Beta-2 adrenergní receptor - Beta-2 adrenergic receptor

ADRB2
2RH1.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyADRB2, ADRB2R, ADRBR, B2AR, BAR, BETA2AR, adrenoreceptor beta 2
Externí IDOMIM: 109690 MGI: 87938 HomoloGene: 30948 Genové karty: ADRB2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 5 (lidský)
Chr.Chromozom 5 (lidský)[1]
Chromozom 5 (lidský)
Genomické umístění pro ADRB2
Genomické umístění pro ADRB2
Kapela5q32Start148,825,245 bp[1]
Konec148,828,687 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ADRB2 206170 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

154

11555

Ensembl

ENSG00000169252

ENSMUSG00000045730

UniProt

P07550

P18762

RefSeq (mRNA)

NM_000024

NM_007420

RefSeq (protein)

NP_000015

NP_031446

Místo (UCSC)Chr 5: 148,83 - 148,83 MbChr 18: 62,18 - 62,18 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The beta-2 adrenergní receptor (β2 adrenoreceptor), také známý jako ADRB2, je rozpětí buněčné membrány beta-adrenergní receptor že váže epinefrin (adrenalin), hormon a neurotransmiter jehož signalizace, přes adenylátcykláza stimulace prostřednictvím trimerních proteinů Gs, zvýšená tábor a po proudu Kalciový kanál typu L. interakce, zprostředkovává fyziologické reakce, jako je hladký sval relaxace a bronchodilatace.[5]

Oficiální symbol pro člověka gen kódování β2 adrenoreceptor je ADRB2.[6]

Gen

The ADRB2 gen je intronless. Různé polymorfní formy, bodové mutace a / nebo downregulace tohoto genu jsou spojeny s nočním astma, obezita a cukrovka typu 2.[7]

Struktura

3D krystalografická struktura (viz obrázek a odkazy vpravo) β2-adrenergní receptor byl stanoven[8][9][10] tím, že fúzní protein s lysozym ke zvýšení hydrofilní povrchové plochy proteinu pro kontakty krystalů. Alternativní metoda, zahrnující produkci fúzního proteinu s agonistou, podporovala kokrystalizaci lipidů a dvouvrstev a vytvoření 3,5 Á rozlišovací struktury.[11]

Mechanismus

Tento receptor je přímo spojen s jedním z jeho hlavních efektorů, třídou C. Kalciový kanál typu L. Ca.PROTI1.2. Tento komplex receptor-kanál je spojený do Gs G protein, který se aktivuje adenylyl cykláza, katalyzující vznik cyklický adenosinmonofosfát (cAMP), který se poté aktivuje protein kináza A a vyvažování fosfatáza PP2A. Protein kináza A poté pokračuje k fosforyláci (a tím k deaktivaci) myosin kináza lehkého řetězce, který způsobuje relaxaci hladkého svalstva, což odpovídá vazodilatačním účinkům stimulace beta 2. Sestava signalizačního komplexu poskytuje mechanismus, který zajišťuje specifickou a rychlou signalizaci. Byl navržen dvoustavový biofyzikální a molekulární model, který zohledňuje citlivost pH a REDOX u tohoto a dalších GPCR.[12]

Bylo také zjištěno, že se s nimi spojují beta-2 adrenergní receptory Gi, případně poskytující mechanismus, kterým je reakce na ligand vysoce lokalizována v buňkách. Naproti tomu jsou beta-1 adrenergní receptory spojeny pouze s Gsa stimulace těchto výsledků vede k rozptýlenější buněčné odpovědi.[13] To se zdá být zprostředkováno cAMP indukovanou PKA fosforylací receptoru.[14]

Funkce

Svalová soustava

Β2 adrenoreceptor byl v korelaci s anabolickými vlastnostmi a svalovou hypertrofií s použitím látek jako je orální Klenbuterol stejně jako intravenózní albuterol, ačkoli perorální albuterol nevytvářel stejné dopady na svalovou hmotu, což naznačuje, že léky s krátkým poločasem rozpadu si neudržují dostatečnou aktivaci k dosažení těchto účinků.[15][16] Dlouhodobě působící β2 agonisté, jako je clenbuterol (ve Spojených státech se klinicky nepoužívají), často zneužívají léky zvyšující výkon pro své anabolické, lipolytické a výkon zvyšující účinky.[17] Výsledkem je, že většina z těchto látek je zakázána WADA (Světová antidopingová agentura), i když některá jsou povolena na základě terapeutické výjimky a jsou obvykle sledována pro použití u sportovců. Klenbuterol zůstává zakázán nikoli jako beta-agonista, ale spíše jako anabolický prostředek.

FunkceTkáňBiologická role
Hladký sval relaxace v:GI trakt (snižuje pohyblivost)Inhibice trávení
Průdušky[18]Usnadnění dýchání. Proto mohou být beta-2 agonisté užiteční při léčbě astma.
Sval detrusor urinae z měchýř stěna[19][20] Tento efekt je silnější než alfa-1 receptor účinek kontrakce.Inhibice potřeby močení
DělohaInhibice práce
Semenní trakt[21]
Zvýšené prokrvení a vazodilataceCévy a tepny na kosterní sval včetně menších Koronární tepny[22] a jaterní tepnaUsnadnění svalové kontrakce a pohyblivosti
Zvýšená hmotnost a rychlost kontrakceProužkovaný sval[21]
Inzulín a glukagon vylučováníSlinivka břišní[23]Zvýšená krev glukóza a příjem kosterním svalem
Glykogenolýza[21]
TřesMotorické nervové zakončení.[21] Třes je zprostředkován PKA zprostředkované usnadnění presynaptických Ca.2+ příliv vedoucí k uvolňování acetylcholinu.
Legenda
  Tato funkce usnadňuje bojová nebo letová odezva.

Oběhový systém

Oko

V normálním oku stimulace beta-2 pomocí salbutamol zvyšuje nitrooční tlak prostřednictvím sítě:

v glaukom, je drenáž snížena (glaukom s otevřeným úhlem) nebo zcela ucpána (glaukom s uzavřeným úhlem). V takových případech je stimulace beta-2 s následným zvýšením produkce humoru vysoce kontraindikována a naopak lokální antagonista beta-2, jako je timolol mohou být zaměstnáni.

Zažívací ústrojí

jiný

  • Inhibovat histamin - uvolněte z žírné buňky.
  • Zvyšte obsah bílkovin v sekrecích slzné žlázy.
  • Receptor také přítomný v mozeček.
  • Dilatace bronchiolu (cílená při léčbě astmatických záchvatů)
  • Podílí se na komunikaci mozek - imunita [24]

Ligandy

Agonisté

Beta-2 adrenergní receptor
Transdukční mechanismyHlavní: Gs
Sekundární: Gi / o
Hlavní endogenní agonistéepinefrin, norepinefrin
Agonistéisoprenalin, salbutamol, salmeterol, ostatní
Antagonistécarvedilol, propranolol, labetalol, ostatní
Inverzní agonistéN / A
Pozitivní alosterické modulátoryZn2+ (nízké koncentrace)
Negativní alosterické modulátoryZn2+ (vysoké koncentrace)
Externí zdroje
IUPHAR / BPS29
DrugBankP07550
HMDBHMDBP01634
Hlavní článek: Beta2-adrenergní agonista

Spasmolytika používaná v astma a CHOPN

Tokolytický agenti

β2 agonisté používané k jiným účelům

Antagonisté

(Beta-blokátory )

* označuje selektivního antagonistu receptoru.

Allosterické modulátory

  • sloučenina-6FA,[26] PAM na intracelulárním vazebném místě

Interakce

Ukázalo se, že beta-2 adrenergní receptor komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000169252 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000045730 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Johnson M (leden 2006). „Molekulární mechanismy funkce, reakce a regulace beta (2) -adrenergních receptorů“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 117 (1): 18–24, kvíz 25. doi:10.1016 / j.jaci.2005.11.012. PMID  16387578.
  6. ^ „Entrez Gene: ADRB2 adrenoceptor beta 2, surface“. Citováno 8. února 2015.
  7. ^ „Entrez Gene: ADRB2 adrenergic, beta-2-, receptor, surface“.
  8. ^ Cherezov V, Rosenbaum DM, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Kuhn P, Weis WI, Kobilka BK, Stevens RC (2007). „Krystalová struktura umělého člověka β s vysokým rozlišením2-adrenergní receptor spojený s G proteinem ". Věda. 318 (5854): 1258–65. Bibcode:2007Sci ... 318.1258C. doi:10.1126 / science.1150577. PMC  2583103. PMID  17962520.
  9. ^ Rosenbaum DM, Cherezov V, Hanson MA, Rasmussen SG, Thian FS, Kobilka TS, Choi HJ, Yao XJ, Weis WI, Stevens RC, Kobilka BK (2007). „GPCR engineering přináší strukturální pohledy na β s vysokým rozlišením2-adrenergní receptorová funkce ". Věda. 318 (5854): 1266–73. Bibcode:2007Sci ... 318.1266R. doi:10.1126 / science.1150609. PMID  17962519. S2CID  1559802.
  10. ^ Rasmussen SG, Choi HJ, Rosenbaum DM, Kobilka TS, Thian FS, Edwards PC, Burghammer M, Ratnala VR, Sanishvili R, Fischetti RF, Schertler GF, Weis WI, Kobilka BK (listopad 2007). "Krystalová struktura lidského beta2 adrenergního receptoru spojeného s G-proteinem". Příroda. 450 (7168): 383–7. Bibcode:2007 Natur.450..383R. doi:10.1038 / nature06325. PMID  17952055. S2CID  4407117.
  11. ^ Liszewski, Kathy (1. října 2015). „Disekující struktura membránových proteinů“. Novinky z genetického inženýrství a biotechnologie (papír). 35 (17): 16. doi:10.1089 / gen.35.07.09.(vyžadováno předplatné)
  12. ^ Rubenstein LA, Zauhar RJ, Lanzara RG (prosinec 2006). "Molekulární dynamika biofyzikálního modelu pro aktivaci receptoru spojeného s beta2-adrenergními a G proteiny". Journal of Molecular Graphics & Modeling. 25 (4): 396–409. doi:10.1016 / j.jmgm.2006.02.008. PMID  16574446.
  13. ^ Chen-Izu Y, Xiao RP, Izu LT, Cheng H, Kuschel M, Spurgeon H, Lakatta EG (listopad 2000). „G (i) -závislá lokalizace signalizace beta (2) -adrenergního receptoru na Ca (2+) kanály typu L“. Biofyzikální deník. 79 (5): 2547–56. Bibcode:2000 BpJ .... 79,2547C. doi:10.1016 / S0006-3495 (00) 76495-2. PMC  1301137. PMID  11053129.
  14. ^ Zamah AM, Delahunty M, Luttrell LM, Lefkowitz RJ (srpen 2002). "Fosforylace beta 2-adrenergního receptoru zprostředkovaná proteinkinázou A reguluje její vazbu na Gs a Gi. Demonstrace v rekonstituovaném systému". The Journal of Biological Chemistry. 277 (34): 31249–56. doi:10,1074 / jbc.M202753200. PMID  12063255.
  15. ^ Choo JJ, Horan MA, Little RA, Rothwell NJ (červenec 1992). „Anabolické účinky clenbuterolu na kosterní svalstvo jsou zprostředkovány aktivací beta 2 -adrenoreceptorů“. Americký žurnál fyziologie. 263 (1 Pt 1): E50-6. doi:10.1152 / ajpendo.1992.263.1.E50. PMID  1322047.
  16. ^ Kamalakkannan G, Petrilli CM, George I, LaManca J, McLaughlin BT, Shane E a kol. (Duben 2008). „Klenbuterol zvyšuje svalovou hmotu, ale ne vytrvalost u pacientů s chronickým srdečním selháním“. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 27 (4): 457–61. doi:10.1016 / j.healun.2008.01.013. PMID  18374884.
  17. ^ Davis E, Loiacono R, Summers RJ (červen 2008). „Příval adrenalinu: drogy ve sportu působící na beta-adrenergní systém“. British Journal of Pharmacology. 154 (3): 584–97. doi:10.1038 / bjp.2008.164. PMC  2439523. PMID  18500380.
  18. ^ A b C d E F Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). „Tabulka 20: 2“. Neurovědy (Třetí vydání.). Sunderland, Massachusetts: Sinauer. ISBN  978-0-87893-725-7.
  19. ^ von Heyden B, Riemer RK, Nunes L, Brock GB, Lue TF, Tanagho EA (1995). "Reakce morče na hladký a pruhovaný uretrální svěrač na cromakalim, prazosin, nifedipin, nitroprusid a elektrickou stimulaci". Neurourologie a urodynamika. 14 (2): 153–68. doi:10.1002 / nau.1930140208. PMID  7540086. S2CID  31114890.
  20. ^ Moro C, Tajouri L, Chess-Williams R (leden 2013). "Adrenoceptorová funkce a exprese v urotelu močového měchýře a lamina propria". Urologie. 81 (1): 211.e1–7. doi:10.1016 / j.urology.2012.09.011. PMID  23200975.
  21. ^ A b C d E Rang HP (2003). Farmakologie. Edinburgh: Churchill Livingstone. ISBN  978-0-443-07145-4. Strana 163
  22. ^ Rang HP (2003). Farmakologie. Edinburgh: Churchill Livingstone. str. 270. ISBN  978-0-443-07145-4.
  23. ^ A b Philipson, L. H. (prosinec 2002). „beta-agonisté a metabolismus“. The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 110 (6 doplňků): S313–317. doi:10.1067 / mai.2002.129702. ISSN  0091-6749. PMID  12464941.
  24. ^ Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES (prosinec 2000). "Sympatický nerv - integrační rozhraní mezi dvěma supersystémy: mozkem a imunitním systémem". Farmakologické recenze. 52 (4): 595–638. PMID  11121511.
  25. ^ Matera MG, Cazzola M (2007). „ultra-dlouhodobě působící agonisté beta2-adrenoreceptorů: objevující se terapeutická možnost pro astma a CHOPN?“. Drogy. 67 (4): 503–15. doi:10.2165/00003495-200767040-00002. PMID  17352511. S2CID  46976912.
  26. ^ Liu, X .; Masoudi, A .; Kahsai, A. W .; Huang, L. Y .; Pani, B .; Staus, D. P .; Shim, P. J .; Hirata, K .; Simhal, R. K.; Schwalb, A. M .; Rambarat, P. K .; Ahn, S .; Lefkowitz, R. J .; Kobilka, B. (2019). "Mechanismus β2Regulace AR pomocí intracelulárního pozitivního alosterického modulátoru ". Věda. 364 (6447): 1283–1287. Bibcode:2019Sci ... 364.1283L. doi:10.1126 / science.aaw8981. PMC  6705129. PMID  31249059.
  27. ^ Fan G, Shumay E, Wang H, Malbon CC (červen 2001). „Gravinový protein lešení (protein závislý na cAMP závislý na proteinkináze 250) váže beta 2-adrenergní receptor prostřednictvím cytoplazmatického receptoru Arg-329 na doménu Leu-413 a poskytuje mobilní lešení během desenzibilizace.“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (26): 24005–14. doi:10,1074 / jbc.M011199200. PMID  11309381.
  28. ^ Shih M, Lin F, Scott JD, Wang HY, Malbon CC (leden 1999). „Dynamické komplexy beta2-adrenergních receptorů s proteinkinázami a fosfatázami a role gravinu“. The Journal of Biological Chemistry. 274 (3): 1588–95. doi:10.1074 / jbc.274.3.1588. PMID  9880537.
  29. ^ McVey M, Ramsay D, Kellett E, Rees S, Wilson S, Pope AJ, Milligan G (duben 2001). „Monitorování oligomerizace receptoru pomocí časově rozlišeného přenosu energie fluorescenční rezonance a přenosu energie bioluminiscenční rezonance. Lidský delta-opioidní receptor vykazuje konstitutivní oligomerizaci na povrchu buněk, která není regulována obsazením receptoru“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (17): 14092–9. doi:10,1074 / jbc.M008902200. PMID  11278447.
  30. ^ Karoor V, Wang L, Wang HY, Malbon CC (prosinec 1998). „Inzulín stimuluje sekvestraci beta-adrenergních receptorů a lepší asociaci beta-adrenergních receptorů s Grb2 prostřednictvím tyrosinu 350“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (49): 33035–41. doi:10.1074 / jbc.273.49.33035. PMID  9830057.
  31. ^ Temkin P, Lauffer B, Jäger S, Cimermancic P, Krogan NJ, von Zastrow M (červen 2011). „SNX27 zprostředkovává vstup tubulů retromeru a přenos signálních receptorů z endosomu na plazmu“. Přírodní buněčná biologie. 13 (6): 715–21. doi:10.1038 / ncb2252. PMC  3113693. PMID  21602791.
  32. ^ Karthikeyan S, Leung T, Ladias JA (květen 2002). "Strukturní determinanty interakce regulačního faktoru výměníku Na + / H + s beta 2 adrenergními receptory růstových faktorů odvozenými z destiček". The Journal of Biological Chemistry. 277 (21): 18973–8. doi:10,1074 / jbc.M201507200. PMID  11882663.
  33. ^ Hall RA, Ostedgaard LS, Premont RT, Blitzer JT, Rahman N, Welsh MJ, Lefkowitz RJ (červenec 1998). „C-koncový motiv nalezený v beta2-adrenergním receptoru, receptoru P2Y1 a transmembránovém regulátoru vodivosti cystické fibrózy určuje vazbu na rodinu regulačních faktorů Na + / H + regulačních faktorů proteinů PDZ“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (15): 8496–501. Bibcode:1998PNAS ... 95.8496H. doi:10.1073 / pnas.95.15.8496. PMC  21104. PMID  9671706.
  34. ^ Hall RA, Premont RT, Chow CW, Blitzer JT, Pitcher JA, Claing A, Stoffel RH, Barak LS, Shenolikar S, Weinman EJ, Grinstein S, Lefkowitz RJ (duben 1998). „Beta-adrenergní receptor interaguje s regulačním faktorem výměníku Na + / H + za účelem kontroly výměny Na + / H +“. Příroda. 392 (6676): 626–30. Bibcode:1998 Natur.392..626H. doi:10.1038/33458. PMID  9560162. S2CID  4422540.

Další čtení

externí odkazy