Receptor snímající vápník - Calcium-sensing receptor
The receptor detekující vápník (CaSR) je Třída C. Receptor spojený s G-proteinem který snímá extracelulární hladiny vápník ionty. To je primárně vyjádřeno v příštítná tělíska, renální tubuly z ledviny a mozek.[5][6] V příštítných tělískách reguluje vápník homeostáza regulací uvolňování parathormon (PTH).[7] V ledvinách má inhibiční účinek na reabsorpci vápníku, draslík, sodík a voda v závislosti na tom, který segment tubulu je aktivován.[8]
Od první revize CaSR[9] byla provedena hloubková analýza jeho role související s onemocněním příštítných tělísek a dalších rolí souvisejících s tkáněmi a orgány v těle. 1993, Brown a kol.[10] izoloval klon s názvem BoPCaR (hovězí paratyroidní kalciový receptor), který replikoval účinek, když byl zaveden do polyvalentních kationtů. Z tohoto důvodu byla provedena schopnost klonovat plné délky CaSR ze savců.[11]
Transdukce signálu
Uvolňování PTH je inhibováno v reakci na zvýšení plazmatických koncentrací vápníku a aktivaci vápníkového receptoru. Zvýšená vazba vápníku na extracelulární straně poskytuje konformační změnu receptoru, který na intracelulární straně iniciuje fosfolipáza C cesta,[12][13] pravděpodobně prostřednictvím a Gqα typ G proteinu, což v konečném důsledku zvyšuje intracelulární koncentraci vápníku, která inhibuje fúze vezikul a exocytóza parathormonu. Také inhibuje (nestimuluje, jako někteří[14] uvést zdroje) cAMP závislá cesta.[13]
Patologie
Mutace, které inaktivují gen CaSR, jsou příčinou familiární hypokalciurická hyperkalcémie (FHH) (také známá jako familiární benigní hyperkalcémie, protože je obecně asymptomatická a nevyžaduje léčbu),[15] pokud jsou přítomni v heterozygoti. Pacienti, kteří jsou homozygotní pro CaSR mají inaktivující mutace závažnější hyperkalcémii.[16] Další mutace, které aktivují CaSR, jsou příčinou autozomálně dominantní hypokalcémie[17] nebo zadejte 5 Bartterův syndrom. An alternativně sestříhané byla pro tento gen nalezena varianta transkriptu kódující 1088 aa, ale její celovečerní povaha nebyla definována.[18]
Terapeutické použití
Drogy cinakalcet a etelkalcetid jsou alosterický modifikátory receptoru citlivého na vápník.[19] Jsou klasifikovány jako a kalcimimetika, vazba na receptor snímající vápník a snižující uvolňování parathormonu.
Kalcilytický léky, které blokují CaSR, produkují ve studiích na zvířatech zvýšenou hustotu kostí a byly zkoumány pro léčbu osteoporóza. Výsledky klinických studií na lidech se bohužel ukázaly zklamáním, přičemž trvalé změny hustoty kostí nebyly pozorovány, přestože je lék dobře snášen.[20][21] Novější výzkum ukázal, že receptor CaSR je zapojen do mnoha dalších stavů včetně Alzheimerova choroba, astma a některé formy rakovina,[22][23][24][25] a kalcilytické léky jsou zkoumány jako jejich potenciální léčba. Nedávno se ukázalo, že biomimetická kost má ráda apatit inhibuje tvorbu kostí skrz endochondrální osifikace cesta prostřednictvím hyperstimulace extracelulárního receptoru pro snímání vápníku.[26]
Interakce
Bylo prokázáno, že receptor detekující vápník komunikovat s filamin.[27][28]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000036828 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000051980 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Yano S, Brown EM, Chattopadhyay N (březen 2004). "Receptor snímající vápník v mozku". Buněčný vápník. 35 (3): 257–64. doi:10.1016 / j.ceca.2003.10.008. PMID 15200149.
- ^ Giudice ML, Mihalik B, Dinnyés A, Kobolák J (červenec 2019). „Relevance nervového systému receptoru snímajícího vápník pro zdraví a nemoci“. Molekuly. 24 (14): 2546. doi:10,3390 / molekuly24142546. PMID 31336912.
- ^ D'Souza-Li L (srpen 2006). „Receptor snímající vápník a související nemoci“. Arquivos Brasileiros De Endocrinologia E Metabologia. 50 (4): 628–39. doi:10.1590 / S0004-27302006000400008. PMID 17117288.
- ^ Vezzoli G, Soldati L, Gambaro G (duben 2009). "Role receptoru pro detekci vápníku (CaSR) v transportu minerálních iontů ledvinami". Současná farmaceutická biotechnologie. 10 (3): 302–10. doi:10.2174/138920109787847475. PMID 19355940.
- ^ Brown, E. M .; Pollak, M .; Riccardi, D .; Hebert, S. C. (1994). „Klonování a charakterizace extracelulárního Ca (2 +) - senzitivního receptoru z příštítných tělísek a ledvin: nové poznatky o fyziologii a patofyziologii metabolismu vápníku“. Nefrologie, dialýza, transplantace: Oficiální publikace Evropské asociace pro dialýzu a transplantace - Evropská asociace ledvin. 9 (12): 1703–1706. ISSN 0931-0509. PMID 7708247.
- ^ "Klonování a charakterizace extracelulárního Ca2+ -snímací receptor z příštítných tělísek a ledvin: nové poznatky o fyziologii a patofyziologii metabolismu vápníku ". Transplantace nefrologické dialýzy. 1994. doi:10.1093 / ndt / 9.12.1703. ISSN 1460-2385.
- ^ Aida, K .; Koishi, S .; Tawata, M .; Onaya, T. (září 1995). "Molekulární klonování předpokládané cDNA receptoru pro Ca2 + z lidské ledviny". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 214 (2): 524–529. doi:10.1006 / bbrc.1995.2318. ISSN 0006-291X.
- ^ InterPro: IPR000068 GPCR, rodina 3, související s extracelulárním receptorem citlivým na vápník Citováno 2. června 2009
- ^ A b Coburn JW, Elangovan L, Goodman WG, Frazaõ JM (prosinec 1999). "Receptor detekující vápník a kalcimimetická činidla". Ledvinové mezinárodní doplňky. 73: S52–8. doi:10.1046 / j.1523-1755.1999.07303.x. PMID 10633465.
- ^ Costanzo LS (2007). BRS Physiology (Board Review Series). str.260. ISBN 978-0-7817-7311-9.
- ^ Pidasheva S, Canaff L, Simonds WF, Marx SJ, Hendy GN (červen 2005). „Narušené kotranslační zpracování receptoru citlivého na vápník v důsledku mutací signálního peptidu missense u familiární hypokalciurické hyperkalcémie“. Lidská molekulární genetika. 14 (12): 1679–90. doi:10,1093 / hmg / ddi176. PMID 15879434.
- ^ Egbuna OI, Brown EM (březen 2008). „Hyperkalcemické a hypokalcemické stavy způsobené mutacemi receptoru citlivými na vápník“. Osvědčené postupy a výzkum. Klinická revmatologie. 22 (1): 129–148. doi:10.1016 / j.berh.2007.11.006. PMC 2364635. PMID 18328986.
- ^ Mancilla EE, De Luca F, Baron J (červenec 1998). „Aktivující mutace receptoru snímajícího Ca2 +“. Molekulární genetika a metabolismus. 64 (3): 198–204. doi:10,1006 / mgme.1998,2716. PMID 9719629.
- ^ "Entrez Gene: CaSR kalciový receptor (hypokalciurická hyperkalcémie 1, těžká novorozenecká hyperparatyreóza)".
- ^ Torres PU (červenec 2006). „Cinacalcet HCl: nová léčba sekundární hyperparatyreózy způsobené chronickým onemocněním ledvin“. Journal of Renal Nutrition. 16 (3): 253–8. doi:10.1053 / j.jrn.2006.04.010. PMID 16825031.
- ^ Nemeth EF, Shoback D (červen 2013). „Kalcimimetická a kalcilytická léčiva k léčbě poruch kostí a minerálů“. Osvědčené postupy a výzkum. Klinická endokrinologie a metabolismus. 27 (3): 373–84. doi:10.1016 / j.beem.2013.02.008. PMID 23856266.
- ^ John MR, Harfst E, Loeffler J, Belleli R, Mason J, Bruin GJ, Seuwen K, Klickstein LB, Mindeholm L, Widler L, Kneissel M (červenec 2014). „AXT914, nový, orálně aktivní lék uvolňující paratyroidní hormon ve dvou raných studiích na zdravých dobrovolnících a postmenopauzálních ženách“. Kost. 64: 204–10. doi:10.1016 / j.bone.2014.04.015. PMID 24769332.
- ^ Kim JY, Ho H, Kim N, Liu J, Tu CL, Yenari MA, Chang W (listopad 2014). „Receptor detekující vápník (CaSR) jako nový cíl ischemické neuroprotekce“. Annals of Clinical and Translational Neurology. 1 (11): 851–66. doi:10,1002 / acn3,118. PMC 4265057. PMID 25540800.
- ^ Aggarwal A, Prinz-Wohlgenannt M, Tennakoon S, Höbaus J, Boudot C, Mentaverri R, Brown EM, Baumgartner-Parzer S, Kállay E (únor 2015). „Receptor detekující vápník: slibný cíl prevence rakoviny tlustého střeva a konečníku“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - výzkum molekulárních buněk. 1853 (9): 2158–67. doi:10.1016 / j.bbamcr.2015.02.011. PMC 4549785. PMID 25701758.
- ^ Dal Prà I, Chiarini A, Armato U (únor 2015). „Antagonizující signalizace receptoru snímajícího amyloid-β / vápník v lidských astrocytech a neuronech: klíč k zastavení progrese Alzheimerovy choroby?“. Výzkum regenerace nervů. 10 (2): 213–8. doi:10.4103/1673-5374.152373. PMC 4392667. PMID 25883618.
- ^ Yarova PL, Stewart AL, Sathish V, Britt RD, Thompson MA, P Lowe AP, Freeman M, Aravamudan B, Kita H, Brennan SC, Schepelmann M, Davies T, Yung S, Cholisoh Z, Kidd EJ, Ford WR, Broadley KJ, Rietdorf K, Chang W, Bin Khayat ME, Ward DT, Corrigan CJ, T Ward JP, Kemp PJ, Pabelick CM, Prakash YS, Riccardi D (duben 2015). „Antagonisté receptoru citlivého na vápník ruší hyperreaktivitu dýchacích cest a zánět u alergického astmatu“. Science Translational Medicine. 7 (284): 284ra60. doi:10.1126 / scitranslmed.aaa0282. PMC 4725057. PMID 25904744.
- ^ Sarem M, Heizmann M, Barbero A, Martin I, viceprezident Shastri (červenec 2018). „Hyperstimulace CaSR v lidských MSC biomimetickým apatitem inhibuje endochondrální osifikaci prostřednictvím dočasné down-regulace PTH1R“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 115 (27): E6135 – E6144. doi:10.1073 / pnas.1805159115. PMC 6142224. PMID 29915064.
- ^ Hjälm G, MacLeod RJ, Kifor O, Chattopadhyay N, Brown EM (září 2001). „Filamin-A se váže na karboxylový koncový konec receptoru citlivého na vápník, což je interakce, která se účastní CaR zprostředkované aktivace mitogenem aktivované proteinkinázy“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 34880–7. doi:10,1074 / jbc.M100784200. PMID 11390380.
- ^ Awata H, Huang C, Handlogten ME, Miller RT (září 2001). „Interakce vápníkového receptoru a filaminu, potenciálního proteinu lešení“. The Journal of Biological Chemistry. 276 (37): 34871–9. doi:10,1074 / jbc.M100775200. PMID 11390379.
Další čtení
- Hendy GN, D'Souza-Li L, Yang B, Canaff L, Cole DE (říjen 2000). „Mutace vápníkového receptoru (CASR) u familiární hypokalciurické hyperkalcémie, novorozenecké těžké hyperparatyreózy a autozomálně dominantní hypokalcémie“. Lidská mutace. 16 (4): 281–96. doi:10.1002 / 1098-1004 (200010) 16: 4 <281 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-A. PMID 11013439.
- Fukumoto S (březen 2002). "[Receptor detekující vápník v kostních buňkách]". Nihon Rinsho. Japonský žurnál klinické medicíny. 60 Suppl 3: 57–63. PMID 11979955.
- Tfelt-Hansen J, Schwarz P, Brown EM, Chattopadhyay N (květen 2003). "Receptor detekující vápník u lidských onemocnění". Frontiers in Bioscience. 8 (6): s377–90. doi:10.2741/1068. PMID 12700051.
- Hu J, Spiegel AM (srpen 2003). „Přirozeně se vyskytující mutace extracelulárního receptoru snímajícího Ca2 +: důsledky pro jeho strukturu a funkci“. Trendy v endokrinologii a metabolismu. 14 (6): 282–8. doi:10.1016 / S1043-2760 (03) 00104-8. PMID 12890593. S2CID 28822680.
- Aida K, Koishi S, Inoue M, Nakazato M, Tawata M, Onaya T (září 1995). "Familiární hypokalciurická hyperkalcémie spojená s mutací v lidském genu receptoru pro detekci Ca (2 +)". The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 80 (9): 2594–8. doi:10.1210 / jc.80.9.2594. PMID 7673400.
- Aida K, Koishi S, Tawata M, Onaya T (září 1995). "Molekulární klonování domnělého Ca (2 +) - snímajícího receptoru cDNA z lidské ledviny". Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 214 (2): 524–9. doi:10.1006 / bbrc.1995.2318. PMID 7677761.
- Chou YH, Pollak MR, Brandi ML, Toss G, Arnqvist H, Atkinson AB, Papapoulos SE, Marx S, Brown EM, Seidman JG (květen 1995). „Mutace v lidském Ca (2 +) - genu snímacího receptoru, které způsobují familiární hypokalciurickou hyperkalcémii“. American Journal of Human Genetics. 56 (5): 1075–9. PMC 1801464. PMID 7726161.
- Garrett JE, Capuano IV, Hammerland LG, Hung BC, Brown EM, Hebert SC, Nemeth EF, Fuller F (květen 1995). "Molekulární klonování a funkční exprese cDNA lidských paratyroidních receptorů vápníku". The Journal of Biological Chemistry. 270 (21): 12919–25. doi:10.1074 / jbc.270.21.12919. PMID 7759551.
- Pollak MR, Brown EM, Estep HL, McLaine PN, Kifor O, Park J, Hebert SC, Seidman CE, Seidman JG (listopad 1994). "Autozomálně dominantní hypokalcemie způsobená mutací genu receptoru pro Ca (2 +)". Genetika přírody. 8 (3): 303–7. doi:10.1038 / ng1194-303. PMID 7874174. S2CID 22941518.
- Pollak MR, Brown EM, Chou YH, Hebert SC, Marx SJ, Steinmann B, Levi T, Seidman CE, Seidman JG (prosinec 1993). „Mutace v lidském genu receptoru pro detekci Ca (2 +) způsobují familiární hypokalciurickou hyperkalcémii a novorozeneckou těžkou hyperparatyreózu“. Buňka. 75 (7): 1297–303. doi:10.1016 / 0092-8674 (93) 90617-Y. PMID 7916660. S2CID 40886966.
- Janicic N, Soliman E, Pausova Z, Seldin MF, Rivière M, Szpirer J, Szpirer C, Hendy GN (listopad 1995). „Mapování genu pro receptor pro vápník snímající (CASR) na lidský chromozom 3q13.3-21 pomocí fluorescenční in situ hybridizace a lokalizace na krysí chromozom 11 a myší chromozom 16“. Savčí genom. 6 (11): 798–801. doi:10.1007 / BF00539007. PMID 8597637. S2CID 19835161.
- Bikle DD, Ratnam A, Mauro T, Harris J, Pillai S (únor 1996). „Změny citlivosti vápníku a manipulace s ním během diferenciace keratinocytů. Potenciální role vápníkového receptoru“. The Journal of Clinical Investigation. 97 (4): 1085–93. doi:10.1172 / JCI118501. PMC 507156. PMID 8613532.
- Pearce SH, Trump D, Wooding C, Besser GM, Chew SL, Grant DB, Heath DA, Hughes IA, Paterson CR, Whyte MP (prosinec 1995). „Mutace receptoru citlivého na vápník u familiární benigní hyperkalcémie a novorozenecké hyperparatyreózy“. The Journal of Clinical Investigation. 96 (6): 2683–92. doi:10,1172 / JCI118335. PMC 185975. PMID 8675635.
- Bai M, Quinn S, Trivedi S, Kifor O, Pearce SH, Pollak MR, Krapcho K, Hebert SC, Brown EM (srpen 1996). "Exprese a charakterizace inaktivujících a aktivujících mutací v lidském receptoru pro detekci Ca2 + o". The Journal of Biological Chemistry. 271 (32): 19537–45. doi:10.1074 / jbc.271.32.19537. PMID 8702647.
- Baron J, vítěz KK, Yanovski JA, Cunningham AW, Laue L, Zimmerman D, Cutler GB (květen 1996). „Mutace v genu receptoru snímajícího Ca (2 +) způsobují autozomálně dominantní a sporadický hypoparatyreoidismus“. Lidská molekulární genetika. 5 (5): 601–6. doi:10,1093 / hmg / 5,5601. PMID 8733126.
- Freichel M, Zink-Lorenz A, Holloschi A, Hafner M, Flockerzi V, Raue F (září 1996). „Exprese vápníkového receptoru v buněčné linii lidského medulárního karcinomu štítné žlázy a jeho příspěvek k sekreci kalcitoninu“. Endokrinologie. 137 (9): 3842–8. doi:10.1210 / cs.137.9.3842. PMID 8756555.
- Chattopadhyay N, Ye C, Singh DP, Kifor O, Vassilev PM, Shinohara T, Chylack LT, Brown EM (duben 1997). „Exprese extracelulárního receptoru pro snímání vápníku lidskými epitelovými buňkami čočky“. Sdělení o biochemickém a biofyzikálním výzkumu. 233 (3): 801–5. doi:10.1006 / bbrc.1997.6553. PMID 9168937.
- Cole DE, Janicic N, Salisbury SR, Hendy GN (srpen 1997). „Novorozenecký těžký hyperparatyreoidismus, sekundární hyperparatyreóza a familiární hypokalciurická hyperkalcémie: mnoho různých fenotypů spojených s inaktivující Alu inzerční mutací genu pro receptor pro detekci vápníku“. American Journal of Medical Genetics. 71 (2): 202–10. doi:10.1002 / (SICI) 1096-8628 (19970808) 71: 2 <202 :: AID-AJMG16> 3.0.CO; 2-I. PMID 9217223.
- Ward BK, Stuckey BG, Gutteridge DH, Laing NG, Pullan PT, Ratajczak T (1997). „Nová mutace (L174R) v genu receptoru pro snímání Ca2 + spojená s familiární hypokalciurickou hyperkalcémií“. Lidská mutace. 10 (3): 233–5. doi:10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1997) 10: 3 <233 :: AID-HUMU9> 3.0.CO; 2-J. PMID 9298824.
- Quinn SJ, Kifor O, Trivedi S, Diaz R, Vassilev P, Brown E (červenec 1998). "Detekce sodíku a iontové síly receptorem vápníku". The Journal of Biological Chemistry. 273 (31): 19579–86. doi:10.1074 / jbc.273.31.19579. PMID 9677383.
- Magno AL, Ward BK, Ratajczak T (únor 2011). „Receptor snímající vápník: molekulární perspektiva“. Endokrinní hodnocení. 32 (1): 3–30. doi:10.1210 / er.2009-0043. PMID 20729338.
externí odkazy
- "Receptory snímající vápník". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- CASRdb - databáze receptoru pro snímání vápníku, McGill University
- Receptory + senzory vápníku v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)
- CASR + protein v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)