Receptor peptidu-1 podobný glukagonu - Glucagon-like peptide-1 receptor

GLP1R
Protein GLP1R PDB 3C59.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGLP1R, entrez: 2740, receptor podobný peptidu 1 glukagonu, GLP-1, GLP-1-R, GLP-1R, receptor podobný glukagonu jako peptidu 1
Externí IDOMIM: 138032 MGI: 99571 HomoloGene: 1558 Genové karty: GLP1R
Umístění genu (člověk)
Chromozom 6 (lidský)
Chr.Chromozom 6 (lidský)[1]
Chromozom 6 (lidský)
Genomické umístění pro GLP1R
Genomické umístění pro GLP1R
Kapela6p21.2Start39,048,781 bp[1]
Konec39,091,303 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GLP1R 208390 s na fs.png

PBB GE GLP1R 208391 s na fs.png

PBB GE GLP1R 208401 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2740

14652

Ensembl

ENSG00000112164

ENSMUSG00000024027

UniProt

P43220

O35659

RefSeq (mRNA)

NM_002062

NM_021332

RefSeq (protein)

NP_002053

NP_067307

Místo (UCSC)Chr 6: 39,05 - 39,09 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

The receptor podobný peptidu-1 glukagonu (GLP1R) je receptorový protein nalezeno na beta buňky slinivky břišní a dál neurony mozku. Podílí se na kontrole hladinu cukru v krvi zvýšením sekrece inzulínu. U lidí je syntetizován gen GLP1R, který je přítomen dne chromozom 6.[4][5] Je členem rodina receptorů glukagonu z Receptory spojené s G proteinem.[6] GLP1R se skládá ze dvou domén, jedné extracelulární (ECD), která váže C-koncovou šroubovici GLP-1,[7] a jednu transmembránovou (TMD) doménu[8] který váže N-koncovou oblast GLP-1.[9][10][11] V doméně TMD existuje střed polárních zbytků, který reguluje předpjatou signalizaci receptoru [9] zatímco transmembránové spirálové hranice[12] a extracelulární povrch jsou spouštěčem předpojatého agonismu.[10]

Lidské receptorové ligandy

GLP1R se váže glukagonu podobný peptid-1 (GLP1) a glukagon jako jeho přirozené endogenní agonisty.[13]

Agonisté receptoru:

Antagonisté receptoru:

  • [9-39] -GLP-1
  • "T-0632"[13]
  • „GLP1R0017“[15]

Receptor pozitivní alosterické modulátory:

Negativní alosterické modulátory receptoru:

Funkční a terapeutický potenciál

Je známo, že GLP1R je exprimován v pankreatické beta buňky. Aktivovaný GLP1R stimuluje adenylyl cykláza cesta, která vede ke zvýšení inzulín syntéza a uvolňování inzulínu.[17] V důsledku toho byl GLP1R cílem pro vývoj léků, které se obvykle označují jako Agonisté GLP1R k léčbě diabetes mellitus.[18] Exendin-4 je jedním z peptidů používaných terapeuticky k léčbě cukrovky a jeho biologický vazebný režim k GLP-1R byl prokázán pomocí geneticky upravených aminokyselin.[14]

GLP1R je také exprimován v mozku[19] kde se podílí na kontrole chuť.[20] Navíc myši, které nadměrně exprimují GLP1R, zlepšily paměť a učení.[21]

GLP1R také exprimují vagové neurony reagující na roztažení v žaludku a střevech.[22] GLP1R neurony zvláště a hustě inervují žaludeční sval a mohou komunikovat s dalšími orgánovými systémy, které mění aktivaci dýchání a srdeční frekvenci.[22]

Huntingtonova choroba

Diabetické, pankreatické a neuroprotekční důsledky GLP1R jsou také považovány za potenciální terapie pro léčbu cukrovky a abnormalit energetického metabolismu spojených s Huntingtonova choroba ovlivňující mozek a periferie. Exendin-4, agonista receptoru antidiabetika glukagonu podobného peptidu 1 (GLP-1) receptoru FDA, byl testován na myších s mutovaným lidským proteinem huntingtin vykazujícím neurodegenerativní změny, motorickou dysfunkci, špatný energetický metabolismus a vysoké hladiny glukózy v krvi. Léčba exendinem-4 (Ex-4) snížila akumulaci mutovaných agregátů humánního huntingtinového proteinu, zlepšila motorické funkce, prodloužila dobu přežití, zlepšila regulaci glukózy a snížila patologii mozku a slinivky břišní.[23]

Exendin-4 zvyšuje hmotu beta buněk na ostrůvcích pankreatu, aby zlepšil uvolňování inzulínu a nakonec zvýšil absorpci glukózy. Mechanismus týkající se tohoto zvýšení inzulínu zahrnuje Ex-4 a GLP-1. Když jsou ostrůvky v pankreatu vystaveny GLP-1, dochází ke zvýšené expresi antiapoptotického genu bcl-2 a snížená exprese pro-apoptotických genů bax a kaspáza-3, což vede k většímu přežití buněk. Vazba GLP-1 na jeho Receptor spojený s G proteinem aktivuje různé různé dráhy včetně receptoru růstového faktoru a je spojen se stimulačními cestami mitogeneze. Některé z těchto cest zahrnují Rap, Erk 1/2, MAPK, B-RAF, PI3-K, tábor, PKA, a TORC2 které jsou aktivovány k zahájení exocytóza, exprese a translace genu proinzulinu, zvyšují biosyntézu inzulínu a geneticky zvyšují proliferaci beta buněk a neogenezi. GLP-1R je receptor spojený s G proteinem, který je závislý na glukóze a GLP-1 je peptidový hormon, který působí přímo na beta buňku a stimuluje sekreci inzulínu aktivací signální transdukce, když je přítomna glukóza. Pokud není přítomna glukóza, tento receptor se již nespojuje se stimulací sekrece inzulínu, aby se zabránilo hypoglykémii.[24]

Vztah metabolismu glukózy a citlivosti na inzulín zpět k Huntingtonově chorobě, zvýšené uvolňování inzulínu a proliferace beta buněk agonistou GLP-1, Ex-4, pomáhá bojovat proti poškození způsobenému mutantem htt v periferních tkáních. Agregace HTT snižuje hmotnost beta buněk, a tím zhoršuje uvolňování inzulínu a zvyšuje hladinu glukózy v krvi. Narušení glykemické homeostázy pak ovlivňuje dostupnost živin pro neurony a mění funkci neuronů, což přispívá k neurodegeneraci a motorickým problémům pozorovaným u Huntingtonovy choroby. Zdraví nervového systému souvisí s metabolickým zdravím, proto je léčba cukrovkou jako léčba Huntingtonovy choroby potenciální léčbou. Ex-4 snadno prochází hematoencefalickou bariérou a bylo prokázáno, že GLP-1 a Ex-4 působí na neurony v mozku působením neuroprotektivních účinků.[23]

Ve studiích na myších s Huntingtonovou chorobou denní léčba Ex-4 významně snížila hladinu glukózy ve srovnání s myšmi léčenými solným roztokem. Také to zvýšilo citlivost na inzulín asi o 50%, zlepšilo absorpci glukózy stimulovanou inzulínem a chránilo funkci beta buněk pankreatu. Huntingtonova choroba byla také spojena s nerovnováhou v leptin a ghrelin úrovně. Ex-4 obnovil hladiny ghrelinu a také snížil hladiny leptinu, což umožnilo myším Huntingtonovy choroby více jíst a působit proti symptomatickému úbytku hmotnosti. Toto ošetření obnovilo buňky beta buněk a strukturu ostrůvků, snížilo mutované lidské huntingtinové agregáty v mozku a slinivce břišní a také zlepšilo motorické funkce pozorované zvýšenou úrovní aktivity myší. Vylepšení byla nalezena v oblastech těla, které exprimovaly GLP-1R. Kromě dalších účinků na myší model Huntingtonovy choroby denní léčba Ex-4, agonisty GLP-1R, významně oddálila nástup úmrtnosti a prodloužila životnost přibližně o jeden měsíc.[23]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000112164 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Thorens B (září 1992). "Expresní klonování receptoru beta buněk pankreatu pro gluko-inkretinový hormon podobný glukagonovému peptidu 1". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 89 (18): 8641–5. Bibcode:1992PNAS ... 89.8641T. doi:10.1073 / pnas.89.18.8641. PMC  49976. PMID  1326760.
  5. ^ Dillon JS, Tanizawa Y, Wheeler MB, Leng XH, Ligon BB, Rabin DU a kol. (Říjen 1993). "Klonování a funkční exprese receptoru lidského glukagonového peptidu-1 (GLP-1)". Endokrinologie. 133 (4): 1907–10. doi:10.1210 / en.133.4.1907. PMID  8404634.
  6. ^ Brubaker PL, Drucker DJ (2002). „Struktura-funkce rodiny glukagonových receptorů receptorů spřažených s G proteinem: receptory glukagon, GIP, GLP-1 a GLP-2“ (PDF). Receptory a kanály. 8 (3–4): 179–88. doi:10.1080/10606820213687. PMID  12529935.
  7. ^ Underwood CR, Garibay P, Knudsen LB, Hastrup S, Peters GH, Rudolph R, Reedtz-Runge S (leden 2010). "Krystalová struktura glukagonového peptidu-1 v komplexu s extracelulární doménou receptoru glukagonového peptidu-1". The Journal of Biological Chemistry. 285 (1): 723–30. doi:10.1074 / jbc.M109.033829. PMC  2804221. PMID  19861722.
  8. ^ Song G, Yang D, Wang Y, de Graaf C, Zhou Q, Jiang S a kol. (Červen 2017). "Struktura transmembránové domény lidského receptoru GLP-1 v komplexu s alosterickými modulátory". Příroda. 546 (7657): 312–315. Bibcode:2017Natur.546..312S. doi:10.1038 / příroda22378. PMID  28514449. S2CID  2141649.
  9. ^ A b Wootten D, Reynolds CA, Koole C, Smith KJ, Mobarec JC, Simms J a kol. (Březen 2016). „Polární síť vázaná na vodík v jádru receptoru peptidu 1 podobného glukagonu je středem pro předpojatý agonismus: lekce z krystalových struktur třídy B“. Molekulární farmakologie. 89 (3): 335–47. doi:10,1124 / mol. 115,101246. PMC  4767408. PMID  26700562.
  10. ^ A b Wootten D, Reynolds CA, Smith KJ, Mobarec JC, Koole C, Savage EE a kol. (Červen 2016). „Extracelulární povrch receptoru GLP-1 je molekulárním spouštěčem pro předpojatý agonismus“. Buňka. 165 (7): 1632–1643. doi:10.1016 / j.cell.2016.05.023. PMC  4912689. PMID  27315480.
  11. ^ Yang D, de Graaf C, Yang L, Song G, Dai A, Cai X a kol. (Červen 2016). „Strukturální determinanty vázání sedmi transmembránové domény receptoru peptidu-1 (GLP-1R) podobného glukagonu“. The Journal of Biological Chemistry. 291 (25): 12991–3004. doi:10.1074 / jbc.M116.721977. PMC  4933217. PMID  27059958.
  12. ^ Wootten D, Reynolds CA, Smith KJ, Mobarec JC, Furness SG, Miller LJ a kol. (Říjen 2016). „Klíčové interakce konzervovaných polárních aminokyselin umístěných na transmembránových šroubovicových hranicích v GPCR třídy B modulují aktivaci, efektorovou specificitu a předpjatou signalizaci v receptoru glukagonového peptidu-1“. Biochemická farmakologie. 118: 68–87. doi:10.1016 / j.bcp.2016.08.015. PMC  5063953. PMID  27569426.
  13. ^ A b C d E F G h Maguire JJ, Davenport AP. "GLP-1 receptor". Průvodce IUPHAR / BPS FARMAKOLOGIE. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. Citováno 13. září 2015.
  14. ^ A b Koole C, Reynolds CA, Mobarec JC, Hick C, Sexton PM, Sakmar TP (duben 2017). „Geneticky kódované fotosíťovače určují biologické vazebné místo peptidu exendinu-4 v N-koncové doméně intaktního lidského receptoru peptidu-1 podobného glukagonu (GLP-1R)“. The Journal of Biological Chemistry. 292 (17): 7131–7144. doi:10.1074 / jbc.M117.779496. PMC  5409479. PMID  28283573.
  15. ^ Biggs EK, Liang L, Naylor J, Madalli S, Collier R, Coghlan MP, et al. (Březen 2018). „Vývoj a charakterizace nové protilátky proti receptoru glukagonu jako peptidu-1“. Diabetologie. 61 (3): 711–721. doi:10.1007 / s00125-017-4491-0. PMC  5890879. PMID  29119245.
  16. ^ O'Brien A, Andrews S, Baig AH, Bortolato A, Brown JH, Brown GA a kol. (09.08.2019). „Identifikace nového alosterického antagonisty GLP – 1R HTL26119 s využitím strukturního designu léčiva“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 29 (20): 126611. doi:10.1016 / j.bmcl.2019.08.015. PMID  31447084.
  17. ^ Drucker DJ, Philippe J, Mojsov S, Chick WL, Habener JF (květen 1987). „Peptid podobný glukagonu stimuluje expresi genu pro inzulin a zvyšuje cyklické hladiny AMP v buněčné linii krysích ostrůvků“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 84 (10): 3434–8. Bibcode:1987PNAS ... 84.3434D. doi:10.1073 / pnas.84.10.3434. PMC  304885. PMID  3033647.
  18. ^ Holst JJ (květen 2004). „Léčba diabetes mellitus typu 2 agonisty receptoru GLP-1 nebo inhibitorů DPP-IV“. Znalecký posudek na vznikající drogy. 9 (1): 155–66. doi:10.1517 / eoed.9.1.155.32952. PMID  15155141.
  19. ^ Cork SC, Richards JE, Holt MK, Gribble FM, Reimann F, Trapp S (říjen 2015). "Distribuce a charakterizace buněk exprimujících receptory peptidu-1 glukagonu v mozkovém mozku". Molekulární metabolismus. 4 (10): 718–31. doi:10.1016 / j.molmet.2015.07.008. PMC  4588458. PMID  26500843.
  20. ^ Kinzig KP, D'Alessio DA, Seeley RJ (Prosinec 2002). „Různorodé role specifických receptorů GLP-1 při kontrole příjmu potravy a odpovědi na viscerální onemocnění“. The Journal of Neuroscience. 22 (23): 10470–6. doi:10.1523 / JNEUROSCI.22-23-10470.2002. PMID  12451146.
  21. ^ Během MJ, Cao L, Zuzga DS, Francis JS, Fitzsimons HL, Jiao X a kol. (Září 2003). „Receptor peptidu-1 podobný glukagonu se účastní učení a neuroprotekce“. Přírodní medicína. 9 (9): 1173–9. doi:10,1038 / nm919. PMID  12925848. S2CID  10370218.
  22. ^ A b Williams EK, Chang RB, Strochlic DE, Umans BD, Lowell BB, Liberles SD (červen 2016). "Senzorické neurony, které detekují protažení a živiny v zažívacím systému". Buňka. 166 (1): 209–21. doi:10.1016 / j.cell.2016.05.011. PMC  4930427. PMID  27238020.
  23. ^ A b C Martin B, Golden E, Carlson OD, Pistell P, Zhou J, Kim W a kol. (Únor 2009). „Exendin-4 zlepšuje kontrolu glykemie, zlepšuje mozkové a pankreatické patologie a prodlužuje přežití u myšího modelu Huntingtonovy choroby“. Cukrovka. 58 (2): 318–28. doi:10.2337 / db08-0799. PMC  2628604. PMID  18984744.
  24. ^ Drucker DJ. „Resurrection the Beta Cell in Type 2 Diabetes: Beta-cell Function, Preservation, and Neogenesis“. PowerPointové snímky. Medscape.

Další čtení

externí odkazy