PDCD1LG2 - PDCD1LG2

PDCD1LG2
Identifikátory
AliasyPDCD1LG2, B7DC, Btdc, CD273, PD-L2, PDCD1L2, PDL2, bA574F11.2, programovaná buněčná smrt 1 ligand 2
Externí IDOMIM: 605723 MGI: 1930125 HomoloGene: 10973 Genové karty: PDCD1LG2
Umístění genu (člověk)
Chromozom 9 (lidský)
Chr.Chromozom 9 (lidský)[1]
Chromozom 9 (lidský)
Genomické umístění pro PDCD1LG2
Genomické umístění pro PDCD1LG2
Kapela9p24.1Start5,510,531 bp[1]
Konec5,571,282 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PDCD1LG2 220049 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

80380

58205

Ensembl

ENSG00000197646

ENSMUSG00000016498

UniProt

Q9BQ51

Q9WUL5

RefSeq (mRNA)

NM_025239

NM_021396

RefSeq (protein)

NP_079515

NP_067371

Místo (UCSC)Chr 9: 5,51 - 5,57 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Programovaná buněčná smrt 1 ligand 2 (také známý jako PD-L2, B7-DC) je a protein že u lidí je kódován PDCD1LG2 gen.[4][5] PDCD1LG2 byl také označen jako CD273 (shluk diferenciace 273). PDCD1LG2 je imunitní kontrolní bod receptorový ligand, který hraje roli při negativní regulaci adaptivní imunní Odezva.[4][6] PD-L2 je jedním ze dvou známých ligandů pro Programovaný protein buněčné smrti 1 (PD-1).[4]

Struktura

Rentgenová krystalografie struktura vysoce afinitního mutantního komplexu hPDL2-hPD1 (1,986 Å) hlášeného v Tang a Kim, PNAS 2019. hPD-1: zelená / modrá, hPD-L2: červená / oranžová / žlutá

PD-L2 je a buněčný povrchový receptor patřící k Rodina proteinů B7.[7] Skládá se z obou variabilní doména podobná imunoglobulinu a konstantní doména podobná imunoglobulinu v extracelulární oblasti transmembránová doména a cytoplazmatická doména.[7] PD-L2 akcie značné sekvenční homologie s dalšími proteiny B7,[8] ale neobsahuje domnělou vazebnou sekvenci pro CD28 / CTLA4, konkrétně SQDXXXELY nebo XXXYXXRT.[8]

The Krystalická struktura z myší Byl stanoven PD-L2 vázaný na myší PD-1.[9] stejně jako struktura komplexu hPD-L2 / mutantní hPD-1.[10]

Výraz

Profil

PD-L2 je primárně vyjádřen profesionálně buňky prezentující antigen počítaje v to dendritické buňky (DC) a makrofágy.[11] Jiné ukázaly expresi PD-L2 jistě T pomocná buňka podmnožiny a cytotoxické T buňky. [12][13] Protein PD-L2 je široce exprimován v mnoha zdravých tkáních včetně GI trakt papírové kapesníky, kosterní svalstvo, mandle, a slinivka břišní.[14] Navíc má PD-L2 střední až vysokou expresi v trojnásobně negativní rakovina prsu a rakovina žaludku a nízký výraz v karcinom ledvin.[15] PD-L2 mRNA je široce exprimován a není obohacen v žádné konkrétní tkáni.[14]

Nařízení

Interleukin-4 (IL-4) a faktor stimulující kolonie granulocytů a makrofágů (GMCSF) oba upregulují expresi PD-L2 v DC in vitro.[11] IFN-α, IFN-β, a IFN-y indukují střední regulaci exprese PD-L2.[11]

Funkce

PD-L2 se váže na svůj receptor PD-1 pomocí disociační konstanta K.d 11,3 nM.[16] Vazba na PD-1 může aktivovat inhibiční dráhy TCR /BCR zprostředkovaná aktivace imunitních buněk[11] (podrobnější diskuse viz Signalizace PD-1 ). PD-L2 hraje důležitou roli v imunitní tolerance a autoimunita.[17] Jak PD-L1, tak PD-L2 mohou inhibovat proliferaci T buněk a produkci zánětlivých cytokinů.[16] Ukázalo se, že blokování PD-L2 se zhoršuje experimentální autoimunitní encefalomyelitida.[17] Na rozdíl od PD-L1 se ukázalo, že PD-L2 aktivuje imunitní systém. Spouští PD-L2 IL-12 produkce u myší dendritické buňky což vede k aktivaci T buněk.[16] Jiní prokázali, že léčba PD-L2 Ig vedl k T pomocná buňka proliferace.[17]

Klinický význam

PD-L2, PD-L1, a PD-1 výrazy jsou důležité v imunitní odpověď jistě rakoviny. Vzhledem k jejich roli při potlačení adaptivní imunitní systém Bylo vyvinuto úsilí k blokování PD-1 a PD-L1, což mělo za následek inhibitory schválené FDA pro oba (viz pembrolizumab, nivolumab, atezolizumab ). Od roku 2019 stále neexistují žádné inhibitory schválené FDA pro PD-L2.[18]

Přímá role PD-L2 v progresi rakoviny a mikroprostředí imunitního nádoru regulace není tak studovaná jako role PD-L1.[15] V kulturách myších buněk byla potlačena exprese PD-L2 na nádorových buňkách cytotoxické T buňky zprostředkované imunitní odpovědi.[19]

Nepřímo může mít PD-L2 užitečnost jako a biomarker nebo prognostický indikátor. Ukázalo se, že exprese PD-L2 předpovídá odpověď na blokádu PD-1 pomocí pembrolizumab nezávisle na expresi PD-L1.[15] PD-L2 však údajně nepředpovídá výsledek u rakoviny, přičemž některé studie naznačují, že předpovídá negativní prognózy [20][21] a další studie naznačující, že předpovídá pozitivní prognózy.[22]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000197646 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ A b C Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I a kol. (Březen 2001). „PD-L2 je druhý ligand pro PD-1 a inhibuje aktivaci T buněk“. Přírodní imunologie. 2 (3): 261–8. doi:10.1038/85330. PMID  11224527. S2CID  27659586.
  5. ^ „Entrez Gene: PDCD1LG2 programovaná buněčná smrt 1 ligand 2“.
  6. ^ McDermott DF, Atkins MB (říjen 2013). „PD-1 jako potenciální cíl v léčbě rakoviny“. Cancer Medicine. 2 (5): 662–73. doi:10.1002 / cam4.106. PMC  3892798. PMID  24403232.
  7. ^ A b Chen L (květen 2004). „Koinhibiční molekuly rodiny B7-CD28 při kontrole imunity T-buněk“. Recenze přírody. Imunologie. 4 (5): 336–47. doi:10.1038 / nri1349. PMID  15122199. S2CID  33548210.
  8. ^ A b Tseng SY, Otsuji M, Gorski K, Huang X, Slansky JE, Pai SI a kol. (Duben 2001). „B7-DC, nová molekula dendritických buněk se silnými kostimulačními vlastnostmi pro T buňky“. The Journal of Experimental Medicine. 193 (7): 839–46. doi:10.1084 / jem.193.7.839. PMC  2193370. PMID  11283156.
  9. ^ Lázár-Molnár E, Yan Q, Cao E, Ramagopal U, Nathenson SG, Almo SC (červenec 2008). „Krystalová struktura komplexu mezi programovanou smrtí-1 (PD-1) a jeho ligandem PD-L2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 105 (30): 10483–8. doi:10.1073 / pnas.0804453105. PMC  2492495. PMID  18641123.
  10. ^ Tang S, Kim PS (prosinec 2019). „Vysokoafinitní lidský komplex PD-1 / PD-L2 informuje o možnostech objevování léčiv s malou molekulou imunitního kontrolního bodu“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 116 (49): 24500–24506. doi:10.1073 / pnas.1916916116. PMC  6900541. PMID  31727844.
  11. ^ A b C d Sharpe AH, Wherry EJ, Ahmed R, Freeman GJ (březen 2007). "Funkce programované buněčné smrti 1 a jejích ligandů při regulaci autoimunity a infekce". Přírodní imunologie. 8 (3): 239–45. doi:10.1038 / ni1443. PMID  17304234. S2CID  8749576.
  12. ^ Messal N, Serriari NE, Pastor S, Nunès JA, Olive D (září 2011). „PD-L2 je exprimován na aktivovaných lidských T buňkách a reguluje jejich funkci“ (PDF). Molekulární imunologie. 48 (15–16): 2214–9. doi:10.1016 / j.molimm.2011.06.436. PMID  21752471.
  13. ^ Lesterhuis WJ, Steer H, Lake RA (říjen 2011). „PD-L2 je převážně exprimován buňkami Th2“. Molekulární imunologie. 49 (1–2): 1–3. doi:10.1016 / j.molimm.2011.09.014. PMID  22000002.
  14. ^ A b "Tkáňový výraz PDCD1LG2". Atlas lidského proteinu. Citováno 2020-03-05.
  15. ^ A b C Yearley JH, Gibson C, Yu N, Moon C, Murphy E, Juco J a kol. (Červen 2017). „Exprese PD-L2 v lidských nádorech: význam pro léčbu anti-PD-1 u rakoviny“. Klinický výzkum rakoviny. 23 (12): 3158–3167. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-16-1761. PMID  28619999.
  16. ^ A b C Ghiotto M, Gauthier L, Serriari N, Pastor S, Truneh A, Nunès JA, Olive D (srpen 2010). „PD-L1 a PD-L2 se liší v molekulárních mechanismech interakce s PD-1“. Mezinárodní imunologie. 22 (8): 651–60. doi:10.1093 / intimm / dxq049. PMC  3168865. PMID  20587542.
  17. ^ A b C Zhang Y, Chung Y, Bishop C, Daugherty B, Chute H, Holst P a kol. (Srpen 2006). "Regulace aktivace a tolerance T buněk pomocí PDL2". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 103 (31): 11695–700. doi:10.1073 / pnas.0601347103. PMC  1544232. PMID  16864790.
  18. ^ "Hledání: PDCD1LG2 - Výsledky seznamu - ClinicalTrials.gov". clintrials.gov. Citováno 2020-03-04.
  19. ^ Tanegashima T, Togashi Y, Azuma K, Kawahara A, Ideguchi K, Sugiyama D a kol. (Srpen 2019). „Imunitní suprese PD-L2 proti spontánní a protinádorové imunitě související s léčbou“. Klinický výzkum rakoviny. 25 (15): 4808–4819. doi:10.1158 / 1078-0432.CCR-18-3991. PMID  31076547.
  20. ^ Wang ZL, Li GZ, Wang QW, Bao ZS, Wang Z, Zhang CB, Jiang T (2019). „Exprese PD-L2 koreluje s molekulárními a klinickými rysy gliomu a působí jako nepříznivý prognostický faktor“. Onkoimunologie. 8 (2): e1541535. doi:10.1080 / 2162402X.2018.1541535. PMC  6343813. PMID  30713802.
  21. ^ Yang H, Zhou X, Sun L, Mao Y (2019). „Korelace mezi expresí PD-L2 a klinickým výsledkem u pacientů se závažnou rakovinou: metaanalýza“. Hranice v onkologii. 9: 47. doi:10,3389 / fon.2019 00047. PMC  6413700. PMID  30891423.
  22. ^ Obeid JM, Erdag G, Smolkin ME, Deacon DH, Patterson JW, Chen L a kol. (2016). „Exprese PD-L1, PD-L2 a PD-1 v metastatickém melanomu: korelace s imunitními buňkami infiltrujícími nádor a klinický výsledek“. Onkoimunologie. 5 (11): e1235107. doi:10.1080 / 2162402X.2016.1235107. PMC  5139635. PMID  27999753.

Další čtení

externí odkazy