Melatoninový receptor - Melatonin receptor

melatoninový receptor 1A
Identifikátory
SymbolMTNR1A
Gen NCBI4543
HGNC7463
OMIM600665
RefSeqNM_005958
UniProtP48039
Další údaje
MístoChr. 4 q35.1
melatoninový receptor 1B
Identifikátory
SymbolMTNR1B
Gen NCBI4544
HGNC7464
OMIM600804
RefSeqNM_005959
UniProtP49286
Další údaje
MístoChr. 11 q21-q22

Melatoninové receptory jsou Receptory spojené s G proteinem (GPCR), které se vážou melatonin.[1] Byly tři typy melatoninových receptorů naklonovaný. MT1 (nebo Mel1A nebo MTNR1A) a MT2 (nebo Mel1B nebo podtypy receptoru MTNR1B) jsou přítomny v lidé a další savci,[2] zatímco další podtyp receptoru melatoninu MT3 (nebo Mel1C nebo MTNR1C) byl identifikován v obojživelníci a ptactvo.[3] Receptory jsou rozhodující v signální kaskádě melatoninu. V oblasti chronobiologie bylo shledáno, že melatonin je klíčovým hráčem v synchronizaci biologických hodin. Sekrece melatoninu epifýza má cirkadiánní rytmus regulovaný suprachiasmatické jádro (SCN) nalezený v mozku. SCN funguje jako regulátor časování melatoninu; melatonin poté následuje smyčku zpětné vazby, aby se snížilo pálení SCN neuronů. Receptory MT1 a MT2 řídit tento proces.[4] Receptory melatoninu se nacházejí v celém těle na místech, jako je mozek, ... sítnice oka, kardiovaskulární systém, játra a žlučník tlustého střeva, kůže, ledvin a mnoha dalších.[5] V roce 2019 byly krystalové struktury MT1 a MT2 byly hlášeny.[6][7][8]

Dějiny

O melatoninu je známo již od počátku 20. století pomocí experimentů vedených Carey P. McCordem a Floydem P. Allenem. Oba vědci získali extrakty z epifýzy ze skotu a všimli si jejích blanšírujících účinků na kůži pulců. Chemikálii melatoninu našel a izoloval v epifýze v roce 1958 lékař Dr. Aaron B. Lerner. Díky své schopnosti zesvětlit pokožku pojmenoval Dr. Lerner sloučeninu melatonin.[9] Objev vysoce afinitních vazebných míst pro melatonin byl nalezen koncem 20. století. Pokus najít tato vazebná místa využil strategii klonování exprese k izolaci místa. Receptor byl nejprve klonován z melanoforů z Xenopus Laevis. V posledních letech se ukázalo, že výzkum s melatoninem zlepšuje neurologické poruchy, jako je Parkinsonova choroba, Alzheimerova choroba, otoky mozku a traumatické poranění mozku, alkoholismus a deprese.[9] Regulace návykového chování byla také spojena se zvýšením cAMP melatoninového receptoru v mezolimbickém dopaminergním systému.[5] Léčba melatoninem byla také studována jako lék na narušené cirkadiánní rytmy vyskytující se v podmínkách, jako je jet lag, práce na směny a typy nespavosti.[4]

Funkce a regulace

Všeobecné

Melatonin slouží celé řadě funkcí v celém těle. Zatímco jeho role při podpoře spánku je nejznámější, melatonin má své ruce v celé řadě biologických procesů. Kromě podpory spánku reguluje melatonin také sekreci hormonů, rytmy reprodukční aktivity, imunitní funkce a cirkadiánní rytmy.[10] Dále melatonin funguje jako a neuroprotektivní, tlumič bolesti, supresor nádoru, stimulant reprodukce a antioxidant.[5] Melatonin má anti-excitační účinek na mozkovou aktivitu, což je doloženo snížením epileptické aktivity u dětí, což znamená, že je inhibičním vysílačem.[5] Funkční rozmanitost melatoninových receptorů přispívá k rozsahu vlivu, který má melatonin na různé biologické procesy. Některé funkce / účinky vazby melatoninu na jeho receptor byly spojeny s jednou ze specifických verzí receptoru, která byla diskriminována (MT1, MT2, MT3). Expresní vzorce v melatoninových receptorech jsou jedinečné. U savců se receptory melatoninu nacházejí v mozek a některé periferní orgány. Existují však značné rozdíly v hustotě a umístění exprese MT receptoru mezi druhy a receptory vykazují různé afinity pro různé ligandy.[11]

MT1

Účinky melatoninu podporující spánek byly spojeny s aktivací MT1 receptor v suprachiasmatické jádro (SCN), který má inhibiční účinek na mozkovou aktivitu.[10] Zatímco fázový posun aktivita melatoninu byla do značné míry spojena s MT2 receptoru, existují důkazy naznačující, že MT1 receptor hraje roli v procesu unášení do cyklů světlo-tma. Tento důkaz pochází z experimentu, ve kterém divoký typ (WT) myši a MT1 knokaut (KO) myším byl podáván melatonin a byla pozorována jejich rychlost strhávání.[10] Unášení Bylo pozorováno, že akceleruje u myší WT po dávce melatoninu, ale ne u MT1 KO myši, které vedou k závěru, že MT1 hraje roli v aktivitě fázového posunu.

Vzory výrazů
MT1 receptor melatoninu sedí na buněčné membráně. U lidí se skládá z 351 aminokyselin, které jsou kódovány v chromozomu 4.[5] Jeho hlavní funkcí je zde jako adenylátcykláza inhibitor, který funguje, když MT1 váže se na jiné G-proteiny. U lidí, MT1 podtyp je vyjádřen v pars tuberalis z hypofýza, sítnice a suprachiasmatická jádra z hypotalamus a jsou s největší pravděpodobností nalezeny v lidské kůži. Jak lidé stárnou, výraz MT1 a SCN klesá, protože MT1 rychlost reakce klesá a prolaktin sekrece klesá.[5]

MT2

MT2 Ukázalo se, že receptor plní v těle několik funkcí. U lidí MT2 výraz podtypu v sítnice naznačuje účinek melatoninu na savčí sítnici, ke kterému dochází prostřednictvím tohoto receptoru. Výzkum naznačuje, že melatonin působí tak, že inhibuje uvolňování závislé na Ca2 + dopamin.[12] Předpokládá se, že působení melatoninu v sítnici ovlivňuje několik funkcí závislých na světle, včetně fagocytóza a vylučování fotopigmentových disků.[13] Kromě sítnice je tento receptor exprimován na osteoblasty a zvyšuje se jejich diferenciací. MT2 reguluje proliferaci a diferenciaci osteoblastů a reguluje jejich funkci při ukládání kostí.[Citace je zapotřebí ]MT2 Zdá se, že signalizace se také podílí na patogenezi cukrovka typu 2. Aktivace MT2 receptor podporuje vazodilatace což snižuje tělesnou teplotu v končetinách při denním podávání.[5] Nejpozoruhodnější z funkcí, které jsou z velké části zprostředkovány MT2 Receptor je fázový posun vnitřních cirkadiánních hodin, který se unáší do přirozeného cyklu Země-světlo. Jak je uvedeno výše, MT1 Ukázalo se, že receptor má ruku ve fázovém posunu, ale tato role je sekundární vůči úloze MT2 receptor.[10] V experimentech zahrnujících MT1 KO myši (a WT jako kontrola) jak WT, tak MT1 Skupiny KO vykazovaly aktivitu fázového posunu. Na druhou stranu, MT2 KO myši nebyly schopné fázového posunu, což naznačuje, že MT2 receptor je nezbytný pro fázový posun vnitřních cirkadiánních hodin.

Vzory výrazů
MT2 subtyp (buněčná membrána) je vyjádřen v sítnice a nacházejí se také v kůži;[5] MT2 receptorová mRNA nebyla detekována in situ hybridizací v suprachiasmatickém jádru krysy nebo pars tuberalis.[12] MT2 Receptor se nachází v chromozomu čtyři u lidí a skládá se z 351 aminokyselin.[5] V poslední době vědci zkoumají vztah mezi MT2 poruchy receptoru a spánku, úzkost, deprese a bolest. Protože bylo zjištěno, že MT2 receptory přispívají k regulaci spánku prostřednictvím NREMS, a má účinky snižující úzkost, vědci začali uvažovat o MT2 jako léčebný cíl pro výše uvedená utrpení.[5]

MT3

Zatímco MT3 byl stručně popsán ve své potenciální roli při regulaci tlaku tekutin uvnitř oka, nemá pro kritický biologický proces, jako je podpora spánku, pohybová aktivita a regulace cirkadiánního rytmu, stejný význam jako MT1 a MT2 dělat. MT3 také slouží a detoxikace role v játrech, srdci, střevech, ledvinách, svalech a tucích.

Vzory výrazů
MT3 podtyp mnoha savčích obratlovců je exprimován v různých oblastech mozku.[3] MT3 je také známý jako detoxikační enzym reduktázy (chinon reduktáza 2).[5] Enzym nachází svůj domov převážně v „játrech, ledvinách, srdci, plicích, střevech, svalech a hnědé tukové tkáni“ .... a existuje významný výzkum, který podporuje tvrzení, že MT3 pomáhá regulovat tlak, který se vyvíjí na vnitřní straně oka.[5]

Vazba melatoninu

Melatoninové receptory MT1 a MT2 jsou Receptory spojené s G-proteinem (GPCR), které se obvykle drží na povrchu buňky, aby mohly přijímat externí melatoninové signály. Vazba melatoninu na MT1 receptor vede k inhibici produkce cAMP a Protein kináza A (PKA).[5] I když se ukázalo, že aktivace receptoru MT2 také inhibuje produkci cAMP, navíc inhibuje produkci cGMP.[5] Vazba melatoninu na MT1 a MT2 receptory je pouze jednou z cest, kterými ukazuje svůj vliv. Kromě vazby na GPCR vázané na membránu (MT1 a MT2) melatonin se také váže na intracelulární a jaderné receptory.

Regulace melatoninových receptorů

Různé typy receptorů melatoninu jsou regulovány různými způsoby. Když MT1 receptor je vystaven typickým hladinám melatoninu, nedochází ke změně hustoty receptoru buněčné membrány, afinity k Podklad nebo funkční citlivost.[10] Stejný trend však není uveden v MT2 receptory. Podávání typických hladin melatoninu vedlo k odstranění MT2 receptory z membrány (internalizace) a snížení citlivosti receptoru na melatonin.[10] Tyto odpovědi pomáhají MT2 receptor plní svou roli při fázovém posunu cirkadiánní hodiny úpravou citlivosti a dostupnosti populace MT2 na melatonin. Tato desenzibilizace a / nebo internalizace je pro mnohé charakteristická GPCR. Často se váže melatonin na MT2 a následná desenzibilizace může vést k internalizaci tohoto receptoru, což snižuje dostupnost membránově vázaného melatoninového receptoru, což zabrání tomu, aby měl další melatonin stejně silný účinek jako původní aplikace.[10] Jelikož v obou těchto podtypech receptorů existují pravidelné rytmy, internalizace a výsledné snížení dostupnosti receptoru po podání typických hladin melatoninu účinně posune fázi tohoto rytmu v MT2. Chování každého z těchto receptorů při dlouhodobém vystavení jejich hlavnímu agonistovi - melatoninu - svědčí o funkcích, pro které jsou každý zásadní.

Role v cirkadiánních rytmech

Vzhledem k tomu, že SCN je odpovědný za zprostředkování produkce melatoninu u epifýza, vytváří zpětnou vazbu, která reguluje produkci melatoninu podle hlavních cirkadiánních hodin.[10] Jak již bylo řečeno, MT1 receptor je do značné míry považován za hlavního hráče v podpoře spánku a MT2 receptor je nejsilněji spojen s aktivitou fázového posunu. Oba hlavní podtypy melatoninového receptoru jsou exprimovány v relativně velkých množstvích v SCN, což mu umožňuje obě regulace cykly spánku a bdění a vyvolat fázový posun v reakci na přirozené cykly světlo-tma.[10] Tato funkční rozmanitost melatoninových receptorů pomáhá dát SCN nejen schopnost udržovat téměř 24 hodin a strhávat přesně 24 hodin, ale mimo jiné také regulovat, bdělost a aktivita během tohoto cyklu.

Dysfunkce a doplňkový melatonin

Role melatoninu jako hormonu v těle je jeho nejznámějším a primárním cílem doplňkového melatoninu. Mnoho lidí, kteří bojují s usínáním, užívají doplňky melatoninu k navození nástupu spánku. Vliv melatoninu na tělo se však rozšiřuje mnohem dále než pouhá podpora spánku. Melatonin byl také popsán jako „buněčný ochránce“. Studie zjistily, že vyšší cirkadiánní hladiny melatoninu odpovídají nižší míře rakoviny prsu, zatímco abnormálně nízké hladiny melatoninu v séru mohou zvýšit šanci ženy na rakovinu prsu.[Citace je zapotřebí ] Nepravidelné / arytmické hladiny melatoninu byly kromě rakoviny spojeny s rozvojem kardiovaskulárních onemocnění.[14]

Selektivní ligandy

Agonisté

Antagonisté

Viz také

Reference

  1. ^ Reppert SM (prosinec 1997). „Melatoninové receptory: molekulární biologie nové rodiny receptorů spřažených s G proteinem“. Journal of Biological Rhythms. 12 (6): 528–31. doi:10.1177/074873049701200606. PMID  9406026. S2CID  6501856.
  2. ^ Reppert SM, Weaver DR, Godson C (březen 1996). „Melatoninové receptory vstupují do světla: klonování a klasifikace podtypů“. Trendy ve farmakologických vědách. 17 (3): 100–2. doi:10.1016/0165-6147(96)10005-5. PMID  8936344.
  3. ^ A b Sugden D, Davidson K, Hough KA, Teh MT (říjen 2004). „Melatonin, melatoninové receptory a melanofory: dojemný příběh“. Výzkum pigmentových buněk. 17 (5): 454–60. doi:10.1111 / j.1600-0749.2004.00185.x. PMID  15357831.
  4. ^ A b Doghramji K (srpen 2007). „Melatonin a jeho receptory: nová třída látek podporujících spánek“. Journal of Clinical Sleep Medicine. 3 (5 doplňků): S17-23. doi:10,5664 / jcsm.26932. PMC  1978320. PMID  17824497.
  5. ^ A b C d E F G h i j k l m n Emet M, Ozcan H, Ozel L, Yayla M, Halici Z, Hacimuftuoglu A (červen 2016). „Přehled melatoninu, jeho receptorů a drog“. Eurasian Journal of Medicine. 48 (2): 135–41. doi:10.5152 / eurasianjmed.2015.0267. PMC  4970552. PMID  27551178.
  6. ^ Stauch B, Johansson LC, McCorvy JD, Patel N, Han GW, Huang XP a kol. (2019). "Strukturní základ rozpoznávání ligandu na lidském receptoru melatoninu MT 1". Příroda. 569 (7755): 284–288. doi:10.1038 / s41586-019-1141-3. PMC  6696938. PMID  31019306.
  7. ^ Johansson LC, Stauch B, McCorvy JD, Han GW, Patel N, Huang XP a kol. (2019). „Struktury XFEL lidského melatoninového receptoru MT 2 odhalují základ selektivity podtypu“. Příroda. 569 (7755): 289–292. doi:10.1038 / s41586-019-1144-0. PMC  6589158. PMID  31019305.
  8. ^ Stauch B, Johansson LC, Cherezov V (2019). „Strukturální pohledy na receptory melatoninu“. FEBS Journal. 287 (8): 1496–1510. doi:10.1111 / febs.15128. PMC  7174090. PMID  31693784.
  9. ^ A b Zlotos DP, Jockers R, Cecon E, Rivara S, Witt-Enderby PA (duben 2014). "MT1 a MT2 melatoninové receptory: ligandy, modely, oligomery a terapeutický potenciál". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (8): 3161–85. doi:10.1021 / jm401343c. PMID  24228714.
  10. ^ A b C d E F G h i Dubocovich ML (prosinec 2007). "Melatoninové receptory: role ve spánku a regulace cirkadiánního rytmu". Sleep Medicine. 8 Suppl 3: 34–42. doi:10.1016 / j. Spánek.2007.10.007. PMID  18032103.
  11. ^ Morgan PJ, Barrett P, Howell HE, Helliwell R (únor 1994). "Melatoninové receptory: lokalizace, molekulární farmakologie a fyziologický význam". Neurochemistry International. 24 (2): 101–46. doi:10.1016/0197-0186(94)90100-7. PMID  8161940. S2CID  26865785.
  12. ^ A b Reppert SM, Godson C, Mahle CD, Weaver DR, Slaugenhaupt SA, Gusella JF (září 1995). "Molekulární charakterizace druhého melatoninového receptoru exprimovaného v lidské sítnici a mozku: Mel1b melatoninový receptor". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 92 (19): 8734–8. Bibcode:1995PNAS ... 92.8734R. doi:10.1073 / pnas.92.19.8734. PMC  41041. PMID  7568007.
  13. ^ Besharse JC, Dunis DA (březen 1983). "Methoxyindoly a metabolismus fotoreceptorů: aktivace vylučování tyčinek". Věda. 219 (4590): 1341–3. Bibcode:1983Sci ... 219.1341B. doi:10.1126 / science.6828862. PMID  6828862.
  14. ^ Pévet P (říjen 2016). "Melatoninové receptory jako terapeutické cíle v suprachiasmatickém jádru". Znalecký posudek na terapeutické cíle. 20 (10): 1209–18. doi:10.1080/14728222.2016.1179284. PMID  27082492. S2CID  25868288.

externí odkazy