ACTH receptor - ACTH receptor - Wikipedia

MC2R
Identifikátory
AliasyMC2R, ACTHR, receptor melanokortinu 2
Externí IDOMIM: 607397 MGI: 96928 HomoloGene: 444 Genové karty: MC2R
Umístění genu (člověk)
Chromozom 18 (lidský)
Chr.Chromozom 18 (lidský)[1]
Chromozom 18 (lidský)
Genomic location for MC2R
Genomic location for MC2R
Kapela18p11.21Start13,882,044 bp[1]
Konec13,915,707 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE MC2R 208568 at fs.png

PBB GE MC2R 217434 at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4158

17200

Ensembl

ENSG00000185231

ENSMUSG00000045569

UniProt

Q01718

Q64326

RefSeq (mRNA)

NM_001291911
NM_000529

NM_001271716
NM_001271717
NM_008560
NM_001301372

RefSeq (protein)

NP_000520
NP_001278840

NP_001258645
NP_001258646
NP_001288301
NP_032586

Místo (UCSC)Chr 18: 13,88 - 13,92 MbChr 18: 68,41 - 68,43 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The adrenokortikotropní hormonový receptor nebo ACTH receptor také známý jako melanokortinový receptor 2 nebo MC2 receptor je typ melanokortinový receptor (typ 2), který je specifický pro ACTH.[5] A Receptor spojený s G proteinem umístěný na vnější buněčné plazmatické membráně, je spojen s Gαs a zvyšuje úrovně tábor aktivací adenylyl cykláza. [6][7][8] Receptor ACTH hraje roli v imunitní funkci a metabolismu glukózy.[9]

Struktura

ACTH receptory jsou nejkratší z melanokortinový receptor rodiny a jsou nejmenšími známými receptory spřaženými s G.[10] Lidské i hovězí ACTH receptory jsou syntetizovány jako proteiny dlouhé 297 zbytků s 81% sekvenční homologií.[11] Momentálně nejsou k dispozici žádné protein Rentgenová krystalografie struktury pro ACTH receptor dostupné v Proteinová datová banka; zatímco ACTH receptor a β2 adrenergní receptor jsou relativně vzdáleně příbuzné se sekvenční identitou přibližně 26%, vyšetřovatelé MC2R, jako je David Fridmanis, předpokládali, že skládané povrchy obou receptorů, které jsou odpovědné za vazbu Gαs by měly být velmi podobné a používat konzervované motivy.[6]

Celá sekvence MC2R zahrnuje sedm hydrofobních domén, které jsou predikovány jako transmembránové segmenty.[11] Ve třetí intracelulární smyčce receptoru byly detekovány fosforylační motivy proteinové kinázy A a proteinové kinázy c.[11] ACTH receptory také vyžadují vazbu doplňkového proteinu-1 receptoru melanokortinu-2 (MRAP1 ) bez nichž se receptory ACTH nemohou vázat na ACTH.[10] Bez MRAP je receptor degradován v endoplazmatické retikulum, ale s MRAP je receptor glykosylovaný a vyjádřeno na buněčné plazmatické membráně.[12]

Ligandy

MCR mají endogenní agonisty i antagonisty.

Agonisté

a-MSH a ACTH jsou oba peptidy odvozeno ze zpracovaného POMC a oba aktivují ostatní MCR, ale ACTH je jediný agonista ligand pro MC2R (ACTH receptor). To naznačuje, že existuje více specificity související s proteinem pro vazbu MC2R.[13][10]

Antagonisté

Agouti-příbuzný protein a Agouti-signální protein jsou antagonistické peptidy vůči MC2R.[10]

Tkáň a subcelulární lokalizace

ACTH receptor se primárně vyskytuje v zona fasciculata člověka kůra nadledvin. Vazba receptoru ACTH stimuluje produkci glukokortikoidy (GC). (Naproti tomu aldosteron výroba z zona glomerulosa je stimulován především angiotensin II.) ACTH receptory jsou také exprimovány v kůži, a to jak v bílé, tak v hnědé adipokty ano, a je vyjádřen ve vyšších koncentracích, když jsou tukové buňky odlišit.[14]

Je dobře známo, že úrovně kortikosteron (CORT, kortizol u lidí) sekrece prokazují a cirkadiánní rytmus, vysoce regulované účinky suprachiasmatické jádro s vyššími úrovněmi podvečer a nižšími úrovněmi ráno. Hladiny ACTH, exprese receptoru ACTH a exprese MRAP1 také ukazují cirkadiánní rytmus, přičemž sekrece ACTH a exprese MRAP jsou nejvyšší večer, což naznačuje, že exprese MRAP je zodpovědná za sekreční regulaci CORT.[15] Při expozici stálému světlu se však rytmická exprese genů ACTH receptoru a MRAP obrátila, což naznačuje signální dráhy nezávislé na ACTH pro transkripci a expresi receptorů MRAP a ACTH.[15]

Klinický význam

Receptor ACTH hraje roli v metabolismus glukózy pokud jsou exprimovány v bílých tukových buňkách. Při vazbě na ACTH krátkodobé inzulín - dochází k odporu a stimuluje lipolýza přes lipáza citlivá na hormony.[16] Ukázáno na myších, ACTH podporuje lipolýzu v reakci na zvýšenou poptávku po energii, zejména v době stresu. Lipolytická aktivita způsobená melanokortinové receptory byla prokázána na několika typech testovaných zvířat: krysy a křečci primárně reagují na ACTH, králíci reagují na alfa a beta MSH (proto nepoužívají ACTH receptor) a morčata reagující jak na ACTH, tak na jiné MSH. U lidí má ACTH malý lipolytický účinek na tukovou tkáň.[17]

Aktivace ACTH receptoru také ovlivňuje imunitní funkci. Melanokortiny, včetně ACTH, mají protizánětlivý efekty, které lze uplatnit prostřednictvím GC -závislé a -nezávislé cesty. Dráha závislá na GC aktivuje receptory ACTH ke zvýšení hladiny kortizolu, který váže receptory GC. Přes genomický a rychlejší negenomové cesty, což mimo jiné způsobuje imunitní odpovědi leukocyty a neutrofily infiltrace, cytokin produkce, zejména cytokinu CXCL-1, a zvýšila se fagocytóza z apoptotický neutrofily.[18] Tyto hluboké protizánětlivé účinky a schopnost zvyšovat GC jsou důvodem, proč se terapie ACTH používá dodnes. Často se používá jako léčba infantilní křeče, roztroušená skleróza, nefrotický syndrom, dna, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, revmatoidní artritida, a systémový lupus erythematodes. To je dlouhodobě problematické a může to vést k vedlejším účinkům spojeným s cestou ACTH-receptoru, včetně: Cushingův syndrom, zadržování tekutin, glaukom, a kardiovaskulární poruchy.[18]

Mutace v tomto receptoru způsobují familiární nedostatek glukokortikoidů (FGD) typu 1, ve kterém mají pacienti vysoké hladiny sérového ACTH a nízké hladiny kortizolu.[19][20] Mutace receptorového genu způsobuje 25% FGD a mutace na genu MRAP způsobuje 20% FGD. Mutace ACTH mohou také přispět k této patologii: mutace "sekvence zprávy" inhibuje produkci cAMP, když je navázána na ACTH receptor, a mutace "adresy sekvence" inhibuje vazbu na receptor úplně.[10]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185231 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000045569 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Beuschlein F, Fassnacht M, Klink A, Allolio B, Reincke M (březen 2001). "Exprese, regulace a role ACTH-receptoru při tvorbě adrenokortiálního nádoru". Evropský žurnál endokrinologie. 144 (3): 199–206. doi:10.1530 / eje.0.1440199. PMID  11248736.
  6. ^ A b Fridmanis D, Roga A, Klovins J (6. února 2017). „Specifičnost ACTH receptoru (MC2R): Co víme o základních molekulárních mechanismech?“. Hranice v endokrinologii. 8: 13. doi:10.3389 / fendo.2017.00013. PMC  5292628. PMID  28220105.
  7. ^ Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (listopad 1990). "Mechanismus kortikotropinu a cAMP indukce enzymů systému mitochondriálního cytochromu P450 v buňkách kůry nadledvin" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. PMID  2173715.
  8. ^ Elias LL, Clark AJ (říjen 2000). "Exprese ACTH receptoru". Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 33 (10): 1245–8. doi:10.1590 / S0100-879X2000001000015. PMID  11004726.
  9. ^ „ACTH - Clinical: Adrenocorticotropic Hormone (ACTH), Plasma“. www.mayomedicallaboratories.com. Citováno 2016-10-25.
  10. ^ A b C d E Gallo-Payet N (květen 2016). „60 LET POMC: Nadledvinové a nadledvinové funkce ACTH“. Journal of Molecular Endocrinology. 56 (4): T135-56. doi:10.1530 / JME-15-0257. PMID  26793988.
  11. ^ A b C Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (únor 1994). "cDNA klonování a sekvenční analýza receptoru hovězího adrenokortikotropního hormonu (ACTH)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1220 (3): 329–32. doi:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID  8305507.
  12. ^ Sebag JA, Hinkle PM (leden 2009). „Oblasti doplňkového proteinu receptoru melanokortinu 2 (MC2) nezbytné pro duální topologii a přenos a signalizaci receptoru MC2“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (1): 610–8. doi:10,1074 / jbc.M804413200. PMC  2610514. PMID  18981183.
  13. ^ Cai M, Hruby VJ (2016). „Systém melanokortinových receptorů: cíl pro více degenerativních onemocnění“. Současná věda o proteinech a peptidech. 17 (5): 488–96. doi:10.2174/1389203717666160226145330. PMC  5999398. PMID  26916163.
  14. ^ Iwen KA, Senyaman O, Schwartz A, Drenckhan M, Meier B, Hadaschik D, Klein J (březen 2008). „Melanokortinový přeslech s tukovými funkcemi: ACTH přímo indukuje inzulínovou rezistenci, podporuje prozánětlivý profil adipokinů a stimuluje UCP-1 v adipocytech.“. The Journal of Endocrinology. 196 (3): 465–72. doi:10.1677 / JOE-07-0299. PMID  18310442.
  15. ^ A b Park SY, Walker JJ, Johnson NW, Zhao Z, Lightman SL, Spiga F (květen 2013). „Konstantní světlo narušuje cirkadiánní rytmus steroidogenních proteinů v nadledvinách krysy.“ Molekulární a buněčná endokrinologie. Patnáctá konference o kůře nadledvin (Adrenal 2012) League City, Texas 19. - 22. června 2012. 371 (1–2): 114–23. doi:10.1016 / j.mce.2012.11.010. PMID  23178164. S2CID  32479803.
  16. ^ Møller CL, Raun K, Jacobsen ML, Pedersen TÅ, Holst B, Conde-Frieboes KW, Wulff BS (červenec 2011). „Charakterizace myších melanokortinových receptorů zprostředkujících lipolýzu adipocytů a vyšetření příslušných signálních drah“ (PDF). Molekulární a buněčná endokrinologie. 341 (1–2): 9–17. doi:10.1016 / j.mce.2011.03.010. PMID  21616121. S2CID  31837693.
  17. ^ Boston BA (říjen 1999). "Role melanokortinů ve funkci adipocytů". Annals of the New York Academy of Sciences. 885 (1): 75–84. Bibcode:1999NYASA.885 ... 75B. doi:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08666.x. PMID  10816642. S2CID  41988113.
  18. ^ A b Montero-Melendez T (květen 2015). „ACTH: Zapomenutá terapie“. Semináře z imunologie. Řešení zánětu. 27 (3): 216–26. doi:10.1016 / j.smim.2015.02.003. PMID  25726511.
  19. ^ Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (únor 1993). "Familiární nedostatek glukokortikoidů spojený s bodovou mutací v receptoru adrenokortikotropinu". Lanceta. 341 (8843): 461–2. doi:10.1016 / 0140-6736 (93) 90208-X. PMID  8094489. S2CID  11356360.
  20. ^ Tsigos C, Arai K, Hung W, GP Chrousos (listopad 1993). „Dědičný izolovaný nedostatek glukokortikoidů je spojen s abnormalitami genu pro adrenokortikotropinový receptor“. The Journal of Clinical Investigation. 92 (5): 2458–61. doi:10.1172 / JCI116853. PMC  288430. PMID  8227361.

Další čtení

externí odkazy