Tromboxanový receptor - Thromboxane receptor

TBXA2R
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyTBXA2R, BDPLT13, TXA2-R, tromboxan A2 receptor
Externí IDOMIM: 188070 MGI: 98496 HomoloGene: 825 Genové karty: TBXA2R
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro TBXA2R
Genomické umístění pro TBXA2R
Kapela19p13.3Start3,594,507 bp[1]
Konec3,606,875 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE TBXA2R 336 at fs.png

PBB GE TBXA2R 211590 x at fs.png

PBB GE TBXA2R 207554 x at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

6915

21390

Ensembl

ENSG00000006638

ENSMUSG00000034881

UniProt

P21731

P30987

RefSeq (mRNA)

NM_001060
NM_201636

NM_001277265
NM_009325
NM_001358512

RefSeq (protein)

NP_001051
NP_963998

NP_001264194
NP_033351
NP_001345441

Místo (UCSC)Chr 19: 3,59 - 3,61 MbChr 10: 81,33 - 81,34 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The tromboxanový receptor (TP) také známý jako prostanoidní TP receptor je protein že u lidí je kódován TBXA2R gen „Tromboxanový receptor je jednou z pěti tříd prostanoidní receptory[5] a byl první eikosanoidový receptor naklonovaný.[6] Receptor TP odvozuje svůj název od svého výhodného endogenního ligandu tromboxan A2.[5]

Gen

The gen zodpovědný za řízení syntézy tromboxanového receptoru, TBXA2R, se nachází na chromozom 19 na pozici p13.3, rozpětí 15 kilobáze a obsahuje 5 exony.[7] TBXA2R kódy pro člena Vazba na G protein super rodina sedmi transmembránových receptorů.[8][9]

Heterogenita

Molekulární biologie nálezy poskytly definitivní důkaz pro dva podtypy lidských receptorů TP.[5] Původně klonovaný TP z placenta (343 aminokyselin v délce) je známý jako α izoforma a sestřihová varianta klonovaná z endotel (se 407 aminokyselinami), označovaná jako beta izoforma.[9] Prvních 328 aminokyselin je stejných pro obě izoformy, ale beta izoforma vykazuje rozšířenou C-koncovou cytoplazmatickou doménu.[10] Obě izoformy stimulují buňky částečně aktivací Gq rodina G proteinů.[6] V přinejmenším určitých buněčných typech však TPa také stimuluje buňky aktivací rodiny Gs G proteinů, zatímco TPβ také stimuluje buňky aktivací Gi třídy G proteinů. To vede ke stimulaci, respektive inhibici adenylátcykláza aktivitu a tím velmi odlišné buněčné reakce.[6] Rozdíly v jejich C-terminální ocasní sekvenci také umožňují významné rozdíly ve internalizaci těchto dvou receptorů a tím desenzibilizaci (tj. Ztrátě schopnosti stimulovat G protein, a tedy i buněčnou stimulaci) po aktivaci agonistou; TPβ ale ne TPα prochází internalizací vyvolanou agonisty.[11]

Exprese izoforem α a β není stejná v různých typech buněk nebo mezi nimi.[9] Například, krevní destičky exprimují vysoké koncentrace α izoformy (a mají zbytkovou RNA pro β izoformu), zatímco exprese β izoformy nebyla v těchto buňkách dokumentována.[9] P isoforma je exprimována v člověku endotel.[11] Kromě toho lze každou izoformu TP fyzicky kombinovat s: A) další ze svých izoforem Homodimery TPa-TPa nebo TPp-TPp které podporují silnější buněčnou signalizaci, než jakou dosahují jejich monomerní protějšky; b) jejich opačná izoforma Heterodimery TPa-TPp které aktivují více buněčných signálních drah než izoforma nebo homodimer; ac) s prostacyklinový receptor (tj. IP receptor) za vzniku heterodimerů TP-IP, které s ohledem na heterodimery TPα-IP spouštějí obzvláště intenzivní aktivaci adenyl cykláza. Posledně uvedený účinek na adenylcyklázu může sloužit k potlačení stimulačních účinků na buňky TPα, a tím k některým jeho potenciálně škodlivým účinkům.[12]

Myši a krysy exprimují pouze izoformu TPa. Protože se tyto hlodavce používají jako zvířecí modely k definování funkcí genů a jejich produktů, jejich nedostatek dvou izoforem TP má omezené znalosti o jednotlivých a odlišných funkcích každé izoformy TP receptoru.[13]

Distribuce tkání

Historicky byla největší pozornost věnována zapojení TP receptoru do funkce krevních destiček. Nyní je však jasné, že receptory TP vykazují širokou distribuci v různých typech buněk a mezi různými orgánovými systémy.[9] Například receptory TP byly mimo jiné lokalizovány v kardiovaskulárních, reprodukčních, imunitních, plicních a neurologických tkáních.[9][14]

Varhany / tkáněBuňky / buněčné linie
Distribuce TP receptorů[9]Plíce, Slezina, Děloha, Placenta, Aorta, Srdce, Střevo, Játra, Oko, Brzlík, Ledviny, Mícha, MozekTrombocyty, krevní monocyty, glomerulární mezangiální buňky, oligodendrocyty, srdeční myocyty, aferentní sympatické nervové zakončení v srdci, epiteliální buňky, buňky Hela, buňky hladkého svalstva, buňky endotelu, trofoblasty, Schwannovy buňky, astrocyty, megakaryocyty, Kupfferovy buňky, lidské erytrocyty (HEL), buňky K562 (lidská chronická myelogenní leukémie), buňky hepatoblastomu HepG2, nezralé thymocyty, EL-4 (myší T buněčná linie), buňky astrocytomu

Ligandy receptoru TP

Aktivující ligandy

Standard prostanoidy mají následující relativní účinnost jako receptorové ligandy ve vazbě a aktivaci TP: TXA2=PGH2 >>PGD2 =PGE2 =PGF2alfa =PGI2. Od TXA2 je vysoce nestabilní, vazba na receptory a biologické studie TP se provádějí se stabilním TXA2 analogy jako I-BOP a U46619. Tyto dva analogy mají polovinu své maximální vazebné kapacity a buněčnou stimulační účinnost při ~ 1 a 10-20 nanomolární, v uvedeném pořadí; předpokládá se, že TXA2 a PGH2 (který je také nestabilní) mají v tomto rozmezí vazebnou a buněčnou stimulační účinnost. PGD2, PGE2, PGF2alpha a PGI2 mají vazebné a stimulační schopnosti, které jsou> 1 000krát slabší než I-BOP, a proto se předpokládá, že nemají znatelnou schopnost stimulovat TP in vivo. Kyselina 20-hydroxyeikosatetraenová (20-HETE) je plný agonista a jistý isoprostany, např. 8-iso-PGF2 alfa a 8-iso-PGE2 jsou částeční agonisté receptoru TP. Ve zvířecích modelech a lidských tkáních působí prostřednictvím TP, aby podporovaly reakce krevních destiček a stimulovaly kontrakci krevních cév.[15] Syntetické analogy TXA2 které aktivují TP, ale jsou relativně rezistentní na spontánní a metabolickou degradaci, zahrnují SQ 26655, AGN192093 a EP 171, které všechny mají vazebnou a aktivační účinnost pro TP podobnou I-BOP.[13][16][17]

Inhibující ligandy

Několik syntetických sloučenin se váže na TP, ale neaktivuje, a tím inhibuje jeho aktivaci aktivací ligandů. Tyto antagonisté receptoru zahrnují I-SAP, SQ-29548, S-145, domitroban a vapiprost, přičemž všechny mají afinitu k vázání TP podobnou jako u I-BOP. Dalšími významnými antagonisty TP receptoru jsou Seratrodast (AA-2414), Terutroban (S18886), PTA2, 13-APA, GR-32191, Sulotroban (BM-13177), SQ-29 548, SQ-28 668, ONO-3708, Bay U3405, EP-045, BMS-180 291 a S-145.[5][18] Mnoho z těchto antagonistů TP receptoru bylo hodnoceno jako potenciální terapeutické činidlo pro astma, trombóza a hypertenze.[18] Tato hodnocení ukazují, že antagonisté receptoru TP mohou být účinnější než léky, které selektivně blokují produkci TXA2 inhibitory tromboxan syntázy.[18] Tento zdánlivě paradoxní výsledek může odrážet schopnost PGH2, jehož produkce není blokována inhibitory, nahradit TXA2 při aktivaci TP.[13] Noví antagonisté receptoru TP, kteří mají také aktivitu při snižování TXA2 produkce inhibicí cyklooxygenázy byly objeveny a jsou vyvíjeny pro testování na zvířecích modelech.[19]

Mechanismus buněčné stimulace

TP je klasifikován jako kontraktilní typ prostenoidního receptoru na základě jeho schopnosti stahovat různé typy tkání obsahujících hladký sval, jako jsou například plíce, střeva a děloha.[20] TP stahuje hladké svalstvo a stimuluje různé reakce v široké škále jiných buněčných tytů spojením a mobilizací jedné nebo více rodin G protein třída receptorem regulovaná buněčná signalizace molekuly. Při vazbě na TXA2, PGH2, nebo další ze svých agonistů, TP mobilizuje členy:[14][21][22]

Po aktivaci těchto drah se schopnost receptorů TP stimulovat buňky rychle obrací nazvaným procesem homologní desenzibilizace tj. TP již není schopen mobilizovat cíle G proteinu nebo dále stimulovat funkci buněk. Následně prochází β, ale ne a izoforma TP internalizace receptoru. Tyto události regulující receptor dolů jsou spuštěny Kinázy spojené s G proteinem mobilizovány během aktivace TP receptoru. Činidla nezávislá na TP receptorech, která stimulují buňky k aktivaci proteinové kinázy C. nebo proteinové kinázy A může také down-regulovat TP v procesu nazvaném heterologní desenzibilizace. Například, prostacyklin I2 (PGI2) -indukovaná aktivace jeho prostacyklinový receptor (IP) a prostaglandin D2 -indukovaná aktivace jeho receptor prostaglandinu DP1 způsobí desenzibilizaci receptoru TP aktivací proteinových kináz A chvíli prostaglandin F2alfa -indukovaná aktivace jeho receptor prostaglandinu F a prostaglandin E2 -indukovaná aktivace jeho receptor prostaglandinu EP1 receptor desenzibilizuje TP aktivací proteinových kináz C. Tyto desenzibilizační reakce slouží k omezení působení agonistů receptoru, jakož i celkového rozsahu buněčné excitace.[12]

Kromě své schopnosti down-regulovat TPa aktivuje IP receptor buněčné signální dráhy, které působí proti těm aktivovaným TP. Kromě toho se receptor IP může fyzicky spojit s receptorem TPα za vzniku heterodimerního komplexu IP-TPα, který, když je vázán TXA2, aktivuje převážně signální dráhy buněk spojené s IP. Povaha a rozsah mnoha buněčných odpovědí na aktivaci TP receptoru jsou tedy modulovány IP receptorem a tato modulace může sloužit k omezení potenciálně škodlivých účinků aktivace TP receptoru (viz následující část Funkce).[12][13]

Funkce

Studie využívající zvířata geneticky upravená tak, aby jim chyběl receptor TP, a zkoumající působení agonistů a antagonistů tohoto receptoru u zvířat a na zvířecí a lidské tkáně naznačují, že TP má u zvířat různé funkce a že tyto funkce se také vyskytují, nebo slouží jako vzor pro další studie u lidí.

Trombocyty

Člověk a zvíře krevní destičky stimulovány různými látkami, jako je trombin, produkují TXA2. Inhibice této produkce výrazně snižuje počet krevních destiček přilnavost agregace a degranulace (tj. sekrece obsahu granulí) reaguje na původní podnět. Kromě toho mají destičky myší postrádajících receptory TP podobně defektní adhezní, agregační a degranulační odpovědi a tyto myši s deficitem TP nemohou vytvářet stabilní krevní sraženiny a v důsledku toho vykazovat tendence ke krvácení. Jak ukazují studie, TP je součástí a Pozitivní zpětná vazba smyčka, která podporuje adhezi, agregaci, degranulaci krevních destiček a reakce srážení krve vyvolané krevními destičkami in vitro a in vivo. Funkce TP zaměřené na destičky jsou v mnoha ohledech protikladné k funkcím TP IP receptor. To dále naznačuje (viz předchozí část), že rovnováha mezi TXA2-TP a CHZO2-IP osy přispívají k regulaci funkce krevních destiček, srážení krve a krvácení.[14][13]

Kardiovaskulární systém

Studie na zvířecích modelech naznačují, že aktivace receptoru TP kontrahuje buňky hladkého svalstva cév a působí na srdeční tkáně, čímž zvyšuje srdeční frekvenci, spouští se Srdeční arytmie a produkují myokard ischemie. Tyto účinky mohou být alespoň částečně základem ochranných účinků TP genový knockout u myší. Myši TP (- / -) jsou: A) odolný vůči kardiogenní šok způsobené infuzí agonisty TP, U46619, nebo prostaglandinu a tromboxanu A2 předchůdce, kyselina arachidonová; b) částečně chráněn před poškozením srdce způsobeným hypertenzí v IP myši s nedostatkem receptorů krmí stravu s vysokým obsahem soli; C) zabráněno rozvoji angiotensin II hypertenze indukovaná methylesterem N-nitroargininu spolu s přidruženou srdeční hypertrofií; d) odolný vůči cévnímu poškození způsobenému poraněním vnější krční tepny balonkovým katétrem; E) méně pravděpodobné, že se u nich rozvine závažná jaterní mikrocirkulační dysfunkce způsobená TNFa stejně jako poškození ledvin způsobené TNFα nebo odvozené od bakterií endotoxin; a F) pomalu ve vývoji cév ateroskleróza v ApoE genové knockoutované myši.[12][13][14][23] Kromě toho antagonisté receptoru TP zmenšují velikost infarktu myokardu na různých zvířecích modelech tohoto onemocnění a blokují srdeční dysfunkci způsobenou rozsáhlou tkáňovou ischemií na zvířecích modelech vzdálená ischemická stabilizace.[24] TP tak má rozsáhlé funkce, které bývají škodlivé pro kardiovaskulární síť u zvířat a nejpravděpodobněji u lidí. Funkce TP však nejsou rovnoměrně škodlivé pro kardiovaskulární systém: myši s deplecí receptoru TP vykazují zvýšení poškození srdce i úmrtnost v důsledku trypanosoma cruzi infekce. Mechanismus (mechanismy) tohoto domnělého ochranného účinku a jeho použitelnost pro člověka dosud není znám.[14]

Kyselina 20-hydroxyeikosatetraenová (20-HETE), produkt z kyselina arachidonová tvořil Cytochrom P450 omega hydroxylázy,[25] a určité isoprostany, které se tvoří neenzymaticky volné radikály útok na kyselinu arachidonovou,[17] stahujte přípravky na hlodavce a lidské tepny přímou aktivací TP. I když je signifikantně méně účinný než tromboxan A2 při aktivaci tohoto receptoru, studie na přípravcích na potkany a lidské mozkové tepny naznačují, že zvýšený průtok krve těmito tepnami spouští produkci 20-HETE, která následně váže receptory TP na zúžení těchto cév, a tím snižuje jejich krevní ránu . Ve funkci druhé jmenované, 20-HETE, je navrženo, funguje jako TXA2 analogový k regulaci průtoku krve do mozku a případně dalších orgánů.[15][26] Isoprostany se tvoří v tkáních podstupujících akutní nebo chronické oxidační stres jako se vyskytuje v místech zánětu a tepen diabetických pacientů.[17] Vysoké hladiny isoprostanů se tvoří v ischemických nebo jinak poškozených cévách a působí prostřednictvím TP, mohou stimulovat arteriální zánět a proliferaci hladkého svalstva; navrhuje se, aby tato osa isoprostan-TP přispívala k rozvoji aterosklerózy, a tím k infarktu a mozkové mrtvici u lidí.[17][19]

Plicní alergická reaktivita

Aktivace receptoru TP kontrahuje přípravky hladkého svalstva průdušek získané ze zvířecích modelů i lidí a stahuje dýchací cesty na zvířecích modelech.[14] V myším modelu astmatu (tj. Přecitlivělosti na ovalabumin) snížil antagonista receptoru TP počet eosinofilů infiltrujících do plic, jak je hodnoceno podle jejich obsahu v Bronchoalveolární laváž tekutina a v myším modelu asthy vyvolané roztoči, vypuštění TBXA2R zabránila rozvoji kontrakce dýchacích cest a plicní eozinofilní reakce na alergen. Další agonisté receptoru TP rovněž snížili bronchiální reaktivitu dýchacích cest na alergen i příznaky u dobrovolníků s astmatem.[27] Zdá se, že receptor TP hraje zásadní roli v pro-astmatických akcích leukotrien C4 (LTC4): u myší senzibilizovaných na ovalbumin, leukotrien C4 zvýšil počet eosinofilů v tekutině pro bronchoalveolární laváž a současně snížil procento eosinofilů v krvi, ale tyto reakce se neobjevily u TBXA2R- nedostatečné myši. LTC4 také stimuloval plicní expresi prozánětlivých intracelulárních adhezních molekul, ICAM-1 a VCAM-1 mechanismem závislým na receptoru TP.[28] Tato zjištění naznačují, že TP na zvířecích modelech alespoň částečně přispívá k astmatu zprostředkováním působení LTC4. K určení, zda mohou být antagonisté receptoru TP užiteční při léčbě astmatu a dalších syndromů zúžení dýchacích cest, jako je např. chronická obstrukční plicní onemocnění u lidí.

Děloha

Spolu s PGF2α jednající prostřednictvím jeho FP receptor, TXA2 jednáním prostřednictvím TP se stahují přípravky hladkého svalstva dělohy od hlodavců a lidí. Protože lidská děloha ztrácí citlivost na PGP2α, ale ne na TXA2 Během raná stadia porodu při vaginálním porodu „Předpokládá se, že agonisté TP mohou být užiteční při léčbě předčasných porodů.[14]

Imunitní systém

Aktivace receptorů TP stimuluje prozánětlivé reakce vaskulárních endoteliálních buněk, jako je zvýšená exprese proteinů adheze na buněčný povrch (tj. ICAM-1, VCAM-1, a E-výběr ); stimuluje apoptóza (tj. buněčná smrt) CD4 + a CD8 + lymfocyty; způsobuje chemokineze (tj. pohyb buňky) nativního T buňky; a zhoršuje přilnavost dendritické buňky na T buňky čímž inhibuje proliferaci T buněk závislou na dendritických buňkách. Myši s deficitem TP vykazují zvýšenou kontaktní hypersenzitivní reakci na DNFB thymocyty v brzlík těchto deficitních myší je rezistentních na lipopolysacharid indukovaná apoptóza. Myši s deplecí TP receptoru se také postupně rozvíjejí s věkem lymfadenopatie as tím spojené zvýšené imunitní odpovědi na cizí antigeny. Tyto studie naznačují, že signalizace TXA2-TP funguje jako negativní regulátor interakcí buněk DC-T a případně tím získává získaná imunita u myší. K převodu těchto studií na myších na člověka jsou zapotřebí další studie.[14][29][30]

Rakovina

Zvýšený výraz cyklooxygenázy a jejich potenciální účast na progresi různých lidských rakovin. Některé studie naznačují, že TXA2 následný metabolit těchto cyklooxygenáz spolu s jeho TP receptorem přispívají ke zprostředkování této progrese. Aktivace TP stimuluje proliferaci nádorových buněk, migraci, neovaskularizace, invazivita a metastázy na zvířecích modelech, zvířecích a lidských buněčných modelech a / nebo vzorcích lidské tkáně u rakoviny prostaty, prsu, plic, tlustého střeva, mozku a močového měchýře.[14][31] Tato zjištění, i když jsou sugestivní, vyžadují translační studie k určení jejich relevance pro citované lidské rakoviny.

Klinický význam

Bylo zjištěno, že izolované případy lidí s mírnou až střední tendencí ke krvácení mají mutace v TP, které jsou spojeny s defekty vazby těchto receptorů na TXA.2 analogy, aktivující signální dráhy buněk a / nebo reakce krevních destiček nejen na agonisty TP, ale také na látky, které stimulují krevní destičky mechanismy nezávislými na TP (viz část Genomika níže).[15]

Používané léky zaměřené na TP

Antagonista receptoru TP Seratrodast je prodáván v Japonsku a Číně pro léčbu astmatu. Pikotamid, duální inhibitor TP a TXA2 syntéza, má licenci v Itálii pro léčbu klinické arteriální trombózy a onemocnění periferních tepen.[15] Tyto léky dosud nemají licenci pro použití v jiných zemích.

Klinické testy

Zatímco funkční role pro signalizaci TP receptoru v různých homeostatických a patologických procesech byly prokázány na zvířecích modelech, u lidí byly tyto role prokázány hlavně s ohledem na funkci krevních destiček, srážení krve a hemostáza. Bylo také navrženo, aby se TP účastnil člověka: krevní tlak a regulace průtoku krve orgány; nezbytný a těhotenství hypertenze; vaskulární komplikace v důsledku srpkovité anémie; další kardiovaskulární onemocnění včetně infarkt, mrtvice, a onemocnění periferních tepen; kontrakce dělohy při porodu; a modulace vrozeného a adaptivního imunitní odpovědi včetně těch, které přispívají k různým alergickým a zánětlivým onemocněním střev, plic a ledvin.[9] Mnoho studií na zvířatech a tkáňových studiích podporujících tyto navrhované funkce však dosud nebylo prokázáno, že by byly přímo použitelné pro lidské nemoci. Studie poskytující tyto důkazy spočívají primárně na stanovení, zda jsou antagonisté TP receptoru klinicky užiteční. Tyto studie však čelí problémům, že léky, které nepřímo cílí na TP (např. Nesteroidní protizánětlivé léky ten blok TXA2 výroba) nebo které obcházejí TP (např. P2Y12 antagonisté, kteří inhibují aktivaci krevních destiček a kortikosteroidy a cysteinyl leukotrienový receptor 1 antagonisté, kteří potlačují alergické a / nebo zánětlivé reakce) jsou účinnou léčbou mnoha domněle TP-závislých onemocnění. Tyto léky budou pravděpodobně levnější a může se ukázat, že mají závažnější vedlejší účinky než léky zaměřené na TP.[14] Tyto úvahy mohou pomoci vysvětlit, proč relativně málo studií zkoumalo klinickou užitečnost léků zaměřených na TP. Následující překladatelská studia na antagonistech TP byly provedeny nebo probíhají:[27][19]

  • V nerandomizovaném, nekontrolovaném vyšetření 4 týdny léčby antagonistou TP receptoru AA-2414 významně snížily bronchiální reaktivitu u astmatických pacientů. Pokračování dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie astmatických pacientů zjistilo, že je antagonistou TP receptoru Seratrodast výrazně snížena průtok dýchacích cest (tj. FEV1), denní variace v FEV1, citlivost dýchacích cest na kontrakční stimulaci, zánět dýchacích cest a obsah pro-alergických mediátorů (tj. RANTES, CCL3, CCL7, a eotaxin ).
  • A fáze 3 studie, antagonista TP Terutroban byl testován proti aspirinu jako prevenci rekurentních i nových ischemie události u pacientů s nedávnými tahy nebo přechodné ischemické ataky. Studie nesplnila své primární koncové body ve srovnání s kontrolami ošetřenými aspirinem a byla zastavena; u pacientů užívajících tento lék došlo k významnému zvýšení epizod drobného krvácení.
  • Studie porovnávající bezpečnost a účinnost ridogrelu antagonisty TP k aspirinu jako adjuvantní terapie při urgentní léčbě srdečního záchvatu s látkou rozpouštějící sraženinu streptokináza zjistili, že ridogrel nijak významně nezlepšil rozlišení sraženin, ale byl spojen s nižším výskytem rekurentního infarktu, rekurentního angina pectoris a nové mrtvice bez nadměrného krvácení ** komplikace.
  • Antagonista TP Ifetroban je v fáze 2 klinický vývoj pro léčbu selhání ledvin.

Kromě výše uvedených antagonistů TP léky, které mají dvojí inhibiční účinky v tom, že blokují nejen TP, ale také blokují enzym odpovědný za tvorbu TXA22, Tromboxan-A syntáza, jsou v klinickém vývoji. Tyto studie s dvojím inhibitorem zahrnují:[15]

  • Dlouhodobá studie u pacientů s diabetem srovnávala duální inhibitor pikotamid na aspirin ke zlepšení způsobených příznaků ischemie onemocnění periferních tepen nezjistili rozdíl v primárních cílových parametrech, ale také zjistili, že léčba pikotamidem významně snížila kardiovaskulární úmrtnost během dvouleté studie.
  • Klinická studie fáze 2 s duálním inhibitorem Terbogrel léčba vazokonstrikce byla přerušena z důvodu indukce bolesti nohou.
  • Duální inhibitor EV-077 je ve fázi klinické fáze II.

Genomika

Bylo zjištěno, že několik izolovaných a / nebo zděděných případů pacientů trpících mírnou až středně těžkou krvácivou diatézou je spojeno s mutacemi v „TBXA2R“ gen, který vede k abnormalitám v expresi, subcelulárním umístění nebo funkci jeho produktu TP. Mezi tyto případy patří:[15][32]

  • A missense mutace způsobení nahrazení tryptofanu (Trp) cysteinem (Cys), protože jeho 29. aminokyselina (tj. Trp29Cys) poskytuje TP, který méně reaguje na stimulaci agonistou TP, je méně schopný aktivovat svůj Gq G proteinový cíl a špatně exprimován povrch buňky. Některé nebo možná všechny tyto poruchy mohou odrážet selhání tohoto mutovaného TP při tvorbě dimerů TP-TP.
  • Mutace Asn42Ser poskytuje TP, který zůstává v buňce Golgiho aparát a nelze jej vyjádřit na povrchu buňky.
  • Mutace Asp304Asn poskytuje TP, který vykazuje sníženou vazbu a citlivost na agonistu TP.
  • Mutace Arg60Leu poskytuje TP, který je normálně exprimován a normálně váže agonistu TP, ale nedokáže aktivovat svůj Gq G proteinový cíl.
  • Missense mutace, která nahradí thymin (T) guaninem (G) jako 175 nukleotidem (c.175C> T) v TBXA2R Gen stejně jako mutace Cc87G> C a c.125A> G vedou ke špatně exptovaným TP.
  • Mutace c.190G> A vede k TP, který se špatně váže na agonistu TP.
  • Duplikace guaninu (G) na 167. nukleotidu způsobuje a Mutace posunu snímků (c.165dupG) na aminokyselině # 58, čímž se získá špatně exprimovaný TP mutant.

Polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP) variace v TBXA2R gen jsou spojovány s alergickými a kardiovaskulárními chorobami; tyto zahrnují:[33][34]

  • Metaanalýza Několik studií provedených na různých populačních testovacích skupinách potvrdilo asociaci TBXA2R polymorfismus jednoho nukleotidu (SNP) varianta 924C> T se zvýšeným rizikem vzniku astmatu. Frekvence varianty SNP 795T> C v TBXA2R byla nalezena v samostatných studiích jihokorejských a japonských testovacích skupin a frekvence varianty SNP -6484C> T předcházející TBXA2R ve studii jihokorejské testovací skupiny bylo zjištěno, že je zvýšena u pacientů trpících typem těžkého astmatu Aspirinem indukované astma. Varianty SNP 795T> C a 924C> T kódují receptor TP, který vykazuje zvýšenou vazbu a citlivost na TXA2 analogy. Varianta SNP -4684T byla spojena s redukcí aktivita promotoru genu v TBXA2R gen a zvýšený výskyt vývoje indukovaného aspirinem kopřivka v korejské testovací skupině.
  • Varianta SNP rs768963 v TBX2R byla spojena se zvýšenou frekvencí velké tepny ateroskleróza, okluze malé tepny a mrtvice ve dvou samostatných studiích čínských testovacích skupin. V jedné z posledních skupin byl haplotyp T-T-G-T C795T-T924C-G1686A-rs768963 významně méně častý u pacientů s cévní mozkovou příhodou. Varianta SNP rs13306046 vykazovala snížení o mikroRNA -indukovaná represe TBXA2R exprese genu a byla spojena se sníženým krevním tlakem ve skandinávské kavkazské testovací skupině.

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000006638 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000034881 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b C d Devillier P, Bessard G (1997). „Tromboxan A2 a související prostaglandiny v dýchacích cestách “. Fundam Clin Pharmacol. 11 (1): 2–18. doi:10.1111 / j.1472-8206.1997.tb00163.x. PMID  9182072. S2CID  20514470.
  6. ^ A b C Rolin S, Masereel B, Dogné JM (březen 2006). „Prostanoidy jako farmakologické cíle při CHOPN a astmatu“. Eur J Pharmacol. 533 (1–3): 89–100. doi:10.1016 / j.ejphar.2005.12.058. PMID  16458293.
  7. ^ TBXA2R tromboxan A2 receptor (Homo sapiens)
  8. ^ Abe T, Takeuchi K, Takahashi N, Tsutsumi E, Taniyama Y, Abe K (1995). „Receptor tromboxanových ledvin: molekulární klonování, signální transdukce a lokalizace intrarenální exprese“. J. Clin. Investovat. 96 (2): 657–64. doi:10.1172 / JCI118108. PMC  185246. PMID  7635958.
  9. ^ A b C d E F G h Huang JS, Ramamurthy SK, Lin X, Le Breton GC (květen 2004). "Signalizace buněk prostřednictvím receptorů tromboxanu A2". Signál buňky. 16 (5): 521–33. doi:10.1016 / j.cellsig.2003.10.008. PMID  14751539.
  10. ^ Foulon I, Bachir D, Galacteros F, Maclouf J (1993). „Zvýšená produkce tromboxanu in vivo u pacientů se srpkovitou anémií je doprovázena narušením funkcí krevních destiček agonisty tromboxanu A2 U46619“. Artérioskleróza a trombóza. 13 (3): 421–6. doi:10.1161 / 01.atv.13.3.421. PMID  8443146.
  11. ^ A b Farooque SP, Arm JP, Lee TH (2008). „Lipidové mediátory: leukotrieny, prostanoidy, lipoxiny a faktor aktivující trombocyty“. V Holt PG, Kaplan AP, Bousquet J (eds.). Alergie a alergické nemoci. 1 (2. vyd.). Oxford, Velká Británie: Wiley-Blackwell. ISBN  978-1-4051-5720-9.
  12. ^ A b C d Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). „Cyklooxygenázové dráhy“. Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. doi:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  13. ^ A b C d E F Ricciotti E, FitzGerald GA (2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC  3081099. PMID  21508345.
  14. ^ A b C d E F G h i j Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (2011). „Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. LXXXIII: klasifikace prostanoidních receptorů, aktualizace 15 let pokroku“. Farmakologické recenze. 63 (3): 471–538. doi:10.1124 / pr.110.003517. PMID  21752876.
  15. ^ A b C d E F Capra V, Bäck M, Angiolillo DJ, Cattaneo M, Sakariassen KS (2014). "Dopad vaskulární aktivace tromboxanového prostanoidního receptoru na hemostázu, trombózu, oxidační stres a zánět". Journal of trombózy a hemostázy. 12 (2): 126–37. doi:10.1111 / jth.12472. PMID  24298905. S2CID  26569858.
  16. ^ http://www.guidetopharmacology.org/GRAC/ObjectDisplayForward?objectId=346
  17. ^ A b C d Bauer J, Ripperger A, Frantz S, Ergün S, Schwedhelm E, Benndorf RA (2014). "Patofyziologie isoprostanů v kardiovaskulárním systému: důsledky aktivace receptoru tromboxanu A2 zprostředkovaného isoprostanem". British Journal of Pharmacology. 171 (13): 3115–31. doi:10.1111 / bph.12677. PMC  4080968. PMID  24646155.
  18. ^ A b C Shen RF, Tai HH (1998). "Tromboxany: syntáza a receptory". J Biomed Sci. 5 (3): 153–72. doi:10.1007 / BF02253465. PMID  9678486.
  19. ^ A b C Hoxha M, Buccellati C, Capra V, Garella D, Cena C, Rolando B, Fruttero R, Carnevali S, Sala A, Rovati GE, Bertinaria M (2016). „In vitro farmakologické hodnocení multitargetových látek pro antagonismus tromboxanových prostanoidních receptorů a inhibici COX-2“ (PDF). Farmakologický výzkum. 103: 132–43. doi:10.1016 / j.phrs.2015.11.012. hdl:2318/1551575. PMID  26621246.
  20. ^ Matsuoka T, Narumiya S (2008). "Role prostanoidů při infekci a chorobném chování". Journal of Infection and Chemotherapy. 14 (4): 270–8. doi:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  21. ^ Mhaouty-Kodja S (2004). „Ghalpha / tkáňová transglutamináza 2: vznikající G protein v signální transdukci“. Biologie buňky. 96 (5): 363–7. doi:10.1016 / j.biolcel.2004.03.003. PMID  15207905.
  22. ^ Park MK, Choi JK, Kim HJ, Nakahata N, Lim KM, Kim SY, Lee CH (2014). "Nové inhibiční účinky kardamoninu na reakci škrábání vyvolanou tromboxanem A2: Blokování vazby Gh / transglutaminázy-2 na receptor tromboxanu A2". Farmakologická biochemie a chování. 126: 131–5. doi:10.1016 / j.pbb.2014.09.011. PMID  25285619. S2CID  144250159.
  23. ^ Silva BR, Paula TD, Paulo M, Bendhack LM (2016). "Signalizace oxidu dusnatého a vzájemná komunikace s cestami prostanoidů v cévním systému". Léčivá chemie. PMID  28031017.
  24. ^ Aggarwal S, Randhawa PK, Singh N, Jaggi AS (2016). „Stabilizace na dálku: Zapojení endoteliálních vazoaktivních látek do kardioprotekce proti ischemicko-reperfuznímu poškození.“ Humanitní vědy. 151: 250–8. doi:10.1016 / j.lfs.2016.03.021. PMID  26979771.
  25. ^ Kroetz DL, Xu F (2005). „Regulace a inhibice omega-hydroxyláz z arachidonové kyseliny a tvorba 20-HETE“. Roční přehled farmakologie a toxikologie. 45: 413–38. doi:10.1146 / annurev.pharmtox.45.120403.100045. PMID  15822183.
  26. ^ Toth P, Rozsa B, Springo Z, Doczi T, Koller A (2011). „Izolované lidské a krysí mozkové tepny se omezují na zvýšení průtoku: role receptorů 20-HETE a TP“. Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 31 (10): 2096–105. doi:10.1038 / jcbfm.2011.74. PMC  3208155. PMID  21610722.
  27. ^ A b Claar D, Hartert TV, Peebles RS (2015). „Úloha prostaglandinů při alergickém zánětu plic a astmatu“. Odborný přehled respirační medicíny. 9 (1): 55–72. doi:10.1586/17476348.2015.992783. PMC  4380345. PMID  25541289.
  28. ^ Liu T, Garofalo D, Feng C, Lai J, Katz H, Laidlaw TM, Boyce JA (2015). „Zánět dýchacích cest u myší zprostředkovaný leukotrienem C4 u myší je citlivý na aspirin a závisí na T prostanoidních receptorech“. Journal of Immunology. 194 (11): 5061–8. doi:10,4049 / jimmunol. 1402959. PMC  4433852. PMID  25904552.
  29. ^ Nakahata N (2008). "Tromboxan A2: fyziologie / patofyziologie, buněčná signální transdukce a farmakologie". Farmakologie a terapeutika. 118 (1): 18–35. doi:10.1016 / j.pharmthera.2008.01.001. PMID  18374420.
  30. ^ Sakata D, Yao C, Narumiya S (2010). „Vznikající role prostanoidů v imunitě zprostředkované T buňkami“. IUBMB Life. 62 (8): 591–6. doi:10.1002 / iub.356. PMID  20665621. S2CID  9889648.
  31. ^ Ekambaram P, Lambiv W, Cazzolli R, Ashton AW, Honn KV (2011). „Tromboxan syntáza a signální dráha receptoru u rakoviny: objevující se paradigma v progresi rakoviny a metastázách“. Recenze metastázy rakoviny. 30 (3–4): 397–408. doi:10.1007 / s10555-011-9297-9. PMC  4175445. PMID  22037941.
  32. ^ Nisar SP, Jones ML, Cunningham MR, Mumford AD, Mundell SJ (2015). „Vzácné varianty destiček GPCR: co se můžeme naučit?“. British Journal of Pharmacology. 172 (13): 3242–53. doi:10.1111 / bph.12941. PMC  4500363. PMID  25231155.
  33. ^ Cornejo-García JA, Perkins JR, Jurado-Escobar R, García-Martín E, Agúndez JA, Viguera E, Pérez-Sánchez N, Blanca-López N (2016). "Farmakogenomika prostaglandinových a leukotrienových receptorů". Hranice ve farmakologii. 7: 316. doi:10.3389 / fphar.2016.00316. PMC  5030812. PMID  27708579.
  34. ^ Thompson MD, Capra V, Clunes MT, Rovati GE, Stankova J, Maj MC, Duffy DL (2016). „Cysteinyl Leukotrienes Pathway Genes, Atopic Asthma and Drug Response: From Population Isolates to Large Genome-Wide Association Studies“. Hranice ve farmakologii. 7: 299. doi:10.3389 / fphar.2016.00299. PMC  5131607. PMID  27990118.

Další čtení

externí odkazy

  • "Prostanoid Receptors: TP". Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.