Adrenergní receptor - Adrenergic receptor

β2 adrenoreceptor (PDB: 2rh1) Zobrazené vazby carazolol (žlutá) na svém extracelulární stránky. β2 stimuluje buňky ke zvýšení produkce a využití energie. Membrána, na kterou je receptor vázán v buňkách, je zobrazena šedým pruhem.

The adrenergní receptory nebo adrenoreceptory jsou třídou Receptory spojené s G proteinem to jsou cíle mnoha katecholaminy jako norepinefrin (noradrenalin) a epinefrin (adrenalin) produkovaný tělem, ale také mnoho podobných léků beta-blokátory, β2 agonisté a α2 agonisté, které se používají k léčbě vysoký krevní tlak a astma, například.

Mnoho buněk má tyto receptory a vazba katecholaminu na receptor bude obecně stimulovat podpůrný nervový systém (SNS). SNS je odpovědná za bojová nebo letová odezva, který je vyvolán zážitky jako cvičení nebo strach -způsobující situace. Tato odpověď rozšiřuje žáky, zvyšuje srdeční frekvenci, mobilizuje energii a odvádí tok krve z nepotřebných orgánů na kosterní sval. Tyto účinky společně mají tendenci na okamžik zvýšit fyzický výkon.

Dějiny

Hlavní článek: Historie výzkumu katecholaminů
Adrenalin
Noradrenalinu

Na přelomu 19. století bylo dohodnuto, že stimulace sympatických nervů může mít různé účinky na tělesné tkáně v závislosti na podmínkách stimulace (jako je přítomnost nebo nepřítomnost nějakého toxinu). V první polovině 20. století byly k vysvětlení tohoto jevu předloženy dva hlavní návrhy:

  1. Byly uvolněny (alespoň) dva různé typy neurotransmiterů ze zakončení sympatických nervů, nebo
  2. Existovaly (alespoň) dva různé typy detekčních mechanismů pro jeden neurotransmiter.

První hypotézu prosazoval Walter Bradford Cannon a Arturo Rosenblueth,[1] kteří interpretovali mnoho experimentů, aby navrhli, že existují dvě neurotransmiterové látky, které nazývají sympathin E (pro „excitaci“) a sympathin I (pro „inhibici“).

Druhá hypotéza našla podporu od roku 1906 do roku 1913, kdy Henry Hallett Dale zkoumal účinky adrenalinu (který v té době nazýval adrenalin), podávaného zvířatům, na krevní tlak. Adrenalin obvykle zvyšuje krevní tlak těchto zvířat. I když, pokud bylo zvíře vystaveno ergotoxin poklesl krevní tlak.[2][3] Navrhl, aby ergotoxin způsoboval „selektivní paralýzu motorických myoneurálních spojení“ (tj. Těch, které mají sklon ke zvýšení krevního tlaku), a proto odhalil, že za normálních podmínek došlo k „smíšené reakci“, včetně mechanismu, který by uvolnil hladký sval a pokles krevního tlaku. Tato „smíšená odpověď“, kdy stejná sloučenina způsobila buď kontrakci nebo relaxaci, byla koncipována jako reakce různých typů spojení na stejnou sloučeninu.

Tuto řadu experimentů vyvinulo několik skupin, včetně DT Marsh a kolegů,[4] kdo v únoru 1948 ukázal, že řada sloučenin strukturně příbuzných adrenalinu může také vykazovat stahující nebo relaxační účinky, v závislosti na tom, zda jsou či nejsou přítomny jiné toxiny. To opět podpořilo argument, že svaly měly dva různé mechanismy, kterými mohly reagovat na stejnou sloučeninu. V červnu téhož roku Raymond Ahlquist, Profesor farmakologie na Medical College of Georgia, publikoval článek týkající se přenosu adrenergního nervu.[5] V něm výslovně pojmenoval různé reakce kvůli tomu, co nazval α receptory a β receptory, a že jediným sympatickým vysílačem byl adrenalin. Zatímco se později ukázalo, že tento závěr je nesprávný (nyní je známo, že je to noradrenalin), jeho nomenklatura receptoru a koncept dva různé typy detekčních mechanismů pro jeden neurotransmiter, Zůstává. V roce 1954 mohl své poznatky začlenit do učebnice, Drill's Pharmacology in Medicine,[6] a tím vyhlašuje roli, kterou hrají alfa a β receptorová místa v buněčném mechanismu adrenalin / noradrenalin. Tyto koncepty by převratovaly pokrok ve farmakoterapeutickém výzkumu, protože by umožnily selektivní design specifických molekul zaměřit se na zdravotní potíže, spíše než spoléhat na tradiční výzkum účinnosti již existujících rostlinných léčivých přípravků.

Kategorie

Mechanismus adrenoreceptorů. Adrenalin nebo noradrenalin jsou receptorové ligandy buď α1, α2 nebo β-adrenoreceptory. α1 páry do Gq, což má za následek zvýšení intracelulární Ca.2+ a následující hladký sval kontrakce. α2, na druhé straně páry do Gi, což způsobuje snížení uvolňování neurotransmiterů a snížení o tábor aktivita vedoucí ke kontrakci hladkého svalstva. β receptory se spojí Gs a zvyšuje intracelulární tábor aktivita, což má za následek srdeční sval kontrakce, relaxace hladkého svalstva a glykogenolýza.

Existují dvě hlavní skupiny adrenoreceptorů, α a β, s celkem 9 podtypy:

  • α jsou rozděleny na α1 (A Gq spojený receptor) a α2 (G.i spojený receptor)[7]
    • α1 má 3 podtypy: α1A, α1B a α1D[A]
    • α2 má 3 podtypy: α2A, α2B a α2C
  • β jsou rozděleny na β1, β2 a β3. Všechny 3 jsou spojeny s Gs bílkoviny, ale β2 a β3 také pár s Gi[7]

Gi a G.s jsou spojeny s adenylyl cykláza. Agonista vazba tedy způsobuje zvýšení intracelulární koncentrace druhého posla (Gi inhibuje produkci cAMP) tábor. Následné efektory cAMP zahrnují cAMP-dependentní protein kináza (PKA), který zprostředkovává některé intracelulární události po navázání hormonů.

Role v oběhu

Epinefrin (adrenalin) reaguje s α- a β-adrenoreceptory, což způsobuje vazokonstrikci a vazodilataci. Přestože α receptory jsou méně citlivé na epinefrin, při aktivaci ve farmakologických dávkách potlačují vazodilataci zprostředkovanou β-adrenoreceptory, protože existuje více periferních α1 receptory než β-adrenoreceptory. Výsledkem je, že vysoké hladiny cirkulujícího epinefrinu způsobují vazokonstrikci. Opak je však pravdou v koronárních tepnách, kde β2 odpověď je větší než reakce α1, což má za následek celkovou dilataci se zvýšenou sympatickou stimulací. Při nižších hladinách cirkulujícího epinefrinu (fyziologická sekrece epinefrinu) dominuje stimulace β-adrenoreceptorem, protože epinefrin má vyšší afinitu k β2 adrenoreceptor než α1 adrenoreceptor, produkující vazodilataci, následovaný snížením periferní vaskulární rezistence.[Citace je zapotřebí ]

Podtypy

Chování hladkých svalů je variabilní v závislosti na anatomickém umístění. Kontrakce / relaxace hladkého svalstva je uvedena níže. Jednou důležitou poznámkou jsou rozdílné účinky zvýšeného cAMP v hladkém svalu ve srovnání se srdečním svalem. Zvýšený cAMP podpoří relaxaci v hladkém svalu a současně zvýší kontraktilitu a tepovou frekvenci srdečního svalu.

ReceptorPořadí potence agonistyAgonistická akceMechanismusAgonistéAntagonisté
α1: A, B, D[A]Noradrenalinu > epinefrin >> isoprenalin[8]Hladký sval kontrakce, mydriáza, vazokonstrikce na kůži, sliznici a břiše vnitřnosti & svěrač kontrakce GI trakt a močový měchýřGq: fosfolipáza C. (PLC) aktivováno, IP3, a DAG, vstát vápník[7]

(Agonisté alfa-1 )

(Blokátory alfa-1 )

(TCA )

Antihistaminika (Antagonisté H1)

α2: A, B, CAdrenalin = norepinefrin >> isoprenalin[8]Hladký sval smíšené účinky, inhibice norepinefrinu (noradrenalinu), destička aktivaceGi: adenylátcykláza inaktivovaná, tábor dolů[7]

(Alfa-2 agonisté )

(Blokátory alfa-2 )
β1Isoprenalin > norepinefrin > epinefrin[8]Pozitivní chronotropní, dromotropní a inotropní účinky, zvýšené amyláza vylučováníGs: adenylátcykláza aktivováno, tábor nahoru[7](β1-adrenergní agonista )(Beta-blokátory )
β2Isoprenalin > epinefrin > norepinefrin[8]Hladký sval relaxace (bronchodilatace například)Gs: adenylátcykláza aktivováno, tábor nahoru (také Gi viz α2 )[7](β2-adrenergní agonista )(Beta-blokátory )
β3Isoprenalin > norepinefrin = epinefrin[8]Zlepšit lipolýza, podporuje relaxaci sval detruzoru v měchýřGs: adenylátcykláza aktivováno, tábor nahoru (také Gi viz α2 )[7](β3-adrenergní agonista )(Beta-blokátory )

α receptory

α receptory mají společné, ale i individuální účinky. Mezi běžné (nebo dosud nespecifikované) akce patří:

K léčbě lze použít nespecifické alfa agonisty podtypu (viz akce výše) rýma (snižují se sliz vylučování). K léčbě lze použít nespecifické a antagonisty podtypu feochromocytom (snižují se vazokonstrikce způsobené norepinefrinem).[7]

α1 receptor

Hlavní článek: Alfa-1 adrenergní receptor

α1-adrenoreceptory jsou členy Gq nadrodina receptoru spřaženého s proteinem. Po aktivaci a heterotrimerní G protein, Gq, aktivuje se fosfolipáza C. (PLC). PLC se štěpí fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP.)2), což zase způsobí nárůst v inositol trifosfát (IP3) a diacylglycerol (DAG). První komunikuje s vápníkové kanály z endoplazmatický a sarkoplazmatické retikulum, čímž se mění obsah vápníku v buňce. To spouští všechny ostatní efekty, včetně výrazného zpomalení po depolarizaci proudu (sADP) v neuronech.[14]

Působení α1 receptory hladký sval kontrakce. To způsobuje vazokonstrikce v mnoha cévy, včetně těch z kůže, gastrointestinální systém, ledviny (renální tepna )[15] a mozek.[16] Další oblasti kontrakce hladkého svalstva jsou:

Akce také zahrnují glykogenolýza a glukoneogeneze z tuková tkáň a játra; sekrece z potní žlázy a Na+ reabsorpce z ledviny.[18]

α1 antagonisté lze použít k léčbě:[7]

α2 receptor

Hlavní článek: Alfa-2 adrenergní receptor

Α2 receptorové páry k G.i / o protein.[19] Je to presynaptický receptor, který způsobuje negativní zpětná vazba na, například, norepinefrin (NE). Když je NE uvolněn do synapse, živí se zpět α2 receptor, což způsobuje menší uvolňování NE z presynaptického neuronu. To snižuje účinek NE. Existují také α2 receptory na nervové koncové membráně postsynaptického adrenergního neuronu.

Působení α2 receptor zahrnuje:

α2 agonisté (viz výše uvedené akce) lze použít k léčbě:[7]

α2 antagonisté lze použít k léčbě:[7]

β receptory

Nespecifické β agonisty podtypu lze použít k léčbě:[7]

Podtyp nespecifických antagonistů β (beta-blokátory ) lze použít k léčbě:[7]

β1 receptor

Hlavní článek: Beta-1 adrenergní receptor

Působení β1 receptor zahrnuje:

β2 receptor

Hlavní článek: Beta-2 adrenergní receptor

Působení β2 receptor zahrnuje:

β2 agonisté (viz výše uvedené akce) lze použít k léčbě:[7]

β3 receptor

Hlavní článek: Beta-3 adrenergní receptor

Působení β3 receptor zahrnuje:

β3 agonisty lze teoreticky použít jako léky na hubnutí, ale jsou omezeny vedlejším účinkem třes.

Viz také

Poznámky

  1. ^ A b Neexistuje žádný α1C receptor. Existoval podtyp známý jako C, ale bylo zjištěno, že je totožný s jedním z dříve objevených podtypů. Aby se předešlo nejasnostem, pokračovalo pojmenování písmenem D. Před červnem 1995 α1A byl pojmenován α1C. α1D byl pojmenován α1A, α1D nebo α1A / D.[31]

Reference

  1. ^ Cannon WB, Rosenbluth A (31. května 1933). "Studie o podmínkách aktivity v endokrinních orgánech XXVI: Sympathin E a Sympathin I". American Journal of Physiology. 104 (3): 557–574. doi:10.1152 / ajplegacy.1933.104.3.557.
  2. ^ Dale HH (květen 1906). „O některých fyziologických akcích námele“. The Journal of Physiology. 34 (3): 163–206. doi:10.1113 / jphysiol.1906.sp001148. PMC  1465771. PMID  16992821.
  3. ^ Dale HH (červen 1913). „O působení ergotoxinu; se zvláštním zřetelem na existenci sympatických vazodilatancií“. The Journal of Physiology. 46 (3): 291–300. doi:10.1113 / jphysiol.1913.sp001592. PMC  1420444. PMID  16993202.
  4. ^ Marsh DT, Pelletier MH, Rose CA (únor 1948). "Srovnávací farmakologie N-alkyl-arterenolů". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 92 (2): 108–20. PMID  18903395.
  5. ^ Ahlquist RP (červen 1948). "Studie adrenotropních receptorů". Americký žurnál fyziologie. 153 (3): 586–600. doi:10.1152 / ajplegacy.1948.153.3.586. PMID  18882199. S2CID  1518772.
  6. ^ Drill VA (1954). Farmakologie v medicíně: společná učebnice. New York: McGraw-Hill.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó Perez, Dianne M. (2006). Adrenergní receptory v 21. století. Totowa, New Jersey: Humana Press. 54, 129–134. ISBN  978-1588294234. LCCN  2005008529. OCLC  58729119.
  8. ^ A b C d E Rang HP, Ritter JM, Flower RJ, Henderson G (2016). Rang a Daleova farmakologie (8. vydání). Spojené království: Elsevier. str. 179. ISBN  9780702053627. OCLC  903083639.
  9. ^ Prischich, Davia; Gomila, Alexandre M. J .; Milla-Navarro, Santiago; Sangüesa, Gemma; Diez-Alarcia, Rebeca; Preda, Beatrice; Matera, Carlo; Batlle, Montserrat; Ramírez, Laura; Giralt, Ernest; Hernando, Jordi; Guasch, Eduard; Meana, J. Javier; de la Villa, Pedro; Gorostiza, Pau (2020). "Adrenergní modulace s fotochromními ligandy". Angewandte Chemie International Edition. doi:10.1002 / anie.202010553. ISSN  1433-7851.
  10. ^ Tesmer JJ a kol. (2012-09-21). „Paroxetin je přímým inhibitorem kinázy receptoru spřaženého s proteinem g a zvyšuje kontraktilitu myokardu“. ACS Chemická biologie. 7 (11): 1830–1839. doi:10.1021 / cb3003013. ISSN  1554-8929. PMC  3500392. PMID  22882301.
  11. ^ Nisoli E, Tonello C, Landi M, Carruba MO (1996). „Funkční studie prvního selektivního antagonisty beta 3-adrenergních receptorů SR 59230A u potkaních hnědých adipocytů“. Molekulární farmakologie. 49 (1): 7–14. PMID  8569714.
  12. ^ Elliott J (1997). „Alfa-adrenoreceptory v koňských digitálních žilách: důkazy o přítomnosti jak alfa1, tak alfa2-receptorů zprostředkujících vazokonstrikci“. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics. 20 (4): 308–17. doi:10.1046 / j.1365-2885.1997.00078.x. PMID  9280371.
  13. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). "Podíl alfa-1 a alfa-2 adrenoreceptorů na postlaparotomických poruchách střevní motoriky u potkanů". Střevo. 28 (8): 955–9. doi:10.1136 / gut.28.8.955. PMC  1433140. PMID  2889649.
  14. ^ Smith RS, Weitz CJ, Araneda RC (srpen 2009). "Excitační účinky noradrenalinu a aktivace metabotropního glutamátového receptoru v granulárních buňkách pomocného čichového bulbu". Journal of Neurophysiology. 102 (2): 1103–14. doi:10.1152 / jn. 91093.2008. PMC  2724365. PMID  19474170.
  15. ^ Schmitz JM, Graham RM, Sagalowsky A, Pettinger WA (1981). „Renální alfa-1 a alfa-2 adrenergní receptory: biochemické a farmakologické korelace“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 219 (2): 400–6. PMID  6270306.
  16. ^ Fyziologie oběhu a plic I Archivováno 26.07.2011 na Wayback Machine MISTR. Learning Program, UC Davis School of Medicine
  17. ^ Moro C, Tajouri L, Chess-Williams R (2013). "Adrenoceptorová funkce a exprese v urotelu močového měchýře a lamina propria". Urologie. 81 (1): 211.e1–7. doi:10.1016 / j.urology.2012.09.011. PMID  23200975.
  18. ^ A b C d Fitzpatrick D, Purves D, Augustine G (2004). „Tabulka 20: 2“. Neurovědy (3. vyd.). Sunderland, Massachusetts: Sinauer. ISBN  978-0-87893-725-7.
  19. ^ Qin K, Sethi PR, Lambert NA (2008). „Hojnost a stabilita komplexů obsahujících neaktivní receptory spojené s G proteinem a G proteiny“. FASEB Journal. 22 (8): 2920–7. doi:10.1096 / fj.08-105775. PMC  2493464. PMID  18434433.
  20. ^ Ørn S, Dickstein K (01.04.2002). „Jak umírají pacienti se srdečním selháním?“. European Heart Journal Supplement. 4 (Suppl D): D59 – D65. doi:10.1093 / oxfordjournals.ehjsupp.a000770.
  21. ^ Kim SM, Briggs JP, Schnermann J (únor 2012). „Konvergence hlavních fyziologických stimulů pro uvolňování reninu na signální dráze Gs-alfa / cyklický adenosinmonofosfát“. Klinická a experimentální nefrologie. 16 (1): 17–24. doi:10.1007 / s10157-011-0494-1. PMC  3482793. PMID  22124804.
  22. ^ Zhao TJ, Sakata I, Li RL, Liang G, Richardson JA, Brown MS a kol. (Září 2010). „Sekrece grelinu stimulovaná {beta} 1-adrenergními receptory v kultivovaných buňkách ghrelinomu a nalačno“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 107 (36): 15868–73. Bibcode:2010PNAS..10715868Z. doi:10.1073 / pnas.1011116107. PMC  2936616. PMID  20713709.
  23. ^ Klabunde R. „Adrenergní a cholinergní receptory v krevních cévách“. Kardiovaskulární fyziologie. Citováno 5. května 2015.
  24. ^ Large V, Hellström L, Reynisdottir S, et al. (1997). „Polymorfismy lidského genu beta-2 adrenoceptoru jsou u obezity velmi časté a spojují se se změněnou funkcí adipocytů beta-2 adrenoreceptorů“. The Journal of Clinical Investigation. 100 (12): 3005–13. doi:10.1172 / JCI119854. PMC  508512. PMID  9399946.
  25. ^ Kline WO, Panaro FJ, Yang H, Bodine SC (2007). „Rapamycin inhibuje růst a svalovou energii šetřící účinky clenbuterolu.“ Journal of Applied Physiology. 102 (2): 740–7. doi:10.1152 / japplphysiol.00873.2006. PMID  17068216. S2CID  14292004.
  26. ^ Kamalakkannan G, Petrilli CM, George I a kol. (2008). „Klenbuterol zvyšuje svalovou hmotu, ale ne vytrvalost u pacientů s chronickým srdečním selháním“. The Journal of Heart and Lung Transplantation. 27 (4): 457–61. doi:10.1016 / j.healun.2008.01.013. PMID  18374884.
  27. ^ Základní a klinická farmakologie. Spojené státy americké: MCGraw-Hill Education. 2018. str. 148. ISBN  978-1-259-64115-2.
  28. ^ Santulli G, Lombardi A, Sorriento D, Anastasio A, Del Giudice C, Formisano P, Béguinot F, Trimarco B, Miele C, Iaccarino G (březen 2012). „Porucha uvolňování inzulínu související s věkem: základní role β (2) -adrenergního receptoru“. Cukrovka. 61 (3): 692–701. doi:10.2337 / db11-1027. PMC  3282797. PMID  22315324.
  29. ^ Elenkov IJ, Wilder RL, Chrousos GP, Vizi ES (prosinec 2000). "Sympatický nerv - integrační rozhraní mezi dvěma supersystémy: mozkem a imunitním systémem". Farmakologické recenze. 52 (4): 595–638. PMID  11121511.
  30. ^ Haas DM, Benjamin T, Sawyer R, Quinney SK (2014). „Krátkodobá tokolytika pro předčasné porody - současné perspektivy“. International Journal of Women's Health. 6: 343–9. doi:10.2147 / IJWH.S44048. PMC  3971910. PMID  24707187.
  31. ^ Hieble JP, Bylund DB, Clarke DE, Eikenburg DC, Langer SZ, Lefkowitz RJ, Minneman KP, Ruffolo RR (červen 1995). „International Union of Pharmacology. X. Doporučení pro nomenklaturu alfa 1-adrenoreceptorů: aktualizace konsensu“. Farmakologické recenze. 47 (2): 267–70. PMID  7568329.

Další čtení

  • Rang HP, Dale MM, Ritter JM, Flower RJ (2007). „Kapitola 11: Noradrenergní přenos“. Rang a Daleova farmakologie (6. vydání). Elsevier Churchill Livingstone. 169–170. ISBN  978-0-443-06911-6.

externí odkazy