Heterotrimerický G protein - Heterotrimeric G protein

Heterotrimerní G-protein GTPáza
Identifikátory
EC číslo3.6.5.1
Číslo CAS9059-32-9
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO
Tento heterotrimerní G protein je ilustrován svými teoretickými lipidovými kotvami. HDP je černé. Alfa řetězec je žlutý. Beta a gama řetězce jsou modré.
3D struktura heterotrimerního G proteinu

Heterotrimerický G protein, také někdy označované jako „velké“ G proteiny (na rozdíl od podtřídy menších, monomerních malé GTPasy ) jsou spojeny s membránou G proteiny které tvoří a heterotrimerní komplex. Největším nestrukturálním rozdílem mezi heterotrimerním a monomerním G proteinem je to, že heterotrimerické proteiny se vážou na své receptory na buněčném povrchu, tzv. Receptory spojené s G proteinem přímo. Tyto G proteiny jsou tvořeny alfa (α), beta (β) a gama (γ) podjednotky.[1] Alfa podjednotka je připojena buď k GTP, nebo GDP, který slouží jako vypínač pro aktivaci G-proteinu.

Když ligandy vážou GPCR, GPCR získá GEF (guaninový nukleotidový výměnný faktor ) schopnost, která aktivuje G-protein výměnou HDP na alfa podjednotka GTP. Vazba GTP na alfa podjednotka vede ke strukturální změně a její disociaci od zbytku G-proteinu. Obecně platí, že alfa podjednotka váže membránově vázané efektorové proteiny pro downstream signální kaskádu, ale beta-gama komplex může vykonávat také tuto funkci. G-proteiny se účastní drah, jako je dráha cAMP / PKA, iontové kanály, MAPK, PI3K.

Existují čtyři hlavní rodiny G proteinů: Gi /Jít, Gq, Gs, a G12 / 13.[2]

Alfa podjednotky

Hlavní článek: G alfa podjednotka
Role G-proteinu v dráze aktivované receptorem spřaženým s G-proteinem

Rekonstituční experimenty provedené na začátku 80. let ukázaly, že purifikovaný Gα podjednotky mohou přímo aktivovat efektorové enzymy. GTP forma α podjednotky transducinu (Gt) aktivuje cyklickou GMP fosfodiesterázu z vnějších segmentů sítnicové tyčinky,[3] a GTP forma a podjednotky stimulačního G proteinu (Gs) aktivuje hormonálně citlivou adenylátcyklázu.[4][5] Ve stejné tkáni koexistuje více než jeden typ G proteinu. Například v tukových tkáních se používají dva různé G-proteiny s vyměnitelnými komplexy beta-gama k aktivaci nebo inhibici adenylylcyklázy. The alfa podjednotka stimulačního G proteinu aktivovaného receptory stimulačních hormonů by mohla stimulovat adenylyl cyklázu, která aktivuje cAMP používaný pro následné signální kaskády. Zatímco na druhé straně alfa podjednotka inhibičního G proteinu aktivovaného receptory inhibičních hormonů by mohla inhibovat adenylyl cyklázu, která blokuje následné signální kaskády.

Gα podjednotky se skládají ze dvou domén, domény GTPase a alfa-šroubovice doména.

Existuje nejméně 20 různých Gα podjednotky, které jsou rozděleny do čtyř hlavních skupin. Tato nomenklatura je založena na jejich sekvenčních homologiích:[6]

Rodina G-proteinůα-podjednotkaGenTransdukce signáluPoužití / receptory (příklady)Efekty (příklady)
Gi-rodina (InterPro: IPR001408 )
Gi / oαi, αÓGNAO1, GNAI1, GNAI2, GNAI3Inhibice adenylátcykláza, otevírá K.+-kanály (prostřednictvím β / γ podjednotek), uzavírá Ca2+-kanályMuscarinic M.2 a M.4,[7] chemokinové receptory, α2-Adrenoreceptory Serotonin 5-HT1 receptory, histamin H3 a H4Dopamin D.2- jako receptory, kanabinoidní receptory typu 2 (CB2) [8]Kontrakce hladkého svalstva, snižují aktivitu neuronů, sekrece interleukinu lidskými leukocyty[8]
Gtαt (Transducin )GNAT1, GNAT2Aktivace fosfodiesteráza 6RhodopsinVidění
Gzávanαzávan (Gustducin )GNAT3Aktivace fosfodiesterázy 6Chuťové receptoryChuť
GzαzGNAZInhibice adenylátcyklázyTrombocytyUdržování iontové rovnováhy perilymfatických a endolymfatických kochleárních tekutin.
Gs-rodina (InterPro: IPR000367 )
GsαsGNASAktivace adenylátcyklázaBeta-adrenoreceptory; Serotonin 5-HT4, 5-HT6 a 5-HT7; Dopamin D.1receptory podobné histaminu H2, kanabinoidní receptory typu 2 [8]Zvyšte srdeční frekvenci, relaxaci hladkého svalstva, stimulujte neuronovou aktivitu, sekreci interleukinu lidskými leukocyty [8]
GolfαolfGNALAktivace adenylátcyklázyčichové receptoryČich
Gq-rodina (InterPro: IPR000654 )
Gqαq, α11, α14, α15, α16GNAQ, GNA11, GNA14, GNA15Aktivace fosfolipáza Cα1-Adrenoreceptory, Muscarinic M1, M.3a M.5,[7] Histamin H1Serotonin 5-HT2 receptoryKontrakce hladkého svalstva, Ca2+ tok
G12/13-rodina (InterPro: IPR000469 )
G12/13α12, α13GNA12, GNA13Aktivace Rodina Rho GTPasCytoskeletální funkce, kontrakce hladkého svalstva

G beta-gama komplex

Hlavní článek: G beta-gama komplex

Podjednotky β a γ jsou navzájem úzce spojeny a jsou označovány jako G beta-gama komplex. Oba beta a gama podjednotky mají různé izoformy a některá kombinace izoforem vede k dimerizaci, zatímco jiné kombinace nikoli. Například, beta1 váže obě gama podjednotky, zatímco beta3 neváže ani jeden. [9] Po aktivaci GPCR se Gβγ komplex se uvolňuje z Gα podjednotka po výměně GDP-GTP.

Funkce

Zdarma Gβγ komplex může působit jako signální molekula sama, aktivací dalších druhých poslů nebo bránou iontové kanály přímo.

Například Gβγ komplex, pokud je vázán na histamin receptory, mohou se aktivovat fosfolipáza A2. Gβγ komplexy vázané na muskarinický acetylcholin receptory se naproti tomu přímo otevírají Dovnitř usměrňující draslíkové kanály spojené s G proteinem (DĚTI).[10] Když je acetylcholin extracelulárním ligandem v cestě, hyperpolarizuje srdeční buňky normálně, aby se snížila kontrakce srdečního svalu. Když látky jako muskarin působí jako ligandy, vede nebezpečné množství hyperpolarizace k halucinacím. Správné fungování Gβγ hraje klíčovou roli v našem fyziologickém blahobytu. Aktivuje se poslední funkce Vápníkové kanály typu L., jako v H3 farmakologie receptoru.

Reference

  1. ^ Hurowitz EH, Melnyk JM, Chen YJ, Kouros-Mehr H, Simon MI, Shizuya H (duben 2000). „Genomická charakterizace lidských heterotrimerních genů G proteinu alfa, beta a gama podjednotky“. Výzkum DNA. 7 (2): 111–20. doi:10.1093 / dnares / 7.2.111. PMID  10819326.
  2. ^ Nature Reviews Drug Discovery Účastníci dotazníku GPCR (červenec 2004). „Stav výzkumu GPCR v roce 2004“. Recenze přírody. Objev drog (3. vyd.). 3 (7): 575, 577–626. doi:10.1038 / nrd1458. PMID  15272499.
  3. ^ Fung BK, Hurley JB, Stryer L (leden 1981). „Tok informací ve světelné kaskádě vidění cyklických nukleotidů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 78 (1): 152–6. doi:10.1073 / pnas.78.1.152. PMC  319009. PMID  6264430.
  4. ^ Cerione RA, Sibley DR, Codina J, Benovic JL, Winslow J, Neer EJ, Birnbaumer L, Caron MG, Lefkowitz RJ a kol. (Srpen 1984). „Rekonstituce hormonálně citlivého systému adenylátcyklázy. Čistý beta-adrenergní receptor a guanin nukleotidový regulační protein propůjčují hormonální odezvu vyřešené katalytické jednotce.“ The Journal of Biological Chemistry. 259 (16): 9979–82. PMID  6088509.
  5. ^ May DC, Ross EM, Gilman AG, Smigel MD (prosinec 1985). "Rekonstituce aktivity katecholaminu stimulované adenylátcyklázy pomocí tří purifikovaných proteinů". The Journal of Biological Chemistry. 260 (29): 15829–33. PMID  2999139.
  6. ^ Strathmann MP, Simon MI (červenec 1991). „Podjednotky G alfa 12 a G alfa 13 definují čtvrtou třídu podjednotek alfa proteinu G“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (13): 5582–6. doi:10.1073 / pnas.88.13.5582. PMC  51921. PMID  1905812.
  7. ^ A b Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (srpen 2011). „Předmontáž neaktivních stavů receptorů spárovaných s G (q) a heterotrimerů G (q)“. Přírodní chemická biologie. 7 (10): 740–7. doi:10.1038 / nchembio.642. PMC  3177959. PMID  21873996.
  8. ^ A b C d Saroz, Yurii; Kho, Dan T .; Glass, Michelle; Graham, Euan Scott; Grimsey, Natasha Lillia (2019-10-19). „Cannabinoid Receptor 2 (CB 2) Signals via G-alpha-s and indukuje IL-6 a IL-10 cytokinovou sekreci v lidských primárních leukocytech“. ACS Pharmalogy & Translational Science. 2: acsptsci.9b00049. doi:10.1021 / acsptsci.9b00049. ISSN  2575-9108. PMC  7088898. PMID  32259074.
  9. ^ Schmidt CJ, Thomas TC, Levine MA, Neer EJ (červenec 1992). „Specifičnost interakcí beta proteinu G a gama podjednotky“. The Journal of Biological Chemistry. 267 (20): 13807–10. PMID  1629181.
  10. ^ Gulati S, Jin H, Masuho I, Orban T, Cai Y, Pardon E, Martemyanov KA, Kiser PD, Stewart PL, Ford CP, Steyaert J, Palczewski K (2018). „Cílení signalizace receptoru spřaženého s G proteinem na úrovni G proteinu pomocí selektivního inhibitoru nanobody“. Příroda komunikace. 9 (1): 1996. Bibcode:2018NatCo ... 9.1996G. doi:10.1038 / s41467-018-04432-0. PMC  5959942. PMID  29777099.

externí odkazy