Receptor prostaglandinu DP1 - Prostaglandin DP1 receptor

PTGDR
Identifikátory
AliasyPTGDR, AS1, ASRT1, DP, DP1, PTGDR1, receptor prostaglandinu D2 (DP), receptor prostaglandinu D2
Externí IDOMIM: 604687 MGI: 102966 HomoloGene: 736 Genové karty: PTGDR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 14 (lidský)
Chr.Chromozom 14 (lidský)[1]
Chromozom 14 (lidský)
Genomické umístění pro PTGDR
Genomické umístění pro PTGDR
Kapela14q22.1Start52,267,698 bp[1]
Konec52,276,724 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PTGDR 215894 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5729

19214

Ensembl

ENSG00000168229

ENSMUSG00000071489

UniProt

Q13258

P70263

RefSeq (mRNA)

NM_000953
NM_001281469

NM_008962

RefSeq (protein)

NP_000944
NP_001268398

NP_032988

Místo (UCSC)Chr 14: 52,27 - 52,28 MbChr 14: 44,85 - 44,86 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The Prostaglandin D2 receptor 1 (DP1), a Receptor spojený s G proteinem kódováno PTGDR1 gen (také nazývané PTGDR), je primárně receptorem pro prostaglandin D2 (PGD2).[5] Receptor je členem Prostaglandinové receptory patřící k Podčeleď A14 receptorů podobných rhodopsinu. Aktivace DP1 pomocí PGD2 nebo jiného příbuzného receptorové ligandy je spojován s řadou fyziologických a patologických reakcí na zvířecích modelech.

Gen

The PTGDR1 Gen se nachází na chromozomu 14 v poloze q22.1, (tj. 14q22.1), chromozomálním místě spojeném s astmatem a jinými alergickými poruchami.[6] PTGDR1, který se skládá ze 4 introny a 5 exony, kóduje pro ~ 44 kilodalton protein, ale také několik alternativních sestřihových variant transkriptu (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/5729 ).

Výraz

DP1 je primárně exprimován buňkami zapojenými do zprostředkování alergických a zánětlivých reakcí, tj. Lidmi a hlodavci žírné buňky, bazofily, a eosinofily, Th2 buňky, a dendritické buňky a buňkami přispívajícími k těmto reakcím, tj. dýchací cesty člověka a / nebo hlodavců epitelové buňky, cévní endotel vylučující hlen pohárové buňky v nosní a tlusté sliznici a serózní žláza buňky nosu.[7][8] DP1 protein je exprimován v myší placentě a varlatech[9] a mRNA přepisy byly také zjištěny v mozkové pleny z myší mozek několika hlášeními a jednotlivými hlášeními v mozkových blanách potkana i myši thalamus, hipokampus, mozeček, mozkový kmen a sítnice.[10][11]

Ligandy

Aktivující ligandy

PGD2 se váže na a aktivuje DP1 v koncentracích 0,5 až 1 nanomolární rozsah. Relativní potence ve vazbě a aktivaci DP1 pro následující prostanoidy jsou: PGD2 >>PGE2 >Prostaglandin F2alfa >PGI2 =tromboxan A2 s tím, že PGD2 je více než stokrát účinnější než PGE2 ve vazbě na a stimuluje DP1. (http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=338 ). PDJ2, A12-PDJ2 a 15-deoxy-A12,14-PGJ2, které se tvoří in vitro a in vivo rychle jako neenzymatické přesmyky PGD2 (viz Cyklopentenon prostaglandiny ), také se váží na a aktivují DP1, přičemž PDJ2 to dělá téměř stejně efektivně jako PDG2 a poslední dva PGJ to dělají stokrát a 300krát méně účinně než PDG2.[12][13] Jiné sloučeniny, např. Byly syntetizovány látky L-644 698, BW 245C, BW A868C a ZK 110841, které byly při vazbě a stimulaci DP1 shledány přibližně stejně účinnými jako PGD2 a byly použity ke studiu funkce tohoto receptoru.[12]Droga Treprostinil je vysoce afinitní ligand pro a silný aktivátor nejen DP1, ale také dvou dalších prostanoidních receptorů, EP2 a IP.[14]

Inhibující ligandy

Asapiprant (S-555739) a Laropiprant jsou selektivní antagonisté receptoru zatímco Vidupiprant je antagonista receptoru jak pro DP1, tak pro DP2.[15]

Mechanismy aktivace buněk

Mezi 8 lidskými prostanoidními receptory byl DP1 spolu s IP, EP2, a EP4, jsou klasifikovány jako relaxanční prostanoidní receptory; každý, včetně DP1, je a Receptory spojené s G proteinem který funguje aktivací G-S proteiny což zase zvyšuje buněčnost tábor úrovně, čímž se mobilizuje Cyklický adenosinmonofosfát -aktivováno buněčná signalizace dráhy, které regulují funkci buněk.[7][16] Aktivace DP1 také způsobuje mobilizaci vápníku Buňky HEK293 transfektované tímto receptorem. Činí tak mechanismem, který je nezávislý na Inositol trifosfát signalizace;[9][11] Mobilizuje se také ligandem aktivovaný DP1 Kináza spojená s G proteinem 2 (GRK2, také známý jako kináza β-adrenergního receptoru 2 [BARK1]) a arrestin 2 (také známý jako Arrestin beta 1 [ARRB1]). Tato činidla působí na odpojení DP1 od jeho G proteinů a na internalizaci v procesu, který omezuje životnost aktivace buněk DP1 v procesu nazývaném homologní desenzibilizace.[17] Aktivace protein kináza Cs rovněž spouští DP1 k odpojení od G proteinů a internalizaci, ačkoli v modelových studiích nebylo prokázáno, že DP1 způsobuje aktivaci PKC (viz Funkce proteinkinázy C # ).[17]

Činnosti

Alergie

Tkáňové studie

Studie na myších i lidských tkáních a buňkách zjistily, že stimulace DP1 má řadu pro-alergických účinků. Aktivace DP1 blokuje výrobu interleukin 12 podle dendritické buňky; to ovlivňuje vývoj naivních T lymfocyty na pomocné buňky Th-2 spíše než Th-1, a tím podporuje spíše alergické než nealergické zánětlivé reakce (viz T pomocná buňka # Th1 / Th2 Model pro pomocné T buňky a T pomocná buňka # Omezení modelu Th1 / Th2. Aktivace DH1 také podporuje alergické reakce potlačením funkce přirozené zabijácké buňky, prodloužení přežití eosinofily a stimulace zrání kůže žírná buňka.[18][19]

Studie na zvířatech

Studie experimentálně vyvolaných alergických reakcí na zvířatech dále implikují DP1 u alergie. DP1 genový knockout a / nebo inhibice DP1 pomocí antagonisté receptoru výrazně snižuje zánět dýchacích cest, obstrukci, přecitlivělost a pro-alergii cytokin a chemokin produkce astmatu vyvolaného ovalbuminem v myším modelu a také alergické příznaky v modelu alergie na morčatech zánět spojivek, rýma a astma.[7][8] Podání PGD2 do kůže potkanů ​​nebo do očí králíků způsobuje místní příznaky alergie. Předpokládá se, že tyto odpovědi jsou, ale dosud nebyly prokázány, zprostředkovány aktivací DP1.[8] Na rozdíl od těchto výsledků však aktivace DP1 intratrachalovým podáním selektivního aktivátoru DP1 aktivovala DP1 na dendritické buňky k potlačení alergického zánětu dýchacích cest zvýšením počtu Foxp3 + CD4 +] [regulačních T buněk] s.[20] Kromě toho aktivace DP1 snižuje eosinofilii při alergickém zánětu a blokuje přítomnost antigenu buňka langerhans funkce u myší.[21] Tyto výsledky naznačují, že DP1 může podporovat nebo potlačovat alergické reakce v závislosti na testovaném zvířecím modelu a možná i na druhu vyšetřované alergické reakce.

Lidské studie

Inhalační expozice alergenů u lidí vyvolává vzestup hladin PGD2 Bronchoalveolární laváž tekutiny. Kromě toho podávání PGD2 do nosu nebo kůže lidských dobrovolníků vyvolává lokální příznaky alergie a vdechování PGD2 astmatikům způsobuje zúžení dýchacích cest a potenciaci reakcí zúžení dýchacích cest.[8] Tyto reakce, podobné reakcím vyvolaným ve studiích na zvířatech, mohou být zprostředkovány DP1.

Centrální nervový systém

PGD2 je nejhojnější prostanoid v mozku lidí a jiných savců a receptory DP1 se nacházejí na Arachnoidální mater trabekulární buňky v myším bazálním předním mozku. Dráha PGD2-DP1 je zapojena do regulacerychlý pohyb očí spánek u hlodavců: infúze PGD2 do postranní komory myší nebo do mozku potkanů ​​indukuje zvýšení množství spánku s rychlým pohybem očí u zvířat divokého typu (WT), ale nikoli u zvířat s deficitem DP1. Zdá se, že tato indukce spánku zahrnuje stimulaci závislou na DP1 adenosin tvorba a následná simulace Adenosinový receptor A2A adenosinem.[22][23] U lidí byla hlášena genetická varianta ADA spojená se sníženým metabolizmem adenosinu na inosin v hlubokém spánku a SWA během spánku. Tyto studie naznačují, že DP1 má podobnou roli ve spánku lidí.[23]

Plicní Hypertenze

Plicní arteriální hypertenze, Who skupina 1 (viz Plicní hypertenze # Příčiny ), u lidí běžně léčených specifickými vazodilatátory plicních tepen, které zvyšují přežití, jako jsou mimetika prostacyklinu I2 (PGI2) včetně Treprostinil, epoprostanol, Iloprost, a beraprost. Nedávné studie zjistily, že DP1 stejně jako protein receptoru PGI2 jsou exprimovány v lidských plicních tepnách a žilách; že treprostinil, ale ne iloprost, způsobil relaxaci plicních žil částečně působením prostřednictvím DP1 v izolovaných lidských plicních cévních přípravcích; a že účinek treprostinilu na DP1 v lidských plicních žilách může přispět k jeho terapeutické účinnosti u primární plicní hypertenze.[24]

Reprodukce

Studie na myších samcích naznačují, že aktivace DP1 indukuje translokaci SOX9 do jádra, čímž signalizuje zrání Sertoliho buňky a embryonální pohlavní žlázy. Narušení tohoto obvodu aktivovaného DP1 vede k narušenému zrání mužských reprodukčních orgánů, jako je Kryptorchismus (tj. selhání sestupu varlat do šourku) u myší a předpokládá se, že tak může učinit také u lidí.[9]

Genomické studie

Člověk Genomika studie spojeny Jednonukleotidový polymorfismus varianty se zvýšeným výskytem alergických onemocnění. Studie na dvou různých populacích replikovaly asociace mezi variantami -549T> C, -441C> T a -197T> C a studie v jedné populaci spojila variaci -613C> T se zvýšeným výskytem nosní polypóza, astma a / nebo citlivost na aspirin; varianty -197T> C a -613 C> T byly také spojeny se zvýšeným výskytem alergických reakcí na pyl a roztoče. Jedna studie populace spojovala variantu -731A> C a studie na dvou různých populacích spojovala variantu 6651C> T se zvýšeným výskytem astmatu a / nebo bronchiální hyperreaktivity. Vnitřní varianty rs17831675, rs17831682 a rs58004654 (nyní označované jako rs7709505) byly v jednotlivých populačních studiích spojeny se zvýšeným výskytem astmatu.[25] Metaanaláza -549 C / T, -441 C / T a -197 C / T zjistila, že z těchto tří variant pouze -549 C / T udělala u Evropanů náchylnost k astmatu a že tato citlivost byla omezena na dospělé.[6]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000168229 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000071489 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: PTGDR prostaglandinový D2 receptor (DP)“.
  6. ^ A b Lee YH, Choi SJ, Ji JD, Song GG (2013). „Polymorfismy PTGDR a náchylnost k astmatu: metaanalýza“. Zprávy o molekulární biologii. 40 (3): 2195–203. doi:10.1007 / s11033-012-2280-x. PMID  23192614.
  7. ^ A b C Matsuoka T, Narumiya S (2007). "Signalizace prostaglandinových receptorů u nemoci". TheScientificWorldJournal. 7: 1329–47. doi:10.1100 / tsw.2007.182. PMC  5901339. PMID  17767353.
  8. ^ A b C d Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). „Úloha prostaglandinů při alergickém zánětu plic a astmatu“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (1): 55–72. doi:10.1586/17476348.2015.992783. PMC  4380345. PMID  25541289.
  9. ^ A b C Rossitto M, Ujjan S, Poulat F, Boizet-Bonhoure B (2015). „Několik rolí signální dráhy prostaglandinu D2 v reprodukci“. Reprodukce (Cambridge, Anglie). 149 (1): R49–58. doi:10.1530 / REP-14-0381. PMID  25269616.
  10. ^ Yagami T, Koma H, Yamamoto Y (2016). "Patofyziologické role cyklooxygenáz a prostaglandinů v centrálním nervovém systému". Molekulární neurobiologie. 53 (7): 4754–71. doi:10.1007 / s12035-015-9355-3. PMID  26328537.
  11. ^ A b Boie Y, Sawyer N, Slipetz DM, Metters KM, Abramovitz M (1995). "Molekulární klonování a charakterizace lidského prostanoidního DP receptoru". The Journal of Biological Chemistry. 270 (32): 18910–6. doi:10.1074 / jbc.270.32.18910. PMID  7642548.
  12. ^ A b Wright DH, Metters KM, Abramovitz M, Ford-Hutchinson AW (1998). „Charakterizace rekombinantního lidského prostanoidního DP receptoru a identifikace L-644 698, nového selektivního agonisty DP“. British Journal of Pharmacology. 123 (7): 1317–24. doi:10.1038 / sj.bjp.0701708. PMC  1565289. PMID  9579725.
  13. ^ Straus DS, Glass CK (2001). „Cyklopentenonové prostaglandiny: nový pohled na biologické aktivity a buněčné cíle“. Recenze lékařského výzkumu. 21 (3): 185–210. doi:10,1002 / med. 1006.abs. PMID  11301410.
  14. ^ Kumar P, Thudium E, Laliberte K, Zaccardelli D, Nelsen A (2016). „Komplexní přehled farmakokinetiky treprostinilu čtyřmi způsoby podávání“. Klinická farmakokinetika. 55 (12): 1495–1505. doi:10.1007 / s40262-016-0409-0. PMC  5107196. PMID  27286723.
  15. ^ Norman P (leden 2014). „Aktualizace stavu antagonistů DP2 receptoru; od prokázání koncepce přes klinické selhání až po slibné nové léky“. Léky na odborné posudky. 23 (1): 55–66. doi:10.1517/13543784.2013.839658. PMID  24073896.
  16. ^ Kobeissy FH, Doré S, Shafique Ahmad A (2015). „Cytoprotektivní role receptoru prostaglandinu D2 DP1 proti poranění neuronů po akutní excitotoxicitě a mozkové ischemii“. PMID  26269890. Citovat deník vyžaduje | deník = (Pomoc)
  17. ^ A b Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). „Cyklooxygenázové dráhy“. Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. doi:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  18. ^ Oguma T, Asano K, Ishizaka A (2008). „Role prostaglandinu D (2) a jeho receptorů v patofyziologii astmatu“. Alergologie mezinárodní. 57 (4): 307–12. doi:10,2332 / alergolint.08-RAI-0033. PMID  18946232.
  19. ^ Hohjoh H, Inazumi T, Tsuchiya S, Sugimoto Y (2014). "Prostanoidní receptory a akutní zánět v kůži". Biochimie. 107 Pt A: 78–81. doi:10.1016 / j.biochi.2014.08.010. PMID  25179301.
  20. ^ Kagawa S, Fukunaga K, Oguma T, Suzuki Y, Shiomi T, Sayama K, Kimura T, Hirai H, Nagata K, Nakamura M, Asano K (2011). „Role prostaglandinového D2 receptoru CRTH2 při trvalé akumulaci eosinofilů v dýchacích cestách myší s chronickým astmatem“. Mezinárodní archiv alergie a imunologie. 155 Suppl 1: 6–11. doi:10.1159/000327257. PMID  21646789.
  21. ^ Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC  3081099. PMID  21508345.
  22. ^ Matsuoka T, Narumiya S (2008). "Role prostanoidů při infekci A2AR a chorobném chování". Journal of Infection and Chemotherapy. 14 (4): 270–8. doi:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530.
  23. ^ A b Huang ZL, Zhang Z, Qu WM (2014). "Role adenosinu a jeho receptorů v regulaci spánku-bdění". Mezinárodní přehled neurobiologie. 119: 349–71. doi:10.1016 / B978-0-12-801022-8.00014-3. PMID  25175972.
  24. ^ Benyahia C, Boukais K, Gomez I, Silverstein A, Clapp L, Fabre A, Danel C, Leséche G, Longrois D, Norel X (2013). „Srovnávací studie mimetik PGI2 používaných klinicky při vazorelaxaci lidských plicních tepen a žil, role DP-receptoru“. Prostaglandiny a další mediátory lipidů. 107: 48–55. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2013.07.001. PMID  23850788.
  25. ^ Ferré S (2015). „Heterotetramer GPCR: náročná klasická farmakologie“. Trendy ve farmakologických vědách. 36 (3): 145–52. doi:10.1016 / j.tips.2015.01.002. PMC  4357316. PMID  25704194.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.