jaci.2004.11.014. PMID  15696076.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.