Nociceptinový receptor - Nociceptin receptor

OPRL1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyOPRL1, KOR-3, NOCIR, OOR, ORL1, NOP, NOPr, nociceptinový receptor 1 související s opioidy, KOR3, OPRL
Externí IDOMIM: 602548 MGI: 97440 HomoloGene: 22609 Genové karty: OPRL1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomické umístění pro OPRL1
Genomické umístění pro OPRL1
Kapela20q13,33Start64,080,082 bp[1]
Konec64,100,643 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

4987

18389

Ensembl

ENSG00000277044
ENSG00000125510

ENSMUSG00000027584

UniProt

P41146

P35377

RefSeq (mRNA)
RefSeq (protein)
Místo (UCSC)Chr 20: 64,08 - 64,1 MbChr 2: 181,72 - 181,72 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The nociceptinový opioidní peptidový receptor (NOP), také známý jako receptor nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ) nebo opioidní receptor kappa typu 3, je protein že u lidí je kódován OPRL1 (opioidní receptor podobný 1) gen.[5] Receptor nociceptinu je členem opioidní podrodiny Receptory spojené s G proteinem jehož přirozené ligand je 17 aminokyselina neuropeptid známý jako nociceptin (N / OFQ).[6] Tento receptor se podílí na regulaci mnoha mozkových aktivit, zejména instinktivního a emocionálního chování.[7] Antagonisté, kteří se zaměřují na NOP, jsou vyšetřováni kvůli jejich roli při léčbě deprese a Parkinsonovy nemoci, zatímco NOP agonisté Bylo prokázáno, že u primátů (kromě člověka) působí jako silné, návykové léky proti bolesti.

Ačkoli NOP sdílí vysokou sekvenční identitu (~ 60%) s „klasickými“ opioidními receptory μ-OP (MOP), κ-OP (KOP), a δ-OP (DOP), má malou nebo žádnou afinitu k opioidním peptidům nebo sloučeninám podobným morfinu.[8] Stejně tak klasické opioidní receptory mají malou afinitu k NOP endogennímu ligandu nociceptin, který strukturálně souvisí s dynorphin A.[8]

Objev

V roce 1994 Mollereau et al. klonoval receptor, který byl vysoce homologní s klasickými opioidními receptory (OP) μ-OR (MOP), κ-OR (KOP), a δ-OR (DOP) který se stal známým jako opioidní peptidový receptor nociceptinu (NOP).[9] Jelikož tyto „klasické“ opioidní receptory byly identifikovány o 30 let dříve v polovině 60. let, zůstává fyziologická a farmakologická charakterizace NOP i terapeutický vývoj zaměřený na tento receptor desetiletí pozadu.[10][11] Přestože výzkum NOP rozkvetl do svého vlastního sub-pole, nedostatek rozšířených znalostí o existenci NOP znamená, že je běžně vynechán ze studií, které zkoumají rodinu OP, navzdory své slibné roli terapeutického cíle.

Mechanismus a farmakologie

NOP celulární signalizační partneři

Jako většina Receptory spojené s G-proteinem, NOP signály po kanonických G proteinech po aktivaci. G proteiny jsou heterotrimerické komplexy sestávající z podjednotek α, β a γ. NOP signály prostřednictvím různých podtypů Gα, které spouští různé následné signální kaskády. NOP spojka s Gαi nebo GaÓ podjednotky vede k inhibici adenylyl cykláza (AC) způsobující intracelulární pokles cyklický adenosinmonofosfát (cAMP) úrovně, důležitý druhý posel pro mnoho drah přenosu signálu.[12][13] NOP působící prostřednictvím Gαi / o Ukázalo se také, že se cesty aktivují Fosfolipáza A2 (PLA2), čímž se zahájí Mitogenem aktivovaná protein kináza (MAPK) signalizační kaskády.[14] Na rozdíl od klasických OP se NOP také páruje Pertussis toxin (PTX) necitlivé podtypy Gαz, Gα14a Ga16, stejně jako potenciálně pro Gα12 a Ga.[15][16][17] Aktivace kanonického NOP β-arrestin cesta způsobuje fosforylaci receptoru, internalizaci a případnou downregulaci a recyklaci.[18][19] Aktivace NOP také způsobuje nepřímou inhibici opioidních receptorů MOP a KOP, což vede k antiopioidní aktivitě v určitých tkáních. Navíc aktivace NOP vede k aktivaci draslíkové kanály a inhibice vápníkové kanály které kolektivně inhibují střelbu neuronů.[20][21][22]

Neuroanatomy

Nociceptin řídí širokou škálu biologických funkcí od nocicepce na příjem potravy, od Paměť zpracovává do kardiovaskulární a ledvin funkce, ze spontánního pohybová aktivita na gastrointestinální motilita, z úzkost pod kontrolou neurotransmiter uvolňování na periferních a centrálních místech.[23]

Bolestivé obvody

Výsledek aktivace NOP v obvodech bolesti mozku je místně specifický. V rámci centrální nervový systém jeho působení může být podobné nebo opačné k působení opioidů v závislosti na jejich poloze.[23] Ve zvířecích modelech má aktivace NOP v mozkovém kmeni a vyšších oblastech mozku smíšený účinek, což vede k celkové antiopioidní aktivitě. Aktivace NOP v míše a periferním nervovém systému vede k morfinem srovnatelné analgezii u subhumánních primátů.

Obvody odměn

NOP je vysoce vyjádřen v každém uzlu obvodů mezokortikolimbické odměny. Na rozdíl od agonistů MOP, jako je kodein a morfin, nemají agonisté NOP posilující účinky. Nociceptin je považován za endogenního antagonistu transportu dopaminu, který může působit buď přímo dopamin nebo inhibující GABA ovlivnit hladinu dopaminu.[24] Na zvířecích modelech se ukázalo, že výsledek aktivace NOP v centrálním nervovém systému eliminuje preferenci podmíněného místa vyvolanou morfinem, kokainem, alkoholem a metamfetaminem.[25]

Terapeutický potenciál

Analgezie a odpovědnost za zneužívání

Nedávné studie naznačují, že cílení na NOP je slibnou alternativní cestou k úlevě od bolesti bez škodlivých vedlejších účinků tradičních opioidních terapií aktivujících MOP.[26][27][28][29][30][31] U primátů vyvolává specifická aktivace NOP prostřednictvím systémového nebo intratekálního podání dlouhotrvající analgetiku srovnatelnou s morfinem, aniž by způsobovala svědění, útlum dýchání nebo zesilující účinky, které vedou k návyku v paradigmatu intravenózního podávání samy; čímž se eliminují všechny závažné vedlejší účinky současných opioidních terapií.[31]

Několik běžně užívaných opioidních léků včetně etorfin a buprenorfin Bylo prokázáno, že se váží na receptory nociceptinu, ale tato vazba je relativně nevýznamná ve srovnání s jejich aktivitou na jiných opioidních receptorech v akutním prostředí (avšak neanalgetický NOPr antagonista SB-612,111 Bylo prokázáno, že potencuje terapeutické výhody morfinu). Chronické podávání agonistů nociceptinových receptorů vede k pozorování analgetikum a anti-allodynic účinky opiátů; tento mechanismus také inhibuje působení endogenních opioidů, což vede ke zvýšení závažnosti bolesti, deprese a fyzické i psychické závislosti na opiátech po chronickém podávání agonisty NOPr.[32] Ukázalo se, že podávání NOPr antagonisty SB-612,111 tento proces inhibuje.[33] V poslední době byla vyvinuta řada selektivních ligandů pro NOP, které vykazují malou nebo žádnou afinitu k jiným opioidním receptorům a umožňují tak studovat izolaci zprostředkovanou odpovědí NOP.

Agonisté

  • AT-121 (Experimentální agonista u-opioidních a nociceptinových receptorů, který ukazuje slibné výsledky u subhumánních primátů.)
  • Buprenorfin (částečný agonista, neselektivní pro NOP, také částečný agonista µ-opioidních receptorů a kompetitivní antagonista δ-opioidních a κ-opioidních receptorů)
  • BU08028 (Analog buprenorfinu, částečný agonista, agonista µ-opioidního receptoru, má analgetické vlastnosti bez fyzické závislosti.)[34]
  • Cebranopadol (plný agonista na NOP, μ-opioidní a δ-opioidní receptory, částečný agonista na κ-opioidním receptoru)
  • Etorphine
  • MCOPPB[35] (plný agonista)
  • MT-7716
  • Nociceptin
  • Norbuprenorfin (plný agonista; neselektivní (také plný agonista na MOR a DOR a částečný agonista na KOR); periferně selektivní)
  • NNC 63-0532
  • Ro64-6198
  • Ro65-6570
  • SCH-221 510
  • SR-8993
  • SR-16435 (smíšený částečný agonista MOR / NOP)
  • TH-030418

Antagonisté

Aplikace

NOP agonisté jsou studovány jako léčba srdeční selhání a migréna[36] zatímco antagonisté nociceptinu, jako je JTC-801 mohou mít analgetikum[37] a antidepresivum vlastnosti.[38]

Reference

  1. ^ A b C ENSG00000125510 GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000277044, ENSG00000125510 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000027584 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC (březen 1994). „ORL1, nový člen rodiny opioidních receptorů. Klonování, funkční exprese a lokalizace“. FEBS Dopisy. 341 (1): 33–8. doi:10.1016/0014-5793(94)80235-1. PMID  8137918. S2CID  25491521.
  6. ^ Henderson G, McKnight AT (srpen 1997). "Sirotčí opioidní receptor a jeho endogenní ligand - nociceptin / orphanin FQ". Trendy ve farmakologických vědách. 18 (8): 293–300. doi:10.1016 / S0165-6147 (97) 90645-3. PMID  9277133.
  7. ^ „Entrez Gene: OPRL1 opiátový receptor podobný 1“.
  8. ^ A b Butour JL, Moisand C, Mazarguil H, Mollereau C, Meunier JC (únor 1997). "Rozpoznávání a aktivace receptoru ORL 1 podobného opioidnímu receptoru nociceptinem, analogy nociceptinu a opioidy". European Journal of Pharmacology. 321 (1): 97–103. doi:10.1016 / S0014-2999 (96) 00919-3. PMID  9083791.
  9. ^ Mollereau C, Parmentier M, Mailleux P, Butour JL, Moisand C, Chalon P, Caput D, Vassart G, Meunier JC (březen 1994). „ORL1, nový člen rodiny opioidních receptorů. Klonování, funkční exprese a lokalizace“. FEBS Dopisy. 341 (1): 33–8. doi:10.1016/0014-5793(94)80235-1. PMID  8137918. S2CID  25491521.
  10. ^ Martin WR (prosinec 1967). „Opioidní antagonisté“. Farmakologické recenze. 19 (4): 463–521. PMID  4867058.
  11. ^ Goldstein A, Lowney LI, Pal BK (srpen 1971). "Stereospecifické a nespecifické interakce morfinového kongeneru levorphanolu v subcelulárních frakcích myšího mozku". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 68 (8): 1742–7. Bibcode:1971PNAS ... 68.1742G. doi:10.1073 / pnas.68.8.1742. PMC  389284. PMID  5288759.
  12. ^ Meunier JC, Mollereau C, Toll L, Suaudeau C, Moisand C, Alvinerie P, Butour JL, Guillemot JC, Ferrara P, Monsarrat B (říjen 1995). „Izolace a struktura endogenního agonisty receptoru ORL1 podobného opioidnímu receptoru“. Příroda. 377 (6549): 532–5. Bibcode:1995 Natur.377..532M. doi:10.1038 / 377532a0. PMID  7566152. S2CID  4326860.
  13. ^ Reinscheid RK, Nothacker HP, Bourson A, Ardati A, Henningsen RA, Bunzow JR, Grandy DK, Langen H, Monsma FJ, Civelli O (1995). „Orphanin FQ: neuropeptid, který aktivuje opioidní receptor spojený s G proteinem“. Věda. 270 (5237): 792–4. Bibcode:1995Sci ... 270..792R. doi:10.1126 / science.270.5237.792. PMID  7481766. S2CID  38117854.
  14. ^ Fukuda K, Shoda T, Morikawa H, Kato S, Mima H, Mori K (1998). "Aktivace fosfolipázy A2 receptorem nociceptinu exprimovaným v buňkách vaječníků čínského křečka". Journal of Neurochemistry. 71 (5): 2186–92. doi:10.1046 / j.1471-4159.1998.71052186.x. PMID  9798946. S2CID  22919153.
  15. ^ Childers SR, Snyder SH (1978). „Guaninové nukleotidy rozlišují interakce agonistů a antagonistů s opiátovými receptory“. Humanitní vědy. 23 (7): 759–61. doi:10.1016/0024-3205(78)90077-2. PMID  211364.
  16. ^ Chan JS, Yung LY, Lee JW, Wu YL, Pei G, Wong YH (1998). „Signalizace receptoru ORL1 necitlivá na toxin Pertussis: vazba na proteiny Gz a G16“. Journal of Neurochemistry. 71 (5): 2203–10. doi:10.1046 / j.1471-4159.1998.71052203.x. PMID  9798948. S2CID  7978426.
  17. ^ Yung LY, Joshi SA, Chan RY, Chan JS, Pei G, Wong YH (leden 1999). „GalphaL1 (Galpha14) spojuje receptor podobný opioidnímu receptoru se stimulací fosfolipázy C“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 288 (1): 232–8. PMID  9862775.
  18. ^ Dhawan BN, Cesselin F, Raghubir R, Reisine T, Bradley PB, Portoghese PS, Hamon M (prosinec 1996). „International Union of Pharmacology. XII. Classification of opioid receptors“. Farmakologické recenze. 48 (4): 567–92. PMID  8981566.
  19. ^ Donica CL, Awwad HO, Thakker DR, Standifer KM (květen 2013). „Buněčné mechanismy regulace receptoru peptidu (NOP) nociceptin / orphanin FQ (N / OFQ) a heterologní regulace pomocí N / OFQ“. Molekulární farmakologie. 83 (5): 907–18. doi:10,1124 / mol. 112,084632. PMC  3629824. PMID  23395957.
  20. ^ Connor M, Yeo A, Henderson G (1996). "Účinek nociceptinu na proud kanálu Ca2 + a intracelulární Ca2 + v buněčné linii lidského neuroblastomu SH-SY5Y". British Journal of Pharmacology. 118 (2): 205–7. doi:10.1111 / j.1476-5381.1996.tb15387.x. PMC  1909632. PMID  8735615.
  21. ^ Connor M, Vaughan CW, Chieng B, Christie MJ (1996). „Spojení receptoru nociceptinu s vodivostí draslíku v neuronech lokusu coeruleus potkana in vitro“. British Journal of Pharmacology. 119 (8): 1614–8. doi:10.1111 / j.1476-5381.1996.tb16080.x. PMC  1915781. PMID  8982509.
  22. ^ Ikeda K, Kobayashi T, Kumanishi T, Niki H, Yano R (2000). "Zapojení G-proteinem aktivovaných dovnitř usměrňujících K (GIRK) kanálů v opioidem indukované analgezii". Neurovědecký výzkum. 38 (1): 113–6. doi:10.1016 / S0168-0102 (00) 00144-9. PMID  10997585. S2CID  29108127.
  23. ^ A b Calo 'G, Guerrini R, Rizzi A, Salvadori S, Regoli D (duben 2000). „Farmakologie nociceptinu a jeho receptoru: nový terapeutický cíl“. British Journal of Pharmacology. 129 (7): 1261–83. doi:10.1038 / sj.bjp.0703219. PMC  1571975. PMID  10742280.
  24. ^ Liu Z, Wang Y, Zhang J, Ding J, Guo L, Cui D, Fei J (březen 2001). „Orphanin FQ: endogenní antagonista transportéru dopaminu v mozku potkanů“. NeuroReport. 12 (4): 699–702. doi:10.1097/00001756-200103260-00017. PMID  11277567. S2CID  27631391.
  25. ^ Toll L, Bruchas MR, Calo 'G, Cox BM, Zaveri NT (duben 2016). „Struktura, signalizace, ligandy, funkce a interakce s opioidními systémy, receptory Nociceptin / Orphanin“. Farmakologické recenze. 68 (2): 419–57. doi:10.1124 / pr.114.009209. PMC  4813427. PMID  26956246.
  26. ^ Lin AP, Ko MC (únor 2013). „Terapeutický potenciál agonistů receptoru nociceptin / orphanin FQ jako analgetik bez odpovědnosti za zneužití“. ACS Chemical Neuroscience. 4 (2): 214–24. doi:10.1021 / cn300124f. PMC  3582300. PMID  23421672.
  27. ^ Sukhtankar DD, Zaveri NT, Husbands SM, Ko MC (červenec 2013). „Účinky spinálně podávaných bifunkčních ligandů nociceptin / orphanin FQ peptidový receptor / μ-opioidní receptor v myších modelech neuropatické a zánětlivé bolesti“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 346 (1): 11–22. doi:10.1124 / jpet.113.203984. PMC  3684842. PMID  23652222.
  28. ^ Hu E, Calò G, Guerrini R, Ko MC (leden 2010). „Dlouhodobé antinociceptivní účinky na páteř u primátů nového agonisty receptoru nociceptin / orphanin FQ UFP-112“. Bolest. 148 (1): 107–13. doi:10.1016 / j.pain.2009.10.026. PMC  2861283. PMID  19945794.
  29. ^ Ko MC, Wei H, Woods JH, Kennedy RT (září 2006). "Účinky intratekálně podávaného nociceptinu / orphaninu FQ u opic: behaviorální a hmotnostní spektrometrické studie". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 318 (3): 1257–64. doi:10.1124 / jpet.106.106120. PMID  16766718. S2CID  9537945.
  30. ^ Ko MC, Naughton NN (květen 2009). „Antinociceptivní účinky nociceptinu / orphaninu FQ podávaného intratekálně opicím“. The Journal of Pain. 10 (5): 509–16. doi:10.1016 / j.jpain.2008.11.006. PMC  2797530. PMID  19231294.
  31. ^ A b Ko MC, Woods JH, Fantegrossi WE, Galuska CM, Wichmann J, Prinssen EP (srpen 2009). "Behaviorální účinky syntetického agonisty selektivního pro receptory peptidů nociceptin / orphanin FQ u opic". Neuropsychofarmakologie. 34 (9): 2088–96. doi:10.1038 / npp.2009.33. PMC  2804925. PMID  19279568.
  32. ^ Khroyan TV, Polgar WE, Orduna J, Montenegro J, Jiang F, Zaveri NT, Toll L (listopad 2011). „Diferenciální účinky agonistů receptoru nociceptin / orphanin FQ (NOP) na akutní versus chronickou bolest: studie s bifunkčními agonisty receptoru NOP / μ na modelu chronické ligace ischiatického nervu u myší“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 339 (2): 687–93. doi:10.1124 / jpet.111.184663. PMC  3199991. PMID  21859931.
  33. ^ Zaratin PF, Petrone G, Sbacchi M, Garnier M, Fossati C, Petrillo P, Ronzoni S, Giardina GA, Scheideler MA (únor 2004). „Modifikace nocicepce a tolerance k morfinu selektivním antagonistou opiátového receptoru podobného osiřelému receptoru (-) - cis-1-methyl-7- [[4- (2,6-dichlorfenyl) piperidin-1 -yl] methyl] -6 , 7,8,9-tetrahydro-5H-benzocyklohepten-5-ol (SB-612111) ". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 308 (2): 454–61. doi:10.1124 / jpet.103.055848. PMID  14593080. S2CID  8036750.
  34. ^ Ding H, Czoty PW, Kiguchi N, Cami-Kobeci G, Sukhtankar DD, Nader MA a kol. (Září 2016). „Nový analog orvinolu, BU08028, jako bezpečné opioidní analgetikum bez zneužívání u primátů“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 113 (37): E5511–8. doi:10.1073 / pnas.1605295113. PMC  5027459. PMID  27573832. S2CID  36624494.
  35. ^ Hirao A, Imai A, Sugie Y, Yamada Y, Hayashi S, Toide K (březen 2008). „Farmakologická charakterizace nově syntetizovaného agonisty FN-receptoru nociceptinu / orfaninu 1- [1- (1-methylcyklooktyl) -4-piperidinyl] -2 - [(3R) -3-piperidinyl] -1 H-benzimidazolu jako anxiolytického činidla“. Journal of Pharmacological Sciences. 106 (3): 361–8. doi:10,1254 / jphs.fp0071742. PMID  18319566.
  36. ^ Mørk H, Hommel K, Uddman R, Edvinsson L, Jensen R (září 2002). „Hraje nociceptin roli při bolestivých poruchách u člověka?“. Peptidy. 23 (9): 1581–7. doi:10.1016 / S0196-9781 (02) 00101-8. PMID  12217418. S2CID  22718102.
  37. ^ Scoto GM, Aricò G, Ronsisvalle S, Parenti C (červenec 2007). „Blokáda systému receptorů nociceptin / orphanin FQ / NOP u potkaních ventrolaterálních periaqueduktálních šedých potencuje analgetiku DAMGO“. Peptidy. 28 (7): 1441–6. doi:10.1016 / j.peptides.2007.05.013. PMID  17628212. S2CID  29027947.
  38. ^ Redrobe JP, Calo 'G, Regoli D, Quirion R (únor 2002). „Antagonisté receptoru nociceptinu vykazují vlastnosti podobné antidepresivům v testu nuceného plavání myší“. Naunyn-Schmiedebergův archiv farmakologie. 365 (2): 164–7. doi:10.1007 / s00210-001-0511-0. PMID  11819035. S2CID  25596953.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.