Gonadotropin uvolňující hormonový receptor - Gonadotropin-releasing hormone receptor

Gonadotropin uvolňující hormonový receptor
Identifikátory
SymbolGNRHR
Alt. symbolyGnRH-R; LRHR;
Gen NCBI2798
HGNC4421
OMIM138850
RefSeqNM_000406
UniProtP30968
Další údaje
MístoChr. 4 q21.2
Receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin (typ 2) 2
Identifikátory
SymbolGNRHR2
Gen NCBI114814
HGNC16341
RefSeqNR_002328
UniProtQ96P88
Další údaje
MístoChr. 1 q12

The receptor hormonu uvolňujícího gonadotropin (GnRHR), také známý jako hormon uvolňující luteinizační hormon receptor (LHRHR), je členem sedmi transmembrány, Receptor spojený s G-proteinem (GPCR) rodina. Je to receptor hormon uvolňující gonadotropin (GnRH). GnRHR je vyjádřen na povrchu hypofýza gonadotropní buňky a také lymfocyty, prsa, vaječník, a prostata.

Tento receptor je 60 kDa Receptor spojený s G proteinem a bydlí primárně v hypofýza a je odpovědný za vyvolání akcí GnRH po jeho uvolnění z hypotalamus.[1] Po aktivaci stimuluje LHRHr tyrosin fosfatáza a vyvolává uvolňování LH z hypofýzy.

Existují důkazy ukazující přítomnost GnRH a jeho receptoru v extrapituitárních tkáních a také roli v progresi některých rakoviny.[2]

Funkce

Po navázání GnRH se GnRHR asociuje s G-proteiny, které aktivují a fosfatidylinositol (PtdIns) -vápník druhý posel Systém. Aktivace GnRHR nakonec způsobí uvolnění hormon stimulující folikuly (FSH) a luteinizační hormon (LH).

Geny

Existují dvě hlavní formy GNRHR, každá kódovaná samostatným genem (GNRHR a GNRHR2 ).[3][4]

Alternativní sestřih genu GNRHR, GNRHR, má za následek více přepis varianty kódování různé izoformy. Více než 18 transkripce iniciační místa v 5 'oblasti a více polyA byly identifikovány signály v oblasti 3 ' GNRHR.

Nařízení

GnRHR reaguje na GnRH i na syntetické látky Agonisté GnRH. Agonisté stimulují receptor, avšak prodloužená expozice vede k a downregulace účinek vedoucí k hypogonadismu, účinek, který je často lékařsky využíván. Antagonisté GnRH blokovat receptor a inhibovat uvolňování gonadotropinu. GnRHR jsou dále regulovány přítomností pohlavní hormony stejně jako aktivin a inhibin.

Ligandy

Agonisté

Peptidy

Antagonisté

Peptidy

Nepeptidy

Farmakperony

Současný výzkum se zaměřuje na farmakoperony nebo chemické chaparony, které podporují transport zralého proteinu receptoru hormonu uvolňujícího gonadotropiny (GNRHR) na povrch buňky, což vede k funkčnímu proteinu. Ukázalo se, že funkce receptoru hormonu uvolňujícího gonadotropiny je škodlivě ovlivňována bodovými mutacemi v jeho genu. Některé z těchto mutací, pokud jsou exprimovány, způsobují, že receptor zůstává v cytosolu. Přístup k záchranné funkci receptoru využívá farmakoterony nebo molekulární chaperony, což jsou obvykle malé molekuly, které zachraňují špatně složené proteiny na buněčný povrch. Ty interagují s receptorem za účelem obnovení funkce příbuzného receptoru bez aktivity antagonisty nebo agonisty. Tento přístup, pokud je účinný, by měl zvýšit terapeutický dosah. Byly identifikovány farmakoterony, které obnovují funkci receptoru hormonu uvolňujícího gonadotropin. [5][6]

Klinické důsledky

Vady v GnRHR jsou příčinou hypogonadotropní hypogonadismus (HH).[7]

Normální puberta začíná ve věku od 8 do 14 let u dívek a od 9 do 14 let u chlapců. Puberta však u některých dětí může přijít mnohem dříve nebo mnohem později, nebo v mnoha případech nikdy nenastane, a přispívá tak k odhadovanému počtu 35–70 milionů neplodných párů po celém světě. U dětí působí neobvykle brzký nebo pozdní nástup puberty intenzivní emoční a sociální stres, který příliš často není léčen.

Včasný nástup puberty je regulován mnoha faktory a jedním faktorem, který se často označuje jako hlavní regulátor puberty a reprodukce, je GnRH. Tento peptidový hormon se produkuje v hypotalamu, ale vylučuje se a působí na GnRHR v přední hypofýza působit na reprodukční zrání.

Pochopení toho, jak funguje GnRHR, bylo klíčem k vývoji klinických strategií k léčbě poruch souvisejících s reprodukcí.[8][9][10]

Viz také

Reference

  1. ^ Millar RP (2005). "GnRH a receptory GnRH". Anim. Reprod. Sci. 88 (1–2): 5–28. doi:10.1016 / j.anireprosci.2005.05.032. PMID  16140177.
  2. ^ Harrison GS, Wierman ME, Nett TM, Glode LM (2004). "Gonadotropin uvolňující hormon a jeho receptor v normálních a maligních buňkách". Endocr. Relat. Rakovina. 11 (4): 725–48. doi:10.1677 / erc.1.00777. PMID  15613448.
  3. ^ Neill JD, Musgrove LC, Duck LW (2004). "Nově rozpoznané receptory GnRH: funkce a relativní role". Trendy endokrinol. Metab. 15 (8): 383–92. doi:10.1016 / j.tem.2004.08.005. PMID  15380810. S2CID  26829807.
  4. ^ Cheng CK, Leung PC (2005). "Molekulární biologie gonadotropinu uvolňujícího hormonu (GnRH) -I, GnRH-II a jejich receptorů u lidí". Endocr. Rev. 26 (2): 283–306. doi:10.1210 / er.2003-0039. PMID  15561800.
  5. ^ Smith E, Janovick JA, Bannister T, Shumate J, Ganapathy V, Scampavia L, Spicer TP (červen 2020). "Záchrana funkce mutantního receptoru uvolňujícího gonadotropin nezávisle na aktivitě příbuzného receptoru". Vědecké zprávy. 10 (1): 10579. doi:10.1038 / s41598-020-67473-w. PMC  7324376. PMID  32601341.
  6. ^ Conn PM, Smith E, Spicer TP, Chase P, Scampavia L, Janovick JA (květen 2014). "Fenotypový test s vysokou propustností pro identifikaci farmakperonů pro hormonální receptor uvolňující gonadotropin". Technologie pro testování a vývoj léčiv. 12 (4): 238–246. doi:10.1089 / adt.2014.576. PMC  4025569. PMID  24831790.
  7. ^ Laik LC (2007). „Hypogonadotropní hypogonadismus“. Endokrinol. Metab. Clin. North Am. 36 (2): 283–96. doi:10.1016 / j.ecl.2007.03.010. PMID  17543719.
  8. ^ Re M, Pampillo M, Savard M, Dubuc C, McArdle CA, Millar RP, Conn PM, Gobeil F, Bhattacharya M, Babwah AV (2010). Koch K (ed.). „Receptor hormonu uvolňujícího lidský gonadotropin typu I je funkční intracelulární GPCR exprimovaný na jaderné membráně“. PLOS ONE. 5 (7): e11489. doi:10.1371 / journal.pone.0011489. PMC  2900216. PMID  20628612.
  9. ^ Balasubramanian R, Dwyer A, Seminara SB, Pitteloud N, Kaiser UB, Crowley WF (2010). „Nedostatek lidského GnRH: jedinečný model nemoci k odhalení ontogeneze GnRH neuronů“. Neuroendokrinologie. 92 (2): 81–99. doi:10.1159/000314193. PMC  3214927. PMID  20606386.
  10. ^ Viswanathan V, Eugster EA (prosinec 2009). „Etiologie a léčba hypogonadismu u dospívajících“. Endokrinol. Metab. Clin. North Am. 38 (4): 719–38. doi:10.1016 / j.ecl.2009.08.004. PMC  4102132. PMID  19944289.

externí odkazy