Programovaný protein buněčné smrti 1 - Programmed cell death protein 1

PDCD1
Páska PD-1 3RRQ.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyPDCD1, CD279, PD-1, PD1, SLEB2, hPD-1, hPD-l, hSLE1, programovaná buněčná smrt 1
Externí IDOMIM: 600244 MGI: 104879 HomoloGene: 3681 Genové karty: PDCD1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 2 (lidský)
Chr.Chromozom 2 (lidský)[1]
Chromozom 2 (lidský)
Genomická poloha pro PDCD1
Genomická poloha pro PDCD1
Kapela2q37.3Start241,849,884 bp[1]
Konec241,858,894 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PDCD1 207634 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5133

18566

Ensembl

ENSG00000188389
ENSG00000276977

ENSMUSG00000026285

UniProt

Q15116

Q02242

RefSeq (mRNA)

NM_005018

NM_008798

RefSeq (protein)

NP_005009

NP_032824

Místo (UCSC)Chr 2: 241,85 - 241,86 MbChr 1: 94,04 - 94,05 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Programovaný protein buněčné smrti 1, také známý jako PD-1 a CD279 (shluk diferenciace 279), je a protein na povrchu buněk která hraje roli při regulaci imunitní systém Odpověď na buňky lidského těla snížením regulace imunitního systému a podporou sebe-tolerance potlačením T buňka zánětlivá aktivita. Tím se zabrání autoimunitní onemocnění, ale může také zabránit imunitnímu systému zabíjet rakovinné buňky.[5]

PD-1 je imunitní kontrolní bod a chrání před autoimunitou prostřednictvím dvou mechanismů. Nejprve to propaguje apoptóza (programovaná buněčná smrt) antigen specifické T-buňky v lymfatické uzliny. Za druhé, snižuje apoptózu v regulační T buňky (protizánětlivé, potlačující T buňky).[6][7]

Inhibitory PD-1, nová třída léků, které blokují PD-1, aktivují imunitní systém k napadení nádorů a používají se k léčbě určitých typů rakoviny.[5][8]

PD-1 protein u lidí je kódován PDCD1 gen.[9][10] PD-1 je povrch buňky receptor který patří k nadrodina imunoglobulinů a je vyjádřena dne T buňky a pro-B buňky.[10] PD-1 váže dva ligandy, PD-L1 a PD-L2.

Objev

Na obrazovce pro geny zapojené do apoptóza, Yasumasa Ishida, Tasuku Honjo a kolegové v Kjótská univerzita v roce 1992 objevil a pojmenoval PD-1.[11][12] V roce 1999 stejná skupina prokázala, že myši, kde byl PD-1 sražen, byly náchylné k autoimunitnímu onemocnění, a proto dospěly k závěru, že PD-1 byl negativní regulátor imunitních odpovědí.[12]

Struktura

PD-1 je typu I. membránový protein ze dne 288 aminokyseliny. PD-1 je členem rozšířeného CD28 /CTLA-4 rodina T buňka regulátory.[11] Struktura proteinu zahrnuje extracelulární IgV doména následovaná a. doménou transmembránový oblast a intracelulární ocas. Intracelulární ocas obsahuje dva fosforylace stránky umístěné v imunoreceptorový tyrosinový inhibiční motiv a imunoreceptorový tyrosinový přepínačový motiv, který naznačuje, že PD-1 negativně reguluje receptor T-buněk TCR signály.[11][13] To je v souladu s vazbou SHP-1 a SHP-2 fosfatázy na cytoplazmatický konec PD-1 po navázání ligandu. Kromě toho ligace PD-1 reguluje E3-ubikvitinové ligázy CBL-b a c-CBL, které spouštějí down-modulaci receptoru T buněk.[14] PD-1 je exprimován na povrchu aktivovaných T buněk, B buňky, a makrofágy,[15] což naznačuje, že ve srovnání s CTLA-4 reguluje PD-1 mnohem negativněji imunitní odpovědi.

Ligandy

PD-1 má dva ligandy, PD-L1 a PD-L2, kteří jsou členy B7 rodina.[16][17] PD-L1 protein je nadregulován na makrofágech a dendritické buňky (DC) v reakci na LPS a GM-CSF léčba a na T buňkách a B buňkách po signalizaci TCR a B buněčného receptoru, zatímco u klidových myší PD-L1 mRNA lze detekovat v srdci, plicích, brzlíku, slezině a ledvinách.[16][18] PD-L1 je exprimován na téměř všech myších nádorových buněčných liniích, včetně PA1 myelomu, P815 mastocytomu a B16 melanomu po léčbě IFN-y.[19][20] Exprese PD-L2 je omezenější a je vyjádřena hlavně DC a několika nádorovými liniemi.[17]

Funkce

Několik linií důkazů naznačuje, že PD-1 a jeho ligandy negativně regulují imunitní odpovědi. PD-1 knockout myši Bylo prokázáno, že mají podobný lupus glomerulonefritida a rozšířené kardiomyopatie na pozadí C57BL / 6 a BALB / c.[21][22] In vitro léčba anti-CD3 stimulované T buňky PD-L1-Ig mají za následek sníženou proliferaci T buněk a sekreci IFN-y.[16] IFN-γ je klíčový prozánětlivý cytokin, který podporuje zánětlivou aktivitu T buněk. Snížená proliferace T buněk byla také korelována s oslabenou sekrecí IL-2 a společně tato data naznačují, že PD-1 negativně reguluje reakce T buněk.[23]

Experimenty využívající DC transfektované PD-L1 a transgenní (Tg) exprimující PD-1 CD4+ a CD8+ T buňky naznačují, že CD8+ T buňky jsou náchylnější k inhibici PD-L1, i když to může záviset na síle TCR signalizace. V souladu s rolí v negativní regulaci CD8+ Odpovědi T buněk pomocí LCMV virový vektorový model chronické infekce, skupina Rafi Ahmeda ukázala, že interakce PD-1-PD-L1 inhibuje aktivaci, expanzi a získávání efektorových funkcí virově specifického CD8+ T buňky, které lze zvrátit blokováním interakce PD-1-PD-L1.[24]

Exprese PD-L1 na nádorových buňkách inhibuje protinádorovou aktivitu prostřednictvím zapojení PD-1 na efektorové T buňky.[19][20] Exprese PD-L1 na nádorech koreluje se sníženým přežitím u rakoviny jícnu, pankreatu a dalších typů rakoviny, což zdůrazňuje tuto cestu jako cíl imunoterapie.[5][25] Spouštění PD-1, exprimovaného na monocytech a up-regulovaného po aktivaci monocytů, svým ligandem PD-L1 indukuje produkci IL-10, která inhibuje funkci CD4 T-buněk.[26]

U myší je exprese tohoto genu indukována v brzlíku, když jsouCD3 protilátky jsou injikovány a velké množství thymocyty podstoupit apoptóza. Byly vyvinuty myši nedostatečné pro tento gen chované na pozadí BALB / c dilatační kardiomyopatie a zemřel na městnavé srdeční selhání. Tyto studie naznačují, že tento genový produkt může být také důležitý v T buňka fungovat a přispívat k prevenci autoimunitní onemocnění.[10]

Nadměrná exprese PD1 na CD8 + T buňkách je jedním z indikátorů Vyčerpání T-buněk (např. při chronické infekci nebo rakovině).[5][27]

Klinický význam

Rakovina

PD-L1, ligand pro PD1, je vysoce exprimován u několika druhů rakoviny, a proto je role PD1 při imunitní úniku rakoviny dobře zavedená.[28][29][5] Monoklonální protilátky zaměřené na PD-1, které posilují imunitní systém jsou vyvíjeny pro léčbu rakovina.[5][30] Mnoho nádorových buněk exprimuje PD-L1, imunosupresivní ligand PD-1; inhibice interakce mezi PD-1 a PD-L1 může zlepšit reakce T-buněk in vitro a zprostředkovávají preklinickou protinádorovou aktivitu. Toto je známé jako blokáda imunitního kontrolního bodu.

Kombinovaná léčba používající jak anti-PD1, tak anti-PD1CTLA4 terapeutika se objevila jako důležitá léčba nádorů v oblasti inhibice kontrolního bodu.

Ukázalo se, že kombinace protilátek PD1 a CTLA4 je účinnější než jakákoli protilátka samotná při léčbě různých druhů rakoviny. Účinky těchto dvou protilátek se nejeví jako nadbytečné.[5][31][32][33] Ošetření anti-CTLA4 vede ke zvýšené imunitní reakci závislé na antigenu specifických T buněk, zatímco se zdá, že anti-PD-1 reaktivuje CD8 + T buňky schopnost lyžovat rakovinové buňky.[5][34][35]

V klinických studiích se ukázalo, že kombinovaná léčba je účinná při snižování velikosti nádoru u pacientů, kteří nereagují na jedinou koinhibiční blokádu, a to navzdory zvyšujícím se úrovním toxicity v důsledku léčby anti-CTLA4.[36] Kombinace PD1 a CTLA4 indukovala až desetkrát vyšší počet CD8 + T buněk, které aktivně infiltrují nádorovou tkáň.[34] Autoři předpokládali, že vyšší úrovně infiltrace CD8 + T buněk byly způsobeny anti-CTLA-4 inhibovanou přeměnou CD4 T buněk na T regulační buňky a dále sníženou T regulační supresi anti-PD-1. Tato kombinace podpořila silnější zánětlivou reakci na nádor, která zmenšila velikost rakoviny. V poslední době FDA schválila kombinovanou terapii s oběma anti-CTLA4 (ipilimumab ) a anti-PD1 (nivolumab ) v říjnu 2015.[37]

Molekulární faktory a receptory nezbytné k tomu, aby byl nádor vnímavý k léčbě anti-PD1, zůstávají neznámé. PDL1 exprese na povrchu na rakovinných buňkách hraje významnou roli. U PDL1 pozitivních nádorů byla dvakrát větší pravděpodobnost odpovědi na kombinovanou léčbu.[37][36] Pacienti s PDL1 negativními nádory však také mají omezenou odpověď na anti-PD1, což ukazuje, že exprese PDL1 není absolutním determinantem účinnosti terapie.[37]

Vyšší mutační zátěž v nádoru koreluje s větším účinkem léčby anti-PD-1. V klinických studiích měli pacienti, kteří měli prospěch z léčby anti-PD1, rakovinu, jako je melanom, rakovina močového měchýře a rakovina žaludku, u nichž byl medián vyššího průměrného počtu mutací než u pacientů, kteří na léčbu nereagovali. Korelace mezi vyšší nádorovou zátěží a klinickou účinností imunitní blokády PD-1 je však stále nejistá.[37]

Nobelova cena za medicínu za rok 2018 byla udělena James P Allison a Tasuku Honjo „za objev léčby rakoviny inhibicí negativní imunitní regulace“.

Anti-PD-1 terapeutika

Hlavní článek: Inhibitory PD-1 a PD-L1

Byla vyvinuta řada protinádorových imunoterapeutik, která se zaměřují na receptor PD-1.

Jeden takový lék na anti-PD-1 protilátku, nivolumab, (Opdivo - Bristol-Myers Squibb ), v klinické studii s celkem 296 pacienty vyvolaly úplnou nebo částečnou odpověď u nemalobuněčného karcinomu plic, melanomu a karcinomu ledvin.[38] Rakovina tlustého střeva a pankreatu neměla odpověď. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) byl schválen v Japonsku v červenci 2014 a americkým FDA v prosinci 2014 k léčbě metastatických melanom.

Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), který se také zaměřuje na receptory PD-1, byl schválen FDA v září 2014 k léčbě metastatických melanom. Pembrolizumab byl zpřístupněn pacientům s pokročilým melanomem ve Velké Británii prostřednictvím britského schématu včasného přístupu k lékům (EAMS) v březnu 2015. Používá se v klinických studiích v USA pro rakovinu plic, lymfomy a mezoteliom. Měřila úspěch s malými vedlejšími účinky.[5] Je na výrobci léku, aby předložil žádost FDA ke schválení pro použití u těchto onemocnění. 2. října 2015 byl Pembrolizumab schválen FDA pro pacienty s pokročilým (metastatickým) nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC), jejichž onemocnění pokročilo po dalších léčbách.[39]

Jiné léky v rané fázi vývoje zaměřené na receptory PD-1 (inhibitory kontrolních bodů ) jsou Pidilizumab (CT-011, Cure Tech), BMS-936559 (Bristol Myers Squibb) a Toripalimab (JS-001, TopAlliance ), humanizovaná monoklonální protilátka IgG4 proti PD-1. Oba Atezolizumab (MPDL3280A, Roche) a Avelumab (Merck KGaA, Darmstadt, Německo & Pfizer ) cílí na podobný receptor PD-L1.


Studie na zvířatech

HIV

Léky zaměřené na PD-1 v kombinaci s dalšími negativními receptory imunitního kontrolního bodu, jako jsou (TIGIT ), může zesílit imunitní reakce a / nebo usnadnit HIV vymýcení.[40][41] T lymfocyty vykazují zvýšenou expresi PD-1 v případech chronické infekce HIV.[42] Zvýšená přítomnost receptorů PD-1 odpovídá vyčerpání HIV specifických populací CD8 + cytotoxických a CD4 + pomocných T buněk, které jsou životně důležité v boji proti viru. Imunitní blokáda PD-1 vedla k obnovení zánětlivého fenotypu T buněk nezbytného k boji proti progresi onemocnění.[42]

Alzheimerova choroba

Blokování PD-1 vede ke snížení mozkových amyloid-β plaků a zlepšuje kognitivní výkon u myší.[43] Imunitní blokáda PD-1 vyvolala imunitní reakci závislou na IFN-y, která rekrutovala do mozku makrofágy odvozené od monocytů, které byly poté schopné odstranit plaky amyloidu-p z tkáně. Bylo zjištěno, že pro udržení terapeutických účinků léčby je nutné opakované podávání s anti-PD-1. Amyloidní fibrily jsou imunosupresivní a toto zjištění bylo samostatně potvrzeno zkoumáním účinků fibril na neurozánětlivá onemocnění.[44][45][46] PD-1 působí proti účinkům fibril posílením imunitní aktivity a spuštěním imunitní cesty, která umožňuje opravu mozku.[43]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000276977 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000188389, ENSG00000276977 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000026285 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d E F G h i Syn, Nicholas L; Teng, Michele WL; Mok, Tony SK; Soo, Ross A (prosinec 2017). "De-novo a získaná rezistence na cílení imunitního kontrolního bodu". Onkologie lancety. 18 (12): e731 – e741. doi:10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1. PMID  29208439.
  6. ^ Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (červenec 2010). „Cesta PD-1 v toleranci a autoimunitě“. Imunologické recenze. 236: 219–42. doi:10.1111 / j.1600-065X.2010.00923.x. PMC  2919275. PMID  20636820.
  7. ^ Fife BT, Pauken KE (leden 2011). "Role dráhy PD-1 v autoimunitě a periferní toleranci". Annals of the New York Academy of Sciences. 1217: 45–59. doi:10.1111 / j.1749-6632.2010.05919.x. PMID  21276005. S2CID  23843848.
  8. ^ Loftus, Peter (16. listopadu 2014). „Nový lék Bristol-Myers pomohl pacientům s rakovinou kůže ve studii žít déle“. Citováno 24. listopadu 2014.
  9. ^ Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (říjen 1994). "Struktura a chromozomální lokalizace lidského genu PD-1 (PDCD1)". Genomika. 23 (3): 704–6. doi:10.1006 / geno.1994.1562. PMID  7851902.
  10. ^ A b C "Entrez Gene: PDCD1 programovaná buněčná smrt 1".
  11. ^ A b C Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (listopad 1992). „Indukovaná exprese PD-1, nového člena nadrodiny imunoglobulinových genů, po programované buněčné smrti“. Časopis EMBO. 11 (11): 3887–95. doi:10.1002 / j.1460-2075.1992.tb05481.x. PMC  556898. PMID  1396582.
  12. ^ A b Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA (2016). „Cesta PD1: Cesta PD-L1 / 2 od objevu ke klinické implementaci“. Hranice v imunologii. 7: 550. doi:10.3389 / fimmu.2016.00550. PMC  5149523. PMID  28018338.
  13. ^ Blank C, Mackensen A (květen 2007). „Příspěvek dráhy PD-L1 / PD-1 k vyčerpání T-buněk: informace o důsledcích pro chronické infekce a vyhýbání se nádorům“. Imunologie rakoviny, imunoterapie. 56 (5): 739–45. doi:10.1007 / s00262-006-0272-1. PMID  17195077. S2CID  11384162.
  14. ^ Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (říjen 2011). „Kostimulace PD-L1 přispívá k down-modulaci receptorů T-buněk indukovaných ligandem na T-buňkách CD8 +“. EMBO Molekulární medicína. 3 (10): 581–92. doi:10.1002 / emmm.201100165. PMC  3191120. PMID  21739608.
  15. ^ Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T (květen 1996). "Exprese antigenu PD-1 na povrchu stimulovaných myších T a B lymfocytů". Mezinárodní imunologie. 8 (5): 765–72. doi:10.1093 / intimm / 8.5.765. PMID  8671665.
  16. ^ A b C Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M „Wood CR, Honjo T (říjen 2000). „Zapojení imunoinhibičního receptoru PD-1 novým členem rodiny B7 vede k negativní regulaci aktivace lymfocytů“. The Journal of Experimental Medicine. 192 (7): 1027–34. doi:10.1084 / jem.192.7.1027. PMC  2193311. PMID  11015443.
  17. ^ A b Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H Okazaki T, Honjo T, Sharpe AH, Freeman GJ (březen 2001). „PD-L2 je druhý ligand pro PD-1 a inhibuje aktivaci T buněk“. Přírodní imunologie. 2 (3): 261–8. doi:10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
  18. ^ Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H (listopad 2002). "Exprese programované smrti 1 ligandů myšími T buňkami a APC". Journal of Immunology. 169 (10): 5538–45. doi:10,4049 / jimmunol.169.10.5538. PMID  12421930.
  19. ^ A b Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (září 2002). „Zapojení PD-L1 na nádorové buňky při úniku z imunitního systému hostitele a imunoterapii nádoru blokádou PD-L1“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 99 (19): 12293–7. doi:10.1073 / pnas.192461099. PMC  129438. PMID  12218188.
  20. ^ A b Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF (únor 2004). „PD-L1 / B7H-1 inhibuje efektorovou fázi odmítnutí nádoru transgenními CD8 + T buňkami receptoru T buněk (TCR)“. Výzkum rakoviny. 64 (3): 1140–5. doi:10.1158 / 0008-5472.CAN-03-3259. PMID  14871849.
  21. ^ Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (srpen 1999). „Vývoj autoimunitních onemocnění podobných lupusu narušením genu PD-1 kódujícího imunoreceptor nesoucí motiv ITIM“. Imunita. 11 (2): 141–51. doi:10.1016 / S1074-7613 (00) 80089-8. PMID  10485649.
  22. ^ Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M, Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T (leden 2001). "Autoimunitní dilatační kardiomyopatie u myší s deficitem receptoru PD-1". Věda. 291 (5502): 319–22. doi:10.1126 / science.291.5502.319. PMID  11209085.
  23. ^ Carter L, Fouser LA, Jussif J, Fitz L, Deng B, Wood CR, Collins M, Honjo T, Freeman GJ, Carreno BM (březen 2002). „PD-1: PD-L inhibiční cesta ovlivňuje jak CD4 (+), tak CD8 (+) T buňky a je překonána IL-2“. European Journal of Immunology. 32 (3): 634–43. doi:10.1002 / 1521-4141 (200203) 32: 3 <634 :: AID-IMMU634> 3.0.CO; 2-9. PMID  11857337.
  24. ^ Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R (únor 2006). "Obnovení funkce ve vyčerpaných CD8 T buňkách během chronické virové infekce". Příroda. 439 (7077): 682–7. doi:10.1038 / nature04444. PMID  16382236. S2CID  205210800.
  25. ^ Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N, Mizuno T, Yoriki R, Kashizuka H, ​​Yane K, Tsushima F, Otsuki N, Yagita H, Azuma M, Nakajima Y (duben 2005). „Klinický význam programované exprese ligandu-1 smrti-1 a programované exprese ligandu-2 smrti u lidské rakoviny jícnu“. Klinický výzkum rakoviny. 11 (8): 2947–53. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-04-1469. PMID  15837746.
  26. ^ Řekli EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP , Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (duben 2010). „Programovaná produkce interleukinu-10 indukovaná smrtí 1 monocyty zhoršuje aktivaci CD4 + T buněk během infekce HIV“. Přírodní medicína. 16 (4): 452–9. doi:10,1038 / nm. 2106. PMC  4229134. PMID  20208540.
  27. ^ Pauken KE, Wherry EJ (2015). „Překonání vyčerpání T buněk při infekci a rakovině“. Trendy v imunologii. 36 (4): 265–76. doi:10.1016 / j.it.2015.02.008. PMC  4393798. PMID  25797516.
  28. ^ Wang X, Teng F, Kong L, Yu J (srpen 2016). „Exprese PD-L1 u lidských rakovin a její souvislost s klinickými výsledky“. OncoTargets a terapie. 9: 5023–39. doi:10.2147 / OTT.S105862. PMC  4990391. PMID  27574444.
  29. ^ Gandini S, Massi D, Mandalà M (duben 2016). „Exprese PD-L1 u pacientů s rakovinou, kteří dostávají protilátky proti PD-1 / PD-L1: Systematický přehled a metaanalýza“. Kritické recenze v onkologii / hematologii. 100: 88–98. doi:10.1016 / j.critrevonc.2016.02.001. PMID  26895815.
  30. ^ Weber J (říjen 2010). „Imunitní proteiny kontrolního bodu: nové terapeutické paradigma pro rakovinu - preklinické pozadí: blokáda CTLA-4 a PD-1“. Semináře z onkologie. 37 (5): 430–9. doi:10.1053 / j.seminoncol.2010.09.005. PMID  21074057.
  31. ^ Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A „Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS (listopad 2014). „Prediktivní koreláty odpovědi na anti-PD-L1 protilátku MPDL3280A u pacientů s rakovinou“. Příroda. 515 (7528): 563–7. doi:10.1038 / příroda14011. PMC  4836193. PMID  25428504.
  32. ^ Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT „Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (prosinec 2014). „Genetický základ pro klinickou odpověď na blokádu CTLA-4 u melanomu“. The New England Journal of Medicine. 371 (23): 2189–99. doi:10.1056 / nejmoa1406498. PMC  4315319. PMID  25409260.
  33. ^ Buchbinder EI, Desai A (únor 2016). „Cesty CTLA-4 a PD-1: podobnosti, rozdíly a důsledky jejich inhibice“. American Journal of Clinical Oncology. 39 (1): 98–106. doi:10.1097 / COC.0000000000000239. PMC  4892769. PMID  26558876.
  34. ^ A b Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (březen 2010). „Kombinovaná blokáda PD-1 a CTLA-4 rozšiřuje infiltrující T buňky a snižuje regulační T a myeloidní buňky v melanomových nádorech B16“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (9): 4275–80. doi:10.1073 / pnas.0915174107. PMC  2840093. PMID  20160101.
  35. ^ Sliwkowski MX, Mellman I (září 2013). "Protilátková terapeutika při rakovině". Věda. 341 (6151): 1192–8. doi:10.1126 / science.1241145. PMID  24031011. S2CID  29830409.
  36. ^ A b Chen DS, Mellman I (červenec 2013). „Onkologie se setkává s imunologií: cyklus rakoviny a imunity“. Imunita. 39 (1): 1–10. doi:10.1016 / j.immuni.2013.07.012. PMID  23890059.
  37. ^ A b C d Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM (květen 2016). „Mechanismem řízené biomarkery pro vedení blokády imunitního kontrolního bodu při léčbě rakoviny“. Recenze přírody. Rakovina. 16 (5): 275–87. doi:10.1038 / nrc.2016.36. PMC  5381938. PMID  27079802.
  38. ^ Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (červen 2012). „Bezpečnost, aktivita a imunitní koreláty anti-PD-1 protilátky u rakoviny“. The New England Journal of Medicine. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056 / NEJMoa1200690. PMC  3544539. PMID  22658127. Shrnutí ležel – New York Times.
  39. ^ „FDA schvaluje Keytrudu pro pokročilý nemalobuněčný karcinom plic“. Tisková zpráva amerického úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 2. října 2015.
  40. ^ Porichis F, Kaufmann DE (březen 2012). „Role PD-1 v patogenezi HIV a jako cíl léčby“. Aktuální zprávy o HIV / AIDS. 9 (1): 81–90. doi:10.1007 / s11904-011-0106-4. PMC  3731769. PMID  22198819.
  41. ^ Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC (leden 2016). „TIGIT označuje vyčerpané T buňky, koreluje s progresí nemoci a slouží jako cíl pro imunitní obnovu u HIV a SIV infekcí“. PLOS patogeny. 12 (1): e1005349. doi:10.1371 / journal.ppat.1005349. PMC  4704737. PMID  26741490.
  42. ^ A b Velu V, Shetty RD, Larsson M, Shankar EM (únor 2015). „Úloha koinhibiční dráhy PD-1 při infekci HIV a možné terapeutické možnosti“. Retrovirologie. 12: 14. doi:10.1186 / s12977-015-0144-x. PMC  4340294. PMID  25756928.
  43. ^ A b Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N, Tsitsou-Kampeli A, Sharif AM, Matcovitch-Natan O, Kertser A, David E, Amit I, Schwartz M (únor 2016). „Blokování imunitního kontrolního bodu PD-1 snižuje patologii a zlepšuje paměť u myších modelů Alzheimerovy choroby“. Přírodní medicína. 22 (2): 135–7. doi:10,1038 / nm.4022. PMID  26779813. S2CID  20699898.
  44. ^ Kurnellas MP, Adams CM, Sobel RA, Steinman L, Rothbard JB (duben 2013). „Amyloidní fibrily složené z hexamerních peptidů tlumí neurozánět“. Science Translational Medicine. 5 (179): 179ra42. doi:10.1126 / scitranslmed.3005681. PMC  3684024. PMID  23552370.
  45. ^ Kurnellas MP, Ghosn EE, Schartner JM, Baker J, Rothbard JJ, Negrin RS, Herzenberg LA, Fathman CG, Steinman L, Rothbard JB (prosinec 2015). „Amyloidní fibrily aktivují B-1a lymfocyty ke zmírnění zánětlivých onemocnění mozku“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 112 (49): 15016–23. doi:10.1073 / pnas.1521206112. PMC  4679000. PMID  26621719.
  46. ^ Kurnellas MP, Schartner JM, Fathman CG, Jagger A, Steinman L, Rothbard JB (srpen 2014). „Mechanismy působení terapeutických amyloidogenních hexapeptidů při zmírnění zánětlivých onemocnění mozku“. The Journal of Experimental Medicine. 211 (9): 1847–56. doi:10.1084 / jem.20140107. PMC  4144739. PMID  25073790.

Další čtení

externí odkazy


Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.