TAAR1 - TAAR1
TAAR1 | |||||||||||||||||||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
Identifikátory | |||||||||||||||||||||||||
Aliasy | TAAR1TA1, TAR1, TRAR1, receptor 1 asociovaný se stopovými aminy, stopový aminový receptor | ||||||||||||||||||||||||
Externí ID | OMIM: 609333 MGI: 2148258 HomoloGene: 24938 Genové karty: TAAR1 | ||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
| |||||||||||||||||||||||||
Ortology | |||||||||||||||||||||||||
Druh | Člověk | Myš | |||||||||||||||||||||||
Entrez | |||||||||||||||||||||||||
Ensembl | |||||||||||||||||||||||||
UniProt | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq (mRNA) | |||||||||||||||||||||||||
RefSeq (protein) | |||||||||||||||||||||||||
Místo (UCSC) | Chr 6: 132,64 - 132,65 Mb | n / a | |||||||||||||||||||||||
PubMed Vyhledávání | [2] | [3] | |||||||||||||||||||||||
Wikidata | |||||||||||||||||||||||||
|
Stopový receptor spojený s aminem 1 (TAAR1) je receptor asociovaný se stopovými aminy (TAAR) protein že u lidí je kódován TAAR1 gen.[4] TAAR1 je intracelulární amin -aktivováno Gs-připojeno a Gq-připojeno Receptor spojený s G proteinem (GPCR), který je primárně exprimován v několika periferních orgánech a buňkách (např žaludek, tenké střevo, duodenum, a bílé krvinky ), astrocyty a v intracelulární prostředí v presynaptickém plazmatická membrána (tj., axonový terminál ) z monoamin neurony v centrální nervový systém (CNS).[5][6][7][8] TAAR1 byl objeven v roce 2001 dvěma nezávislými skupinami vyšetřovatelů, Borowski et al. a Bunzow et al.[9][10] TAAR1 je jedním ze šesti funkčních receptory spojené s lidskými stopovými aminy, které jsou pojmenovány pro svou schopnost vázat se endogenní aminy, které se vyskytují v tkáních ve stopových koncentracích.[11][12] TAAR1 hraje významnou roli při regulaci neurotransmise v dopamin, norepinefrin, a serotonin neurony v CNS;[6][11] také to ovlivňuje imunitní systém a neuroimunitní systém fungují prostřednictvím různých mechanismů.[13][14][15][16]
TAAR1 je vysoce afinitní receptor pro amfetamin, metamfetamin, dopamin, a stopové aminy který zprostředkovává některé z jejich buněčných účinků v monoaminových neuronech uvnitř centrální nervový systém.[6][11]
Primární endogenní ligandy lidského receptoru TAAR1 (hTAAR1), podle pořadí účinnosti, jsou:
tyramin > β-fenethylamin > dopamin = oktopamin.[5]
Objev
TAAR1 objevil nezávisle Borowski et al. a Bunzow et al. v roce 2001. K nalezení genetických variant odpovědných za syntézu TAAR1 použili směsi oligonukleotidy se sekvencemi souvisejícími s Receptory spojené s G proteinem (GPCR) z serotonin a dopamin objevit román DNA sekvence v krysa genomický DNA a cDNA, které pak zesílili a naklonovali. Výsledná sekvence nebyla nalezena v žádné databázi a kódována pro TAAR1.[9][10]
Struktura
TAAR1 sdílí strukturální podobnosti s rhodopsin třídy A. GPCR podčeleď.[10] Má 7 transmembránové domény s krátkým N a C terminál rozšíření.[17] TAAR1 je na 62–96% totožný s TAARs2-15, což naznačuje, že TAAR podčeleď nedávno vyvinul; a zároveň nízký stupeň podobnosti mezi TAAR1 ortology naznačuje, že se rychle vyvíjejí.[9] TAAR1 sdílí prediktivní peptid motiv se všemi ostatními TAARY. Tento motiv se překrývá s transmembránovou doménou VII a jeho identita je NSXXNPXX [Y, H] XXX [Y, F] XWF. TAAR1 a jeho homology mají ligand kapesní vektory, které využívají sady 35 aminokyseliny je známo, že je zapojen přímo do interakce receptor-ligand.[12]
Gen
Všechny lidské geny TAAR jsou umístěny na jednom chromozóm překlenující 109 kB člověk chromozom 6q23.1, 192 kb myš chromozomu 10A4 a 216 kb potkaního chromozomu 1p12. Každý TAAR je odvozen z jednoho exon, až na TAAR2, který je kódován dvěma exony.[12] Člověk TAAR1 gen je považován za intronless gen.[18]
Distribuce tkání

K dnešnímu dni byla TAAR1 identifikována a klonována do pěti různých savec genomy: člověk, myš, krysa, opice, a šimpanz. U potkanů mRNA pro TAAR1 se nachází v nízkých až středních úrovních v periferních tkáních, jako je žaludek, ledviny, střeva[19] a plíce a na nízké úrovni v mozek.[9] Rhesus opice Taar1 a lidský TAAR1 mají vysokou sekvenční podobnost a mRNA TAAR1 je vysoce exprimována ve stejných důležitých monoaminergních oblastech obou druh. Mezi tyto oblasti patří hřbetní a břišní kádové jádro, putamen, substantia nigra, nucleus accumbens, ventrální tegmentální oblast, locus coeruleus, amygdala a raphe jádro.[5][20] hTAAR1 byl také identifikován v lidských astrocytech.[5][13]
Mimo lidský centrální nervový systém se hTAAR1 vyskytuje také jako intracelulární receptor a je primárně exprimován v žaludek, střeva [19], duodenum [19], pankreatické β-buňky, a bílé krvinky.[8][19] V dvanáctníku se zvyšuje aktivace TAAR1 podobný glukagonu peptid-1 (GLP-1) a peptid YY (PYY) vydání;[8] v žaludku bylo pozorováno zvýšení aktivace hTAAR1 somatostatin (růst inhibující hormony hormon) sekrece z delta buňky.[8]
hTAAR1 je jediný receptor spojený s lidským stopovým aminem podtyp, který není v člověku vyjádřen čichový epitel.[21]
Umístění v neuronech
TAAR1 je intracelulární receptor exprimovaný v presynaptickém konci monoaminových neuronů u lidí a jiných zvířat.[6][11][22] V modelových buněčných systémech má hTAAR1 extrémně špatnou membránovou expresi.[22] Ke studiu jeho farmakologie prostřednictvím metody a. Byla použita metoda indukce exprese hTAAR1 na membráně bioluminiscenční rezonanční přenos energie test cAMP.[22]
Protože TAAR1 je intracelulární receptor v monoaminových neuronech, exogenní Ligandy TAAR1 musí vstupovat do presynaptického neuronu prostřednictvím a membránový transportní protein[poznámka 1] nebo být schopen difundovat přes presynaptickou membránu, aby se dostal k receptoru a produkoval inhibice zpětného vychytávání a výtok neurotransmiteru.[11] V důsledku toho je účinnost konkrétního ligandu TAAR1 při produkci těchto účinků v různých monoaminových neuronech funkcí jak jeho vazebné afinity k TAAR1, tak jeho schopnosti pohybovat se přes presynaptickou membránu u každého typu neuronu.[11] Variabilita mezi afinitou substrátu TAAR1 ligandu u různých monoaminových transportérů představuje velkou část rozdílu v jeho kapacitě produkovat uvolňování neurotransmiterů a inhibici zpětného vychytávání v různých typech monoaminových neuronů.[11] Např. Ligand TAAR1, který může snadno projít transportérem norepinefrinu, ale nikoli transportérem serotoninu, bude produkovat - všechny ostatní stejné - výrazně vyšší účinky vyvolané TAAR1 v neuronech neuronů ve srovnání s neurony serotoninu.
Receptorové oligomery
Formuláře TAAR1 Oligomery GPCR s monoaminovými autoreceptory v neuronech in vivo.[23][24] Tyto a další hlášené heteroaromery TAAR1 zahrnují:
Ligandy
Stopový receptor spojený s aminem 1 | |
---|---|
Transdukční mechanismy | Gs, Gq, DĚTI, β-arestin 2 |
Hlavní endogenní agonisté | tyramin, β-fenylethylamin, oktopamin, dopamin |
Agonisté | Endogenní: stopové aminy Exogenní: RO5166017, amfetamin, metamfetamin, ostatní |
Neutrální antagonisté | Žádné charakterizované |
Inverzní agonisté | EPPTB |
Pozitivní alosterické modulátory | N / A |
Negativní alosterické modulátory | N / A |
Externí zdroje | |
IUPHAR / BPS | 364 |
DrugBank | Q96RJ0 |
HMDB | HMDBP10805 |
Agonisté
Stopové aminy
Stopové aminy jsou endogenní aminy, které působí jako agonisté na TAAR1 a jsou přítomny v extracelulárních koncentracích 0,1–10nM v mozku, což představuje méně než 1% celkových biogenních aminů u savců nervový systém.[26] Mezi lidské stopové aminy patří tryptamin, fenethylamin (HRÁŠEK), N-methylfenetylamin, str-tyramin, m-tyramin, N-methyltyramin, str-oktopamin, m-oktopamin, a synefrin. Ty sdílejí strukturální podobnosti se třemi běžnými monoaminy: serotonin, dopamin, a norepinefrin. Každý ligand má jinou účinnost, měřeno jako zvýšená cyklický AMP (cAMP) koncentrace po vazebné události.
Pořadí pořadí účinnosti pro primární endogenní ligandy na hTAAR1 je:
tyramin > β-fenethylamin > dopamin = oktopamin.[5]
Thyronaminy
Thyronaminy jsou molekulární deriváty Štítná žláza hormon a jsou velmi důležité pro endokrinní systém funkce. 3-jodtyronamin (T.1AM) je nejúčinnější agonista TAAR1, jaký byl dosud objeven, i když postrádá afinitu k monoaminovému transportéru, a proto má malý účinek na monoaminové neurony centrální nervový systém. Aktivace TAAR1 T1Výsledkem AM je produkce velkého množství cAMP. Tento efekt je spojen se sníženým tělesná teplota a Srdeční výdej.
Syntetický
- Amfetamin a jeho substituované deriváty metamfetamin a MDMA jsou všechny silné hTAAR1 agonisté.[6][8] Po spojení s TAAR1 vyvolávají zvýšení produkce cAMP podobné jako u PEA a p-tyraminu.[8] Tyto sloučeniny jsou strukturně podobné PEA a p-tyraminu.[10][27]
- Benzofurany: 5-APB, 5-APDB, 6-APB, 6-APDB, 4-APB, 7-APB, 5-EAPB, a 5-MAPDB, stejně jako benzodifuran 2C-B-FLY, jsou hTAAR1 agonisté, kteří mají MDMA -jako farmakodynamický profil.[28]
- The methylfenetylaminy jsou agonisté hTAAR1; tyto zahrnují a-methylfenetylamin (amfetamin), β-methylfenetylamin, N-methylfenetylamin (stopový amin), 2-methylfenetylamin, 3-methylfenetylamin, a 4-methylfenetylamin.[29]
- U potkanů diethylamid kyseliny lysergové (LSD) je agonista rTAAR1,[10] ale u lidí mu chybí nějaká spřízněnost hTAAR1.[29]
- Některé 2-aminooxazolinové sloučeniny (RO5166017, RO5256390, RO5203648, a RO5263397 ) jsou orálně biologicky dostupné, vysoce silní a selektivní agonisté TAAR1 u laboratorních zvířat.[30]
- RO5166017 nebo (S) -4 - [(ethylfenylamino) methyl] -4,5-dihydrooxazol-2-ylamin je selektivní agonista TAAR1 bez významné aktivity na jiné cíle.[31]
- RO5203648 a RO5263397 jsou vysoce selektivní parciální agonisté TAAR1.[23] RO5203648 prokázala jasnou antidepresivní a antipsychotickou aktivitu, navíc oslabila samopodávání léčiva a vykazovala vlastnosti podporující bdělost a poznávání u myší a opic.[32]
Inverzní agonisté
- EPPTB nebo N- (3-ethoxyfenyl) -4- (pyrrolidin-l-yl) -3-trifluormethylbenzamid je selektivní hTAAR1 inverzní agonista.[5][33]
Neutrální antagonisté
Počátkem roku 2018[Aktualizace] nebyli charakterizováni žádní neutrální antagonisté pro hTAAR1.[5]
Funkce
Fenethylamin a amfetamin v dopaminovém neuronu lokalizovaném na TAAR1 ![]() |
Monoaminergní systémy
Před objevením TAAR1 se předpokládalo, že stopové aminy mají velmi omezené funkce. Předpokládalo se, že vyvolávají uvolňování noradrenalinu z sympatická nervová zakončení a soutěžit o katecholamin nebo serotoninová vazebná místa na příbuzných receptorech, transportérech a úložných místech.[26] Dnes se předpokládá, že hrají mnohem dynamičtější roli regulací monoaminergních systémů v mozku.
Jedním z následných účinků aktivního TAAR1 je zvýšení tábor v presynaptickém buňka přes Gαs Aktivace G-proteinu adenylyl cykláza.[9][10][12] To samo o sobě může mít řadu buněčných důsledků. Hlavní funkcí cAMP může být up-regulace exprese stopových aminů v buňce cytoplazma.[27] Tyto aminy by pak aktivovaly intracelulární TAAR1. Monoamin autoreceptory (např., D2 krátký, presynaptický α2, a presynaptický 5-HT1A ) mají opačný účinek než TAAR1 a společně tyto receptory poskytují regulační systém pro monoaminy.[11] Zejména, amfetamin a stopové aminy mají vysokou vazebnou afinitu k TAAR1, ale ne k monoaminovým autoreceptorům.[11][6] Účinek agonistů TAAR1 na monoaminové transportéry v mozku se jeví jako místně specifický.[11] Zobrazovací studie ukazují, že inhibice zpětného vychytávání monoaminu amfetaminem a stopovými aminy závisí na přítomnosti TAAR1 společná lokalizace v souvisejících monoaminových neuronech.[11] Od roku 2010, společná lokalizace TAAR1 a transportér dopaminu (DAT) byl zobrazen u opic rhesus, ale společná lokalizace TAAR1 s transportér norepinefrinu (NET) a transportér serotoninu (SERT) bylo prokázáno pouze messenger RNA (mRNA) exprese.[11]
V neuronech s co-localized Agonisté TAAR1, TAAR1 zvyšují koncentrace asociovaných monoaminů v synaptická štěrbina, čímž se zvyšuje vazba postsynaptického receptoru.[11] Prostřednictvím přímé aktivace G proteiny spojené s dovnitř usměrňujícími draslíkovými kanály (GIRK), TAAR1 může snížit rychlost palby dopaminových neuronů, což zase zabraňuje hyper-dopaminergnímu stavu.[31][36][37] Amfetamin a stopové aminy mohou vstoupit do presynaptický neuron buď skrz DAT nebo přímou difúzí přes neuronovou membránu.[11] V důsledku absorpce DAT produkují amfetamin a stopové aminy kompetitivní inhibici zpětného vychytávání v transportéru.[11] Po vstupu do presynaptického neuronu tyto sloučeniny aktivují TAAR1, který prochází protein kináza A (PKA) a protein kináza C. (PKC) signalizace, způsobí DAT fosforylace. Fosforylace kteroukoli proteinkinázou může vést k DAT internalizace (nesoutěžní inhibice zpětného vychytávání), ale Zprostředkovaný PKC samotná fosforylace indukuje funkci reverzního transportéru (dopamin výtok ).[11][40]
Imunitní systém
Exprese TAAR1 na lymfocytech je spojena s aktivací imunocharakteristik lymfocytů.[15] V imunitním systému TAAR1 přenáší signály prostřednictvím aktivních PKA a PKC fosforylace kaskády.[15] Ve studii z roku 2012, Panas et al. zjistili, že metamfetamin měl tyto účinky, což naznačuje, že kromě regulace mozkových monoaminů mohou mít sloučeniny související s amfetaminem účinek na imunitní systém.[15] Nedávný článek ukázal, že spolu s TAAR1 TAAR2 je vyžadován pro plnou aktivitu stopových aminů v Buňky PMN.[16]
Fytohemaglutinin upregulates hTAAR1 mRNA v oběhu leukocyty;[5] v těchto buňkách aktivace TAAR1 zprostředkovává chemotaxi leukocytů vůči agonistům TAAR1.[5] Bylo také prokázáno, že agonisté TAAR1 (konkrétně stopové aminy) indukují interleukin 4 sekrece v T-buňky a imunoglobulin E Sekrece (IgE) v B buňky.[5]
Astrocyty -lokalizovaný TAAR1 reguluje EAAT2 hladiny a funkce v těchto buňkách;[13] toto bylo zapleteno do patologií vyvolaných metamfetaminem neuroimunitní systém.[13]
Klinický význam
Nízký fenethylamin (PEA) koncentrace v mozku je spojena s velká depresivní porucha,[9][26][41] a vysoké koncentrace jsou spojeny s schizofrenie.[41][42] Zdá se také, že je spojena s nízkou hladinou PEA a nedostatečnou aktivací TAAR1 ADHD.[41][42][43] Předpokládá se, že nedostatečné hladiny PEA vedou k inaktivaci TAAR1 a nadměrné absorpci monoaminů transportéry, což může vést k depresi.[9][26] Některá antidepresiva fungují inhibicí monoaminooxidáza (MAO), což zvyšuje koncentraci stopových aminů, u nichž se předpokládá zvýšení aktivace TAAR1 v presynaptických buňkách.[9][12] Snížená PEA metabolismus bylo spojeno se schizofrenií, logické zjištění, které by zvažovalo přebytek PEA, by vedlo k nadměrné aktivaci TAAR1 a prevenci funkce transportéru monoaminů. Mutace v regionu q23.1 lidský chromozom 6 - stejný chromozom, který kóduje TAAR1 - byl spojen se schizofrenií.[12]
Lékařské recenze z února 2015 a 2016 uvádí, že selektivní ligandy TAAR1 mají významný terapeutický potenciál pro léčbu závislostí na psychostimulantech (např. Kokain, amfetamin, metamfetamin atd.).[6][7]
Výzkum
Velká studie asociace kandidátních genů publikovaná v září 2011 zjistila významné rozdíly ve frekvencích alel TAAR1 mezi kohortou pacientů s fibromyalgií a kontrolní skupinou bez chronické bolesti, což naznačuje, že tento gen může hrát důležitou roli v patofyziologii stavu; to možná představuje cíl terapeutické intervence.[44]
V předklinickém výzkumu na potkanech podporuje aktivace TAAR1 v buňkách pankreatu inzulín, peptid YY, a GLP-1 vylučování;[45][není nutný primární zdroj ] proto je TAAR1 potenciálně biologickým cílem pro léčbu obezita a cukrovka.[45][není nutný primární zdroj ]
Poznámky
- ^ v dopamin, norepinefrin, a serotonin neurony, primární transportéry membrány DAT, SÍŤ, a SERT resp.[11]
- ^ TAAR1 – D2sh je presynaptický heterodimer který zahrnuje přemístění TAAR1 z intracelulárního prostoru do D2sh na plazmatická membrána, zvýšený agonista D2sh vazebná afinita, a signální transdukce přes vápník -PKC –NFAT cesta a G-protein nezávislý PKB –GSK3 cesta.[6][25]
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000146399 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Entrez Gene: TAAR1 trace amine associated receptor 1“.
- ^ A b C d E F G h i j Maguire JJ, Davenport AP (20. února 2018). "Stopový aminový receptor: TA1 receptor ". Průvodce IUPHAR / BPS FARMAKOLOGIE. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. Citováno 16. července 2018.
Distribuce tkání
CNS (regionálně specifické) a několik periferních tkání:
Žaludek> amygdala, ledviny, plíce, tenké střevo> mozeček, ganglion hřbetních kořenů, hipokampus, hypotalamus, játra, prodloužená mícha, slinivka břišní, hypofýza, pontinová retikulární formace, prostata, kosterní svalstvo, slezina. ...
Leukocyty ... β buňky pankreatických ostrůvků ... Primární tonzilární B buňky ... Cirkulující leukocyty zdravých subjektů (k regulaci dochází po přidání fytohemaglutininu).
Druh: Člověk ...
V mozku (myš, opice rhesus) se receptor TA1 lokalizuje v neuraminergních drahách na neurony a objevují se důkazy o modulační roli TA1 na funkci těchto systémů. Společná exprese TA1 s dopaminovým transportérem (buď ve stejném neuronu nebo v sousedních neuronech) implikuje přímou / nepřímou modulaci dopaminergních funkcí CNS. V buňkách exprimujících jak lidský TA1, tak monoaminový transportér (DAT, SERT nebo NET) je zvýšena signalizace prostřednictvím TA1 [26,48,50–51]. ...
Funkční testy ...
Mobilizace vnitřního vápníku v buňkách RD-HGA16 transfektovaných nemodifikovaným lidským TA1
Naměřená odpověď: Zvýšení cytopasmického vápníku ...
Měření hladin cAMP v lidských kultivovaných astrocytech.
Naměřená odpověď: akumulace cAMP ...
Aktivace leukocytů
Druh: Člověk
Tkáň: PMN, T a B buňky
Měřená odpověď: Chemotaktická migrace na ligandy TA1 (β-fenylethylamin, tyramin a 3-jodtyronamin), sekrece IL-4 indukovaná stopovými aminy (T-buňky) a stopová aminem indukovaná regulace exprese RNA markeru T buněk, sekrece IgE indukovaná stopovými aminy B buňky. - ^ A b C d E F G h Grandy DK, Miller GM, Li JX (únor 2016). ""TAARgeting Addiction "- Alamo svědčí o další revoluci: přehled plenárního sympozia konference o chování, biologii a chemii v roce 2015". Závisí na alkoholu. 159: 9–16. doi:10.1016 / j.drugalcdep.2015.11.014. PMC 4724540. PMID 26644139.
TAAR1 je vysokoafinitní receptor pro METH / AMPH a DA ... Toto původní pozorování interakce TAAR1 a DA D2R bylo následně potvrzeno a rozšířeno pozorováním, že oba receptory mohou za určitých podmínek navzájem heterodimerizovat ... Další DA Interakce D2R / TAAR1 s funkčními důsledky jsou odhaleny výsledky experimentů, které ukazují, že kromě dráhy cAMP / PKA (Panas et al., 2012) je stimulace signalizace zprostředkované TAAR1 spojena s aktivací dráhy Ca ++ / PKC / NFAT (Panas et al., 2012) a signální dráha AKT / GSK3 nezávislá na G D2R (Espinoza et al., 2015; Harmeier et al., 2015), takže může dojít k souběžné aktivaci TAAR1 a DA DR2R ve snížené signalizaci v jedné cestě (např. cAMP / PKA), ale zachování retence v jiné (např. Ca ++ / PKC / NFA)
- ^ A b Jing L, Li JX (srpen 2015). „Stopový amin-asociovaný receptor 1: slibný cíl pro léčbu závislosti na psychostimulantech“. Eur. J. Pharmacol. 761: 345–352. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.06.019. PMC 4532615. PMID 26092759.
TAAR1 je z velké části lokalizován v intracelulárních kompartmentech jak v neuronech (Miller, 2011), v gliových buňkách (Cisneros a Ghorpade, 2014), tak v periferních tkáních (Grandy, 2007) ... Existující data poskytla robustní předklinické důkazy podporující vývoj TAAR1 agonisté jako potenciální léčba zneužívání a závislosti na psychostimulantech. ... Vzhledem k tomu, že TAAR1 se primárně nachází v intracelulárních kompartmentech a navrhuje se, aby existující agonisté TAAR1 získali přístup k receptorům translokací do buněčného nitra (Miller, 2011), bude možná nutné, aby budoucí vývoj a vývoj léků vyžadovaly strategie léků do úvahy (Rajendran et al., 2010).
- ^ A b C d E F G h i Berry MD, Gainetdinov RR, Hoener MC, Shahid M (prosinec 2017). „Farmakologie lidských receptorů spojených se stopovými aminy: Terapeutické příležitosti a výzvy“. Farmakologie a terapeutika. 180: 161–180. doi:10.1016 / j.pharmthera.2017.07.002. PMID 28723415.
- ^ A b C d E F G h Borowsky B, Adham N, Jones KA, Raddatz R, Artymyshyn R, Ogozalek KL, Durkin MM, Lakhlani PP, Bonini JA, Pathirana S, Boyle N, Pu X, Kouranova E, Lichtblau H, Ochoa FY, Branchek TA, Gerald C (Červenec 2001). "Stopové aminy: identifikace rodiny savčích receptorů spřažených s G proteinem". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 98 (16): 8966–8971. doi:10.1073 / pnas.151105198. PMC 55357. PMID 11459929.
- ^ A b C d E F Bunzow JR, Sonders MS, Arttamangkul S, Harrison LM, Zhang G, Quigley DI, Darland T, Suchland KL, Pasumamula S, Kennedy JL, Olson SB, Magenis RE, Amara SG, Grandy DK (prosinec 2001). „Amfetamin, 3,4-methylendioxymetamfetamin, diethylamid kyseliny lysergové a metabolity katecholaminových neurotransmiterů jsou agonisty potkaního stopového aminového receptoru.“ Molekulární farmakologie. 60 (6): 1181–1188. doi:10,1124 / mol.60.6.1181. PMID 11723224.
- ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó str q r s t u proti Miller GM (leden 2011). „Vznikající role receptoru 1 spojeného se stopovými aminy ve funkční regulaci monoaminových transportérů a dopaminergní aktivitě“. Journal of Neurochemistry. 116 (2): 164–176. doi:10.1111 / j.1471-4159.2010.07109.x. PMC 3005101. PMID 21073468.
- ^ A b C d E F Lindemann L, Ebeling M, Kratochwil NA, Bunzow JR, Grandy DK, Hoener MC (březen 2005). „Stopové asociované receptory tvoří strukturně a funkčně odlišné podrodiny nových receptorů spojených s G proteinem“. Genomika. 85 (3): 372–385. doi:10.1016 / j.ygeno.2004.11.010. PMID 15718104.
- ^ A b C d Cisneros IE, Ghorpade A (říjen 2014). „Metamfetamin a neurotoxicita vyvolaná HIV-1: role signalizace cAMP receptoru 1 související se stopovými aminy v astrocytech“. Neurofarmakologie. 85: 499–507. doi:10.1016 / j.neuropharm.2014.06.011. PMC 4315503. PMID 24950453.
Nadměrná exprese TAAR1 významně snížila hladiny EAAT-2 a clearance glutamátu ... Léčba METH aktivovala TAAR1, což vedlo k intracelulárnímu cAMP v lidských astrocytech a modulovalo schopnosti clearance glutamátu. Kromě toho molekulární změny v hladinách TAAR1 astrocytů odpovídají změnám hladin a funkce EAAT-2 v astrocytech.
- ^ Rogers TJ (2012). „Molekulární základ pro signalizaci neuroimunitních receptorů“. J. Neuroimmune Pharmacol. 7 (4): 722–724. doi:10.1007 / s11481-012-9398-4. PMC 4011130. PMID 22935971.
- ^ A b C d Panas MW, Xie Z, Panas HN, Hoener MC, Vallender EJ, Miller GM (prosinec 2012). „Signalizace receptoru 1 stopového aminu v aktivovaných lymfocytech“. Journal of Neuroimmune Pharmacology. 7 (4): 866–876. doi:10.1007 / s11481-011-9321-4. PMC 3593117. PMID 22038157.
- ^ A b Babusyte A, Kotthoff M, Fiedler J, Krautwurst D (březen 2013). „Biogenní aminy aktivují krevní leukocyty prostřednictvím stopových aminových receptorů TAAR1 a TAAR2“. Journal of Leukocyte Biology. 93 (3): 387–394. doi:10.1189 / jlb.0912433. PMID 23315425. S2CID 206996784.
- ^ Xie Z, Miller GM (listopad 2009). "Stopový amin-asociovaný receptor 1 jako monoaminergní modulátor v mozku". Biochemická farmakologie. 78 (9): 1095–1104. doi:10.1016 / j.bcp.2009.05.031. PMC 2748138. PMID 19482011.
- ^ „TAAR1“. Atlas lidského proteinu. Citováno 24. srpna 2017.
- ^ A b C d Bugda Gwilt K, González DP, Olliffe N, Oller H, Hoffing R, Puzan M, El Aidy S, Miller GM (prosinec 2019). „Působení stopových aminů v ose mozek-střevo-mikrobiom prostřednictvím receptoru spojeného se stopovým aminem-1 (TAAR1)“. Buněčná a molekulární neurobiologie. 40 (2): 191–201. doi:10.1007 / s10571-019-00772-7. PMID 31836967. S2CID 209339614.
- ^ Xie Z, Westmoreland SV, Bahn ME, Chen GL, Yang H, Vallender EJ, Yao WD, Madras BK, Miller GM (duben 2007). „Signalizace stopy 1 opice makak rhesus: zesílení transportéry monoaminů a útlum autoreceptorem D2 in vitro“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 321 (1): 116–127. doi:10.1124 / jpet.106.116863. PMID 17234900. S2CID 578835.
- ^ Liberles SD, Buck LB (srpen 2006). „Druhá třída chemosenzorických receptorů v čichovém epitelu“. Příroda. 442 (7103): 645–650. Bibcode:2006 Natur.442..645L. doi:10.1038 / nature05066. PMID 16878137. S2CID 2864195.
- ^ A b C Barak LS, Salahpour A, Zhang X, Masri B, Sotnikova TD, Ramsey AJ, Violin JD, Lefkowitz RJ, Caron MG, Gainetdinov RR (září 2008). "Farmakologická charakterizace membránově exprimovaného lidského stopového aminu asociovaného receptoru 1 (TAAR1) bioluminiscenčním rezonančním přenosem energie cAMP biosenzorem". Molekulární farmakologie. 74 (3): 585–594. doi:10,1124 / mol. 108,048884. PMC 3766527. PMID 18524885.
- ^ A b C Lam VM, Espinoza S, Gerasimov AS, Gainetdinov RR, Salahpour A (červen 2015). "In vivo farmakologie receptoru spojeného se stopovými aminy 1". Eur. J. Pharmacol. 763 (Pt B): 136–42. doi:10.1016 / j.ejphar.2015.06.026. PMID 26093041.
Periferní a imunitní lokalizace / funkce TAAR1: Je důležité si uvědomit, že kromě mozku je TAAR1 exprimován také v míše (Gozal et al., 2014) a periferii (Revel et al., 2012c). Bylo prokázáno, že TAAR1 je exprimován a reguluje imunitní funkci v leukocytech opic rhesus (Babusyte et al., 2013; Nelson et al., 2007; Panas et al., 2012). V granulocytech je TAAR1 nezbytný pro chemotaxickou migraci buněk k agonistům TAAR1. Kromě toho může signalizace TAAR1 v B a T buňkách spouštět uvolňování imunoglobulinů a cytokinů (Babusyte et al., 2013). TAAR1 je také exprimován v Langerhansových ostrůvcích, žaludku a střevech na základě vzorců barvení LacZ prováděných u myší TAAR1-KO LacZ (Revel et al., 2012c). Je zajímavé, že podávání selektivního parciálního agonisty TAAR1 RO5263397 zvrací vedlejší účinek přírůstku hmotnosti pozorovaný u antipsychotického olanzapinu, což naznačuje, že periferní signalizace TAAR1 může regulovat metabolickou homeostázu (Revel et al., 2012b). ...
Monoaminové transportéry a SLC22A nosná podrodina transportující ligand TAAR1: Studie využívající opičí rhesus TAAR1 ukázaly, že tento receptor interaguje s monoaminovými transportéry DAT, SERT a NET v HEK buňkách (Miller et al., 2005; Xie a Miller, 2007; Xie et al., 2007). Předpokládá se, že interakce TAAR1 s těmito transportéry může poskytnout mechanismus, kterým mohou ligandy TAAR1 vstoupit do cytoplazmy a vázat se na TAAR1 v intracelulárních kompartmentech. Nedávná studie ukázala, že u motorických neuronů novorozenců potkanů vyžaduje stopová aminová specifická signalizace přítomnost a funkci transmembránového nosiče rozpuštěné látky SLC22A, ale nikoli funkci monoaminových transportérů (DAT, SERT a NET) (Gozal et al., 2014) . Konkrétně bylo ukázáno, že přidání vzorců pálení těchto neuronů vyvolaných β-PEA, tyraminem nebo tryptaminem (LLA) u těchto neuronů v přítomnosti N-methyl-D-aspartátu. Dočasně bylo zjištěno, že indukce stopových aminů LLA je zpožděna ve srovnání s LLA indukovanou serotoninem a norepinefrinem, což naznačuje, že cílové místo stopových aminů není umístěno na plazmatické membráně a mohlo by to být intracelulární. Důležité je, že blokování SLC22A pentamidinem zrušilo LLA indukované stopovými aminy, což naznačuje, že LLA indukovaná stopovými aminy nepůsobí na receptory nacházející se na plazmatické membráně, ale vyžaduje jejich transport do cytosolu pomocí SLC22A pro indukci LLA. - ^ A b Dinter J, Mühlhaus J, Jacobi SF, Wienchol CL, Cöster M, Meister J, Hoefig CS, Müller A, Köhrle J, Grüters A, Krude H, Mittag J, Schöneberg T, Kleinau G, Biebermann H (červen 2015). „3-jodtyronamin diferenčně moduluje signalizaci zprostředkovanou α-2A-adrenergním receptorem“. J. Mol. Endokrinol. 54 (3): 205–216. doi:10.1530 / JME-15-0003. PMID 25878061.
Navíc v hetero-oligomerech ADRA2A / TAAR1 je kapacita NorEpi stimulovat Gi / o signalizaci snížena ko-stimulací s 3-T1AM. Tato studie proto ukazuje na komplexní spektrum modifikace signalizace zprostředkované 3-T1AM na různých receptorech spojených s G proteinem.
- ^ Harmeier A, Obermueller S, Meyer CA, Revel FG, Buchy D, Chaboz S, Dernick G, Wettstein JG, Iglesias A, Rolink A, Bettler B, Hoener MC (2015). „Aktivace stopového aminu asociovaného receptoru 1 umlčuje GSK3β signalizaci heteromeru TAAR1 a D2R“. Eur Neuropsychopharmacol. 25 (11): 2049–2061. doi:10.1016 / j.euroneuro.2015.08.011. PMID 26372541. S2CID 41667764.
Interakce TAAR1 s D2R změnila subcelulární lokalizaci TAAR1 a zvýšila vazebnou afinitu k D2R agonistům.
- ^ A b C d Zucchi R, Chiellini G, Scanlan TS, Grandy DK (prosinec 2006). „Stopové receptory asociované s aminy a jejich ligandy“. British Journal of Pharmacology. 149 (8): 967–978. doi:10.1038 / sj.bjp.0706948. PMC 2014643. PMID 17088868.
Další biogenní aminy jsou přítomny v centrálním nervovém systému ve velmi nízkých koncentracích řádově 0,1–10 nm, což představuje <1% celkových biogenních aminů (Berry, 2004). Pro tyto sloučeniny byl zaveden termín „stopové aminy“. I když jsou poněkud volně definované, mezi molekuly obecně považované za stopové aminy patří para-tyramin, meta-tyramin, tryptamin, p-fenylethylamin, para-oktopamin a meta-oktopamin (Berry, 2004) (obrázek 2).
- ^ A b Xie Z, Miller GM (červenec 2009). „Receptorový mechanismus pro působení metamfetaminu v regulaci dopaminového transportéru v mozku“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 330 (1): 316–325. doi:10.1124 / jpet.109.153775. PMC 2700171. PMID 19364908.
- ^ Rickli A, Kopf S, Hoener MC, Liechti ME (červenec 2015). „Farmakologický profil nových psychoaktivních benzofuranů“. British Journal of Pharmacology. 172 (13): 3412–3425. doi:10.1111 / bph.13128. PMC 4500375. PMID 25765500.
- ^ A b Wainscott DB, Little SP, Yin T, Tu Y, Rocco VP, He JX, Nelson DL (leden 2007). "Farmakologická charakterizace klonovaného lidského stopového aminu asociovaného receptoru 1 (TAAR1) a důkazy o rozdílech mezi druhy s potkaní TAAR1". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 320 (1): 475–485. doi:10.1124 / jpet.106.112532. PMID 17038507. S2CID 10829497.
Aktivita na lidském TAAR1 byla zkoumána u řady sérií substituovaných fenylethylaminů (tabulka 2). Překvapivým zjištěním byla účinnost fenylethylaminů se substituenty v poloze fenylového C2 vzhledem k jejich příslušným C4-substituovaným kongenerům. V každém případě, s výjimkou hydroxylového substituentu, měla C2-substituovaná sloučenina 8 až 27krát vyšší účinnost než C4-substituovaná sloučenina. C3-substituovaná sloučenina v každé homologní sérii byla typicky 2 až 5krát méně účinná než 2-substituovaná sloučenina, s výjimkou hydroxylového substituentu. Nejúčinnějším z 2-substituovaných fenylethylaminů byl 2-chlor-β-PEA, následovaný 2-fluor-β-PEA, 2-brom-β-PEA, 2-methoxy-β-PEA, 2-methyl-β- PEA a poté 2-hydroxy-p-PEA.
Byl také zkoumán účinek substituce β-uhlíkem na fenylethylaminový postranní řetězec (tabulka 3). P-methylový substituent byl dobře tolerován ve srovnání s p-PEA. Ve skutečnosti byl S - (-) - β-methyl-β-PEA stejně silný jako β-PEA v lidském TAAR1. Substituce β-hydroxylovou skupinou však nebyla tolerována ve srovnání s β-PEA. V obou případech β-substituce byla prokázána enantiomerní selektivita.
Na rozdíl od substituce methylem na β-uhlíku snížila substituce a-methylu účinnost přibližně 10krát pro d-amfetamin a 16krát pro l-amfetamin ve srovnání s β-PEA (tabulka 4). Substituce N-methylem byla docela dobře tolerována; substituce N, N-dimethylem však nebyla. - ^ Galley G, Beurier A, Décoret G, Goergler A, Hutter R, Mohr S, Pähler A, Schmid P, Türck D, Unger R, Zbinden KG, Hoener MC, Norcross RD (2016). „Objev a charakterizace 2-aminooxazolinů jako vysoce účinných, selektivních a orálně aktivních agonistů TAAR1“. ACS Med Chem Lett. 7 (2): 192–197. doi:10.1021 / acsmedchemlett.5b00449. PMC 4753552. PMID 26985297.
- ^ A b Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Bradaia A, Sotnikova TD, Mory R, Durkin S, Zbinden KG, Norcross R, Meyer CA, Metzler V, Chaboz S, Ozmen L, Trube G, Pouzet B, Bettler B, Caron MG , Wettstein JG, Hoener MC (květen 2011). „Aktivace TAAR1 moduluje monoaminergní neurotransmisi, brání hyperdopaminergní a hypoglutamatergické aktivitě“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 108 (20): 8485–8490. Bibcode:2011PNAS..108,8485R. doi:10.1073 / pnas.1103029108. PMC 3101002. PMID 21525407.
- ^ Revel FG, Moreau JL, Gainetdinov RR, Ferragud A, Velázquez-Sánchez C, Sotnikova TD, Morairty SR, Harmeier A, Groebke Zbinden K, Norcross RD, Bradaia A, Kilduff TS, Biemans B, Pouzet B, Caron MG, Canales JJ , Wallace TL, Wettstein JG, Hoener MC (červen 2012). „Trace Amine-Associated Receptor 1 Partial Agonism Reveals Novel Paradigm for Neuropsychiatric Therapeutics“. Biol psychiatrie. 72 (11): 934–942. doi:10.1016 / j.biopsych.2012.05.014. PMID 22705041. S2CID 27334223.
- ^ Bradaia A, Trube G, Stalder H, Norcross RD, Ozmen L, Wettstein JG, Pinard A, Buchy D, Gassmann M, Hoener MC, Bettler B (listopad 2009). „Selektivní antagonista EPPTB odhaluje regulační mechanismy zprostředkované TAAR1 v dopaminergních neuronech mezolimbického systému“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (47): 20081–20086. Bibcode:2009PNAS..10620081B. doi:10.1073 / pnas.0906522106. PMC 2785295. PMID 19892733.
- ^ A b Eiden LE, Weihe E (leden 2011). „VMAT2: dynamický regulátor mozkové monoaminergní neuronální funkce interagující s návykovými látkami“. Ann. N. Y. Acad. Sci. 1216: 86–98. doi:10.1111 / j.1749-6632.2010.05906.x. PMC 4183197. PMID 21272013.
VMAT2 je vezikulární transportér CNS nejen pro biogenní aminy DA, NE, EPI, 5-HT a HIS, ale pravděpodobně také pro stopové aminy TYR, PEA a thyronamin (THYR) ... [Stopové aminergní] neurony v savčí CNS by byl identifikovatelný jako neurony exprimující VMAT2 pro skladování a biosyntetický enzym aromatická aminokyselina dekarboxyláza (AADC). ... AMPH uvolňování DA ze synapsí vyžaduje jak akci na VMAT2 k uvolnění DA do cytoplazmy, tak společné uvolnění DA z cytoplazmy prostřednictvím „reverzního transportu“ prostřednictvím DAT.
- ^ Sulzer D, Cragg SJ, Rice ME (srpen 2016). „Neurotransmise striatálního dopaminu: regulace uvolňování a absorpce“. Bazální ganglia. 6 (3): 123–148. doi:10.1016 / j.baga.2016.02.001. PMC 4850498. PMID 27141430.
Navzdory výzvám při určování pH synaptických vezikul má protonový gradient přes membránu vezikul zásadní význam pro jeho funkci. Vystavení izolovaných katecholaminových vezikul protonoforům kolabuje gradient pH a rychle přerozděluje přenašeč zevnitř ven. ... Amfetamin a jeho deriváty, jako je metamfetamin, jsou sloučeniny se slabou bází, které jsou jedinou široce používanou třídou léků, o nichž je známo, že vyvolávají uvolňování vysílače neexocytovým mechanismem. Jako substráty pro DAT i VMAT mohou být amfetaminy absorbovány do cytosolu a poté izolovány ve vezikulách, kde působí na kolaps gradientu vezikulárního pH.
- ^ A b Ledonne A, Berretta N, Davoli A, Rizzo GR, Bernardi G, Mercuri NB (2011). „Elektrofyziologické účinky stopových aminů na mezencefalické dopaminergní neurony“. Frontiers in Systems Neuroscience. 5: 56. doi:10.3389 / fnsys.2011.00056. PMC 3131148. PMID 21772817.
inhibice střelby v důsledku zvýšeného uvolňování dopaminu; (b) redukce inhibičních reakcí zprostředkovaných receptorem D2 a GABAB (excitační účinky v důsledku dezinhibice); a (c) přímá aktivace receptorů TA1 zprostředkovaná GIRK kanály, které způsobují hyperpolarizaci buněčné membrány.
- ^ A b mct (28. ledna 2012). „TAAR1“. GenAtlas. University of Paris. Citováno 29. května 2014.
„• tonicky aktivuje dovnitř usměrňující K (+) kanály, což snižuje bazální frekvenci dopaminových (DA) neuronů ventrální tegmentální oblasti (VTA)“ - ^ Underhill SM, Wheeler DS, Li M, Watts SD, Ingram SL, Amara SG (červenec 2014). „Amfetamin moduluje excitační neurotransmisi prostřednictvím endocytózy glutamátového transportéru EAAT3 v dopaminových neuronech“. Neuron. 83 (2): 404–416. doi:10.1016 / j.neuron.2014.05.043. PMC 4159050. PMID 25033183.
AMPH také zvyšuje intracelulární vápník (Gnegy et al., 2004), který je spojen s aktivací kalmodulinu / CamKII (Wei et al., 2007) a modulací a přenosem DAT (Fog et al., 2006; Sakrikar et al., 2012) ). ... Například AMPH zvyšuje extracelulární glutamát v různých oblastech mozku, včetně striata, VTA a NAc (Del Arco a kol., 1999; Kim a kol., 1981; Mora a Porras, 1993; Xue a kol., 1996). , ale nebylo stanoveno, zda lze tuto změnu vysvětlit zvýšeným synaptickým uvolňováním nebo sníženou clearance glutamátu. ... Citlivost DHK, příjem EAAT2 nebyl změněn AMPH (obrázek 1A). Zbývající transport glutamátu v těchto kulturách středního mozku je pravděpodobně zprostředkován EAAT3 a tato složka byla významně snížena AMPH
- ^ Vaughan RA, Foster JD (září 2013). "Mechanismy regulace dopaminového transportéru za normálních a chorobných stavů". Trends Pharmacol. Sci. 34 (9): 489–496. doi:10.1016 / j.tips.2013.07.005. PMC 3831354. PMID 23968642.
AMPH a METH také stimulují DA eflux, který je považován za rozhodující prvek v jejich návykových vlastnostech [80], ačkoli mechanismy se nezdají být identické pro každý lék [81]. Tyto procesy jsou závislé na PKCβ a CaMK [72, 82] a myši s knock-outem PKCβ vykazují snížený eflux indukovaný AMPH, který koreluje se sníženou lokomocí indukovanou AMPH [72].
- ^ Maguire JJ, Parker WA, Foord SM, Bonner TI, Neubig RR, Davenport AP (březen 2009). „International Union of Pharmacology. LXXII. Doporučení pro názvosloví stopových aminových receptorů“. Farmakologické recenze. 61 (1): 1–8. doi:10.1124 / pr.109.001107. PMC 2830119. PMID 19325074.
- ^ A b C Lindemann L, Hoener MC (květen 2005). „Renesance stopových aminů inspirovaná novou rodinou GPCR“. Trends Pharmacol. Sci. 26 (5): 274–281. doi:10.1016 / j.tips.2005.03.007. PMID 15860375.
Dysregulace hladin TA byla spojena s několika chorobami, což zdůrazňuje odpovídající členy rodiny TAAR jako potenciální cíle pro vývoj léků. V tomto článku se zaměřujeme na význam TA a jejich receptorů pro poruchy související s nervovým systémem, zejména schizofrenie a deprese; TA jsou však také spojeny s jinými chorobami, jako je migréna, porucha pozornosti s hyperaktivitou, zneužívání návykových látek a poruchy příjmu potravy [7,8,36]. Klinické studie uvádějí zvýšené plazmatické hladiny β-PEA u pacientů trpících akutní schizofrenií [37] a zvýšené vylučování β-PEA močí u paranoidních schizofreniků [38], což podporuje roli TA ve schizofrenii. Na základě těchto studií byl β-PEA označován jako „endogenní amfetamin“ v těle [39]
- ^ A b Sotnikova TD, Caron MG, Gainetdinov RR (srpen 2009). „Stopové receptory asociované s aminy jako objevující se terapeutické cíle“. Mol. Pharmacol. 76 (2): 229–235. doi:10,1124 / mol. 109,055970. PMC 2713119. PMID 19389919.
Ačkoli funkční role stopových aminů u savců zůstává do značné míry záhadná, bylo zjištěno, že hladiny stopových aminů lze změnit u různých lidských poruch, včetně schizofrenie, Parkinsonovy choroby, poruchy pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), Tourettova syndromu a fenylketonurie (Boulton) 1980; Sandler et al., 1980). Obecně se tvrdilo, že stopové aminy ovlivňují monoaminový systém nepřímo prostřednictvím interakce s transportéry plazmatické membrány [jako je transportér dopaminu v plazmové membráně (DAT)] a vezikulárním ukládáním (Premont et al., 2001; Branchek a Blackburn, 2003; Berry, 2004; Sotnikova et al., 2004). ...
Dále myši s deficitem DAT poskytují model pro zkoumání inhibičních účinků amfetaminů na hyperaktivitu, což je rys amfetaminů, o nichž se předpokládá, že jsou důležité pro jejich terapeutický účinek při ADHD (Gainetdinov et al., 1999; Gainetdinov a Caron, 2003). Je třeba také poznamenat, že nejlépe zavedený agonista TAAR1, β-PEA, sdílel schopnost amfetaminu indukovat inhibici na dopaminu závislou hyperaktivitu myší DAT-KO (Gainetdinov et al., 1999; Sotnikova et al., 2004 ).
Furthermore, if TAAR1 could be proven as a mediator of some of amphetamine's actions in vivo, the development of novel TAAR1-selective agonists and antagonists could provide a new approach for the treatment of amphetamine-related conditions such as addiction and/or disorders in which amphetamine is used therapeutically. In particular, because amphetamine has remained the most effective pharmacological treatment in ADHD for many years, a potential role of TAAR1 in the mechanism of the “paradoxical” effectiveness of amphetamine in this disorder should be explored. - ^ Berry MD (January 2007). "The potential of trace amines and their receptors for treating neurological and psychiatric diseases". Rev Recent Clin Trials. 2 (1): 3–19. CiteSeerX 10.1.1.329.563. doi:10.2174/157488707779318107. PMID 18473983.
changes in trace amines, in particular PE, have been identified as a possible factor for the onset of attention deficit/hyperactivity disorder (ADHD) [5, 27, 43, 78]. PE has been shown to induce hyperactivity and aggression, two of the cardinal clinical features of ADHD, in experimental animals [100]. Hyperactivity is also a symptom of phenylketonuria, which as discussed above is associated with a markedly elevated PE turnover [44]. Further, amphetamines, which have clinical utility in ADHD, are good ligands at trace amine receptors [2]. Of possible relevance in this aspect is modafanil, which has shown beneficial effects in ADHD patients [101] and has been reported to enhance the activity of PE at TAAR1 [102]. Conversely, methylphenidate, which is also clinically useful in ADHD, showed poor efficacy at the TAAR1 receptor [2]. In this respect it is worth noting that the enhancement of functioning at TAAR1 seen with modafanil was not a result of a direct interaction with TAAR1 [102].
More direct evidence has been obtained recently for a role of trace amines in ADHD. Urinary PE levels have been reported to be decreased in ADHD patients in comparison to both controls and patients with autism [103-105]. Evidence for a decrease in PE levels in the brain of ADHD patients has also recently been reported [4]. In addition, decreases in the urine and plasma levels of the PE metabolite phenylacetic acid and the precursors phenylalanine and tyrosine have been reported along with decreases in plasma tyramine [103]. Following treatment with methylphenidate, patients who responded positively showed a normalization of urinary PE, whilst non-responders showed no change from baseline values [105]. - ^ Smith SB, Maixner DW, Fillingim RB, Slade G, Gracely RH, Ambrose K, Zaykin DV, Hyde C, John S, Tan K, Maixner W, Diatchenko L (February 2012). "Large candidate gene association study reveals genetic risk factors and therapeutic targets for fibromyalgia". Artritida a revmatismus. 64 (2): 584–593. doi:10.1002/art.33338. PMC 3237946. PMID 21905019.
- ^ A b Raab S, Wang H, Uhles S, Cole N, Alvarez-Sanchez R, Künnecke B, Ullmer C, Matile H, Bedoucha M, Norcross RD, Ottaway-Parker N, Perez-Tilve D, Conde Knape K, Tschöp MH, Hoener MC, Sewing S (2016). "Incretin-like effects of small molecule trace amine-associated receptor 1 agonists". Mol Metab. 5 (1): 47–56. doi:10.1016/j.molmet.2015.09.015. PMC 4703809. PMID 26844206.
Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.
externí odkazy
Média související s TAAR1 na Wikimedia Commons