CD134 - CD134
Nadrodina receptoru faktoru nekrotizující nádory, člen 4 (TNFRSF4), také známý jako CD134 a Receptor OX40, je členem TNFR - nadřazená rodina receptorů, která není konstitutivně vyjádřena v klidovém stavu naivní T buňky na rozdíl od CD28. OX40 je sekundární kostimulační prostředek imunitní kontrolní bod molekula, exprimovaná po 24 až 72 hodinách po aktivaci; své ligand, OX40L, také není exprimován na klidových buňkách prezentujících antigen, ale sleduje jejich aktivaci. Vyjádření OX40 závisí na plné aktivaci T buňka; bez CD28, exprese OX40 je zpožděna a čtyřnásobně nižší úrovně.
Funkce
OX40 nemá žádný vliv na proliferační schopnosti CD4 + buňky po dobu prvních tří dnů, avšak po této době začne proliferace zpomalovat a buňky odumírají vyšší rychlostí, kvůli neschopnosti udržet vysokou úroveň aktivity PKB a exprese Bcl-2, Bcl-XL a přežít. OX40L se váže na receptory OX40 na T-buňkách, brání jim v umírání a následném zvyšování cytokin Výroba. OX40 hraje zásadní roli v udržování imunitní odpovědi po prvních několika dnech a dále na paměťovou reakci díky své schopnosti zlepšit přežití. OX40 také hraje klíčovou roli v obou Th1 a Th2 zprostředkované reakce in vivo.
OX40 se váže TRAF2, 3 a 5, stejně jako PI3K neznámým mechanismem. TRAF2 je vyžadováno pro přežití prostřednictvím NF-kB a generování paměťových buněk TRAF5 Zdá se, že má více negativní nebo modulační roli, protože knockouty mají vyšší hladiny cytokinů a jsou náchylnější k Th2 - zprostředkovaný zánět. TRAF3 může hrát klíčovou roli v přenosu signálu zprostředkovaného OX40. CTLA-4 je down-regulován po zapojení OX40 in vivo a defekt TRAF3 DN specifický pro OX40 byl částečně překonán blokádou CTLA-4 in vivo. TRAF3 může být spojen s zprostředkovaným OX40 paměťová T buňka expanzi a přežití a poukazují na regulaci down-of CTLA-4 jako možný řídicí prvek ke zvýšení časné expanze T buněk prostřednictvím signalizace OX40.
Klinický význam
OX40 byl zapojen do patologické cytokinová bouře spojené s určitými virovými infekcemi, včetně H5N1 ptačí chřipka.[Citace je zapotřebí ]
Jako droga nebo drogový cíl
Uměle vytvořený biolog fúzní protein, OX40-imunoglobulin (OX40-Ig), brání OX40 v dosažení receptorů T-buněk, čímž snižuje reakci T-buněk. Pokusy na myších ukázaly, že OX40-Ig může snížit příznaky spojené s cytokinovou bouří (nadměrná imunitní reakce) a současně umožnit imunitnímu systému úspěšně bojovat proti viru.[Citace je zapotřebí ]
Protilátka anti-OX40 GSK3174998 zahájila klinické studie jako léčba rakoviny.[5] Výzkum na myších zahrnoval kombinaci agonistický Protilátka OX40 (klon OX86) injikovaná přímo do nádoru v kombinaci s nemetylovanou CpG oligonukleotid, který jako a TLR9 ligand aktivuje expresi OX40 tak, aby mohl být ovlivněn.[6]
Interakce
CD134 bylo prokázáno komunikovat s TRAF5[7] a TRAF2.[8]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000186827 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000029075 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „GSK a Merck budou studovat kombinaci imunoterapie jako možnou léčbu rakoviny. Listopad 2015“. Archivovány od originál dne 4. února 2017. Citováno 6. dubna 2016.
- ^ Sagiv-Barfi I, Czerwinski DK, Levy S, Alam IS, Mayer AT, Gambhir SS, Levy R (2018). „Eradikace spontánní malignity lokální imunoterapií“. Science Translational Medicine. 10 (426): eaan4488. doi:10.1126 / scitranslmed.aan4488. ISSN 1946-6234. PMC 5997264. PMID 29386357.
- ^ Kawamata S, Hori T, Imura A, Takaori-Kondo A, Uchiyama T (březen 1998). „Aktivace signálních transdukčních drah OX40 vede k aktivaci NF-kappaB s faktorem spojeným s receptorem faktoru nekrózy faktoru (TRAF) 2- a TRAF5“ “. The Journal of Biological Chemistry. 273 (10): 5808–14. doi:10.1074 / jbc.273.10.5808. PMID 9488716.
- ^ Arch RH, Thompson CB (leden 1998). „4-1BB a Ox40 jsou členy podrodiny receptoru pro růstový faktor nervového nekrotického faktoru (TNF), které váží faktory spojené s TNF receptorem a aktivují nukleární faktor kappaB“. Molekulární a buněčná biologie. 18 (1): 558–65. doi:10.1128 / MCB.18.1.558. PMC 121523. PMID 9418902.
externí odkazy
- Člověk TNFRSF4 umístění genomu a TNFRSF4 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
Další čtení
- Takže T, Salek-Ardakani S, Nakano H, Ware CF, Croft M (duben 2004). „Faktor 5 spojený s TNF receptorem omezuje indukci imunitních odpovědí Th2“. Journal of Immunology. 172 (7): 4292–7. doi:10,4049 / jimmunol.172.7.4292. PMID 15034043.
- Song J, Salek-Ardakani S, Rogers PR, Cheng M, Van Parijs L, Croft M (únor 2004). "Trvání aktivace PKB regulované kostimulací řídí životnost T buněk". Přírodní imunologie. 5 (2): 150–8. doi:10.1038 / ni1030. PMID 14730361.
- Song J, So T, Cheng M, Tang X, Croft M (květen 2005). „Trvalá exprese survivinu z kostimulačních signálů OX40 řídí klonální expanzi T buněk“. Imunita. 22 (5): 621–31. doi:10.1016 / j.immuni.2005.03.012. PMID 15894279.
- Croft M (srpen 2003). „Kostimulační členové rodiny TNFR: klíče k účinné imunitě T-buněk?“. Recenze přírody. Imunologie. 3 (8): 609–20. doi:10.1038 / nri1148. PMID 12974476.
- Rogers PR, Song J, Gramaglia I, Killeen N, Croft M (září 2001). „OX40 podporuje expresi Bcl-xL a Bcl-2 a je nezbytný pro dlouhodobé přežití CD4 T buněk“. Imunita. 15 (3): 445–55. doi:10.1016 / S1074-7613 (01) 00191-1. PMID 11567634.
- Watts TH (2005). "Členové rodiny TNF / TNFR v kostimulaci odpovědí T buněk". Výroční přehled imunologie. 23: 23–68. doi:10.1146 / annurev.immunol.23.021704.115839. PMID 15771565.