ACTH receptor - ACTH receptor - Wikipedia
The adrenokortikotropní hormonový receptor nebo ACTH receptor také známý jako melanokortinový receptor 2 nebo MC2 receptor je typ melanokortinový receptor (typ 2), který je specifický pro ACTH.[5] A Receptor spojený s G proteinem umístěný na vnější buněčné plazmatické membráně, je spojen s Gαs a zvyšuje úrovně tábor aktivací adenylyl cykláza. [6][7][8] Receptor ACTH hraje roli v imunitní funkci a metabolismu glukózy.[9]
Struktura
ACTH receptory jsou nejkratší z melanokortinový receptor rodiny a jsou nejmenšími známými receptory spřaženými s G.[10] Lidské i hovězí ACTH receptory jsou syntetizovány jako proteiny dlouhé 297 zbytků s 81% sekvenční homologií.[11] Momentálně nejsou k dispozici žádné protein Rentgenová krystalografie struktury pro ACTH receptor dostupné v Proteinová datová banka; zatímco ACTH receptor a β2 adrenergní receptor jsou relativně vzdáleně příbuzné se sekvenční identitou přibližně 26%, vyšetřovatelé MC2R, jako je David Fridmanis, předpokládali, že skládané povrchy obou receptorů, které jsou odpovědné za vazbu Gαs by měly být velmi podobné a používat konzervované motivy.[6]
Celá sekvence MC2R zahrnuje sedm hydrofobních domén, které jsou predikovány jako transmembránové segmenty.[11] Ve třetí intracelulární smyčce receptoru byly detekovány fosforylační motivy proteinové kinázy A a proteinové kinázy c.[11] ACTH receptory také vyžadují vazbu doplňkového proteinu-1 receptoru melanokortinu-2 (MRAP1 ) bez nichž se receptory ACTH nemohou vázat na ACTH.[10] Bez MRAP je receptor degradován v endoplazmatické retikulum, ale s MRAP je receptor glykosylovaný a vyjádřeno na buněčné plazmatické membráně.[12]
Ligandy
MCR mají endogenní agonisty i antagonisty.
Agonisté
a-MSH a ACTH jsou oba peptidy odvozeno ze zpracovaného POMC a oba aktivují ostatní MCR, ale ACTH je jediný agonista ligand pro MC2R (ACTH receptor). To naznačuje, že existuje více specificity související s proteinem pro vazbu MC2R.[13][10]
Antagonisté
Agouti-příbuzný protein a Agouti-signální protein jsou antagonistické peptidy vůči MC2R.[10]
Tkáň a subcelulární lokalizace
ACTH receptor se primárně vyskytuje v zona fasciculata člověka kůra nadledvin. Vazba receptoru ACTH stimuluje produkci glukokortikoidy (GC). (Naproti tomu aldosteron výroba z zona glomerulosa je stimulován především angiotensin II.) ACTH receptory jsou také exprimovány v kůži, a to jak v bílé, tak v hnědé adipokty ano, a je vyjádřen ve vyšších koncentracích, když jsou tukové buňky odlišit.[14]
Je dobře známo, že úrovně kortikosteron (CORT, kortizol u lidí) sekrece prokazují a cirkadiánní rytmus, vysoce regulované účinky suprachiasmatické jádro s vyššími úrovněmi podvečer a nižšími úrovněmi ráno. Hladiny ACTH, exprese receptoru ACTH a exprese MRAP1 také ukazují cirkadiánní rytmus, přičemž sekrece ACTH a exprese MRAP jsou nejvyšší večer, což naznačuje, že exprese MRAP je zodpovědná za sekreční regulaci CORT.[15] Při expozici stálému světlu se však rytmická exprese genů ACTH receptoru a MRAP obrátila, což naznačuje signální dráhy nezávislé na ACTH pro transkripci a expresi receptorů MRAP a ACTH.[15]
Klinický význam
Receptor ACTH hraje roli v metabolismus glukózy pokud jsou exprimovány v bílých tukových buňkách. Při vazbě na ACTH krátkodobé inzulín - dochází k odporu a stimuluje lipolýza přes lipáza citlivá na hormony.[16] Ukázáno na myších, ACTH podporuje lipolýzu v reakci na zvýšenou poptávku po energii, zejména v době stresu. Lipolytická aktivita způsobená melanokortinové receptory byla prokázána na několika typech testovaných zvířat: krysy a křečci primárně reagují na ACTH, králíci reagují na alfa a beta MSH (proto nepoužívají ACTH receptor) a morčata reagující jak na ACTH, tak na jiné MSH. U lidí má ACTH malý lipolytický účinek na tukovou tkáň.[17]
Aktivace ACTH receptoru také ovlivňuje imunitní funkci. Melanokortiny, včetně ACTH, mají protizánětlivý efekty, které lze uplatnit prostřednictvím GC -závislé a -nezávislé cesty. Dráha závislá na GC aktivuje receptory ACTH ke zvýšení hladiny kortizolu, který váže receptory GC. Přes genomický a rychlejší negenomové cesty, což mimo jiné způsobuje imunitní odpovědi leukocyty a neutrofily infiltrace, cytokin produkce, zejména cytokinu CXCL-1, a zvýšila se fagocytóza z apoptotický neutrofily.[18] Tyto hluboké protizánětlivé účinky a schopnost zvyšovat GC jsou důvodem, proč se terapie ACTH používá dodnes. Často se používá jako léčba infantilní křeče, roztroušená skleróza, nefrotický syndrom, dna, ulcerózní kolitida, Crohnova nemoc, revmatoidní artritida, a systémový lupus erythematodes. To je dlouhodobě problematické a může to vést k vedlejším účinkům spojeným s cestou ACTH-receptoru, včetně: Cushingův syndrom, zadržování tekutin, glaukom, a kardiovaskulární poruchy.[18]
Mutace v tomto receptoru způsobují familiární nedostatek glukokortikoidů (FGD) typu 1, ve kterém mají pacienti vysoké hladiny sérového ACTH a nízké hladiny kortizolu.[19][20] Mutace receptorového genu způsobuje 25% FGD a mutace na genu MRAP způsobuje 20% FGD. Mutace ACTH mohou také přispět k této patologii: mutace "sekvence zprávy" inhibuje produkci cAMP, když je navázána na ACTH receptor, a mutace "adresy sekvence" inhibuje vazbu na receptor úplně.[10]
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000185231 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000045569 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Beuschlein F, Fassnacht M, Klink A, Allolio B, Reincke M (březen 2001). "Exprese, regulace a role ACTH-receptoru při tvorbě adrenokortiálního nádoru". Evropský žurnál endokrinologie. 144 (3): 199–206. doi:10.1530 / eje.0.1440199. PMID 11248736.
- ^ A b Fridmanis D, Roga A, Klovins J (6. února 2017). „Specifičnost ACTH receptoru (MC2R): Co víme o základních molekulárních mechanismech?“. Hranice v endokrinologii. 8: 13. doi:10.3389 / fendo.2017.00013. PMC 5292628. PMID 28220105.
- ^ Hanukoglu I, Feuchtwanger R, Hanukoglu A (listopad 1990). "Mechanismus kortikotropinu a cAMP indukce enzymů systému mitochondriálního cytochromu P450 v buňkách kůry nadledvin" (PDF). The Journal of Biological Chemistry. 265 (33): 20602–8. PMID 2173715.
- ^ Elias LL, Clark AJ (říjen 2000). "Exprese ACTH receptoru". Brazilian Journal of Medical and Biological Research = Revista Brasileira de Pesquisas Medicas e Biologicas. 33 (10): 1245–8. doi:10.1590 / S0100-879X2000001000015. PMID 11004726.
- ^ „ACTH - Clinical: Adrenocorticotropic Hormone (ACTH), Plasma“. www.mayomedicallaboratories.com. Citováno 2016-10-25.
- ^ A b C d E Gallo-Payet N (květen 2016). „60 LET POMC: Nadledvinové a nadledvinové funkce ACTH“. Journal of Molecular Endocrinology. 56 (4): T135-56. doi:10.1530 / JME-15-0257. PMID 26793988.
- ^ A b C Raikhinstein M, Zohar M, Hanukoglu I (únor 1994). "cDNA klonování a sekvenční analýza receptoru hovězího adrenokortikotropního hormonu (ACTH)". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1220 (3): 329–32. doi:10.1016/0167-4889(94)90157-0. PMID 8305507.
- ^ Sebag JA, Hinkle PM (leden 2009). „Oblasti doplňkového proteinu receptoru melanokortinu 2 (MC2) nezbytné pro duální topologii a přenos a signalizaci receptoru MC2“. The Journal of Biological Chemistry. 284 (1): 610–8. doi:10,1074 / jbc.M804413200. PMC 2610514. PMID 18981183.
- ^ Cai M, Hruby VJ (2016). „Systém melanokortinových receptorů: cíl pro více degenerativních onemocnění“. Současná věda o proteinech a peptidech. 17 (5): 488–96. doi:10.2174/1389203717666160226145330. PMC 5999398. PMID 26916163.
- ^ Iwen KA, Senyaman O, Schwartz A, Drenckhan M, Meier B, Hadaschik D, Klein J (březen 2008). „Melanokortinový přeslech s tukovými funkcemi: ACTH přímo indukuje inzulínovou rezistenci, podporuje prozánětlivý profil adipokinů a stimuluje UCP-1 v adipocytech.“. The Journal of Endocrinology. 196 (3): 465–72. doi:10.1677 / JOE-07-0299. PMID 18310442.
- ^ A b Park SY, Walker JJ, Johnson NW, Zhao Z, Lightman SL, Spiga F (květen 2013). „Konstantní světlo narušuje cirkadiánní rytmus steroidogenních proteinů v nadledvinách krysy.“ Molekulární a buněčná endokrinologie. Patnáctá konference o kůře nadledvin (Adrenal 2012) League City, Texas 19. - 22. června 2012. 371 (1–2): 114–23. doi:10.1016 / j.mce.2012.11.010. PMID 23178164. S2CID 32479803.
- ^ Møller CL, Raun K, Jacobsen ML, Pedersen TÅ, Holst B, Conde-Frieboes KW, Wulff BS (červenec 2011). „Charakterizace myších melanokortinových receptorů zprostředkujících lipolýzu adipocytů a vyšetření příslušných signálních drah“ (PDF). Molekulární a buněčná endokrinologie. 341 (1–2): 9–17. doi:10.1016 / j.mce.2011.03.010. PMID 21616121. S2CID 31837693.
- ^ Boston BA (říjen 1999). "Role melanokortinů ve funkci adipocytů". Annals of the New York Academy of Sciences. 885 (1): 75–84. Bibcode:1999NYASA.885 ... 75B. doi:10.1111 / j.1749-6632.1999.tb08666.x. PMID 10816642. S2CID 41988113.
- ^ A b Montero-Melendez T (květen 2015). „ACTH: Zapomenutá terapie“. Semináře z imunologie. Řešení zánětu. 27 (3): 216–26. doi:10.1016 / j.smim.2015.02.003. PMID 25726511.
- ^ Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (únor 1993). "Familiární nedostatek glukokortikoidů spojený s bodovou mutací v receptoru adrenokortikotropinu". Lanceta. 341 (8843): 461–2. doi:10.1016 / 0140-6736 (93) 90208-X. PMID 8094489. S2CID 11356360.
- ^ Tsigos C, Arai K, Hung W, GP Chrousos (listopad 1993). „Dědičný izolovaný nedostatek glukokortikoidů je spojen s abnormalitami genu pro adrenokortikotropinový receptor“. The Journal of Clinical Investigation. 92 (5): 2458–61. doi:10.1172 / JCI116853. PMC 288430. PMID 8227361.
Další čtení
- Cone RD, Mountjoy KG, Robbins LS, Nadeau JH, Johnson KR, Roselli-Rehfuss L, Mortrud MT (květen 1993). "Klonování a funkční charakterizace rodiny receptorů pro melanotropické peptidy". Annals of the New York Academy of Sciences. 680 (1): 342–63. Bibcode:1993NYASA.680..342C. doi:10.1111 / j.1749-6632.1993.tb19694.x. PMID 8390157. S2CID 35656702.
- Allolio B, Reincke M (1997). "Adrenokortikotropinový receptor a poruchy nadledvin". Výzkum hormonů. 47 (4–6): 273–8. doi:10.1159/000185476. PMID 9167964.
- Tatro JB (1997). "Receptorová biologie melanokortinů, rodina neuroimunomodulačních peptidů". Neuroimunomodulace. 3 (5): 259–84. doi:10.1159/000097281. PMID 9218248.
- Mountjoy KG, Robbins LS, Mortrud MT, Cone RD (srpen 1992). „Klonování rodiny genů, které kódují melanokortinové receptory“. Věda. 257 (5074): 1248–51. Bibcode:1992Sci ... 257,1248M. doi:10.1126 / science.1325670. PMID 1325670.
- Clark AJ, McLoughlin L, Grossman A (únor 1993). "Familiární nedostatek glukokortikoidů spojený s bodovou mutací v receptoru adrenokortikotropinu". Lanceta. 341 (8843): 461–2. doi:10.1016 / 0140-6736 (93) 90208-X. PMID 8094489. S2CID 11356360.
- Tsigos C, Arai K, Hung W, GP Chrousos (listopad 1993). „Dědičný izolovaný nedostatek glukokortikoidů je spojen s abnormalitami genu pro adrenokortikotropinový receptor“. The Journal of Clinical Investigation. 92 (5): 2458–61. doi:10.1172 / JCI116853. PMC 288430. PMID 8227361.
- Gantz I, Tashiro T, Barcroft C, Konda Y, Shimoto Y, Miwa H, Glover T, Munzert G, Yamada T (říjen 1993). „Lokalizace genů kódujících receptory melanokortinu-2 (adrenokortikotropní hormon) a melanokortinu-3 na chromozomy 18p11.2 a 20q13.2-q13.3 pomocí fluorescenční in situ hybridizace“ (PDF). Genomika. 18 (1): 166–7. doi:10.1006 / geno.1993.1448. hdl:2027.42/30538. PMID 8276410.
- Gantz I, Konda Y, Tashiro T, Shimoto Y, Miwa H, Munzert G, Watson SJ, DelValle J, Yamada T (duben 1993). "Molekulární klonování nového receptoru melanokortinu". The Journal of Biological Chemistry. 268 (11): 8246–50. PMID 8463333.
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Faury D, Despert F, Esteva B, Durand P, Saez JM, Begeot M (duben 1996). „Průkaz transfekčních studií ukazuje, že mutace v genu pro adrenokortikotropin jsou jednou z příčin dědičného syndromu nedostatku glukokortikoidů“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 81 (4): 1442–8. doi:10.1210 / jc.81.4.1442. PMID 8636348.
- Naville D, Jaillard C, Barjhoux L, Durand P, Bégeot M (leden 1997). "Genomická struktura a charakterizace promotoru lidského genu pro receptor ACTH". Komunikace pro biochemický a biofyzikální výzkum. 230 (1): 7–12. doi:10.1006 / bbrc.1996.5911. PMID 9020063.
- Yang YK, Ollmann MM, Wilson BD, Dickinson C, Yamada T, Barsh GS, Gantz I (březen 1997). „Účinky rekombinantního agouti-signálního proteinu na působení melanokortinu“. Molekulární endokrinologie. 11 (3): 274–80. doi:10.1210 / me.11.3.274. PMID 9058374.
- Naville D, Barjhoux L, Jaillard C, Saez JM, Durand P, Bégeot M (duben 1997). "Stabilní exprese normálního a mutantního lidského receptoru ACTH: studie vazby ACTH a vazby na adenylátcyklázu". Molekulární a buněčná endokrinologie. 129 (1): 83–90. doi:10.1016 / S0303-7207 (97) 04043-4. PMID 9175632. S2CID 24112827.
- Penhoat A, Naville D, Jaillard C, Durand P, Bégeot M (květen 1997). „Přítomnost více funkčních polyadenylačních signálů v 3'-nepřekládané oblasti cDNA lidského kortikotropinového receptoru“. Biochimica et Biophysica Acta. 1356 (3): 249–52. doi:10.1016 / S0167-4889 (97) 00031-1. PMID 9194567.
- Ishii T, Ogata T, Sasaki G, Sato S, Kinoshita EI, Matsuo N (září 2000). "Nové mutace genu pro ACTH receptor u dospělé pacientky s adrenální nereagováním na ACTH". Klinická endokrinologie. 53 (3): 389–92. doi:10.1046 / j.1365-2265.2000.01040.x. PMID 10971458. S2CID 418654.
- Flück CE, Martens JW, Conte FA, Miller WL (září 2002). „Klinická, genetická a funkční charakterizace mutací adrenokortikotropinového receptoru pomocí nové analýzy receptoru“. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 87 (9): 4318–23. doi:10.1210 / jc.2002-020501. PMID 12213892.
- Swords FM, Baig A, Malchoff DM, Malchoff CD, Thorner MO, King PJ, Hunyady L, Clark AJ (prosinec 2002). „Zhoršená desenzitizace mutantního adrenokortikotropinového receptoru spojená se zjevnou konstitutivní aktivitou“. Molekulární endokrinologie. 16 (12): 2746–53. doi:10.1210 / me.2002-0099. PMID 12456795.
- Roy S, Rached M, Gallo-Payet N (červenec 2007). „Diferenciální regulace lidského adrenokortikotropinového receptoru [melanokortin-2 receptor (MC2R)] lidským MC2R doplňkovým proteinem izoformuje alfa a beta v izogenních lidských embryonálních ledvinových buňkách 293“. Molekulární endokrinologie. 21 (7): 1656–69. doi:10.1210 / me.2007-0041. PMID 17456795.
externí odkazy
- „Receptory melanokortinu: MC2". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- MC2 + receptor v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- Člověk MC2R umístění genomu a MC2R stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.