10. ADAM - ADAM10

10. ADAM
Protein ADAM10 PDB 2ao7.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
Aliasy10. ADAM, AD10, AD18, CD156c, HsT18717, MADM, RAK, kuz, CDw156, doména metalopeptidázy ADAM 10
Externí IDOMIM: 602192 MGI: 109548 HomoloGene: 865 Genové karty: 10. ADAM
Umístění genu (člověk)
Chromozom 15 (lidský)
Chr.Chromozom 15 (lidský)[1]
Chromozom 15 (lidský)
Genomic location for ADAM10
Genomic location for ADAM10
Kapela21q21.3Start58,588,809 bp[1]
Konec58,749,791 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE ADAM10 202603 at fs.png

PBB GE ADAM10 202604 x at fs.png

PBB GE ADAM10 214895 s at fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

102

11487

Ensembl

ENSG00000137845

ENSMUSG00000054693

UniProt

O14672

O35598

RefSeq (mRNA)

NM_001110
NM_001320570

NM_007399

RefSeq (protein)

NP_001101
NP_001307499
NP_001101.1

NP_031425

Místo (UCSC)Chr 15: 58,59 - 58,75 MbChr 9: 70,68 - 70,78 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš
Endopeptidáza ADAM10
Identifikátory
EC číslo3.4.24.81
Číslo CAS193099-09-1
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum

Protein obsahující desintegrin a metaloproteinázovou doménu 10, také známý jako 10. ADAM nebo CDw156 nebo CD156c je protein že u lidí je kódován 10. ADAM gen.[5]

Funkce

Členové ADAM rodina jsou proteiny buněčného povrchu s jedinečnou strukturou, které mají oba tyto potenciály přilnavost a proteáza domén. Sheddase, obecný název pro metalopeptidázu ADAM, funguje primárně ke štěpení membránových proteinů na buněčném povrchu. Jakmile jsou sheddázy uvolněny, uvolňují rozpustné ektodomény se změněným umístěním a funkcí.[6][7][8]

Ačkoli jeden sheddase může „shazovat“ různé látky, více sheddase může štěpit stejný substrát, což má různé důsledky. Tento gen kóduje člena rodiny ADAM, který štěpí mnoho proteinů, včetně TNF-alfa a E-kadherinu.[5]

ADAM10 (EC #: 3.4.24.81) je a sheddase, a má širokou specificitu pro reakce hydrolýzy peptidů.[9]

ADAM10 štěpí ephrin, v komplexu ephrin / eph, vytvořený mezi dvěma povrchy buněk. Když je efrin uvolněn z nepřátelské buňky, je celý komplex ephrin / eph endocytován. Toto prolévání v transu nebylo dříve ukázáno, ale může se dobře podílet na dalších událostech prolévání.[10]

v neurony „ADAM10 je nejdůležitější enzym s α-sekretáza aktivita pro proteolytický zpracování amyloidový prekurzorový protein.[11]

ADAM10 patří do podčeledi A, nejpřednější podrodiny proteinů ADAM, kterou sdílejí všechny hlavní skupiny zvířata, choanoflagellates, houby, a zelené řasy ze třídy Mamiellophyceae.[12]

Struktura

Ačkoli nebyly publikovány žádné krystalografické rentgenové difrakční analýzy, které by zobrazovaly celou strukturu ADAM10, byla pomocí této techniky studována jedna doména. Disintigrin a doména bohatá na cystein (ukázané vpravo) hrají zásadní roli v regulaci aktivity proteázy in vivo. Nedávné experimentální důkazy naznačují, že tato oblast, která je odlišná od aktivního místa, může být zodpovědná za substrátovou specificitu enzymu. Navrhuje se, že se tato doména váže na konkrétní oblasti substrátu enzymu, což umožňuje hydrolýzu peptidové vazby na přesně definovaných místech na určitých proteinech substrátu.[13]

Navrhované aktivní místo ADAM10 bylo identifikováno sekvenční analýzou a je identické s enzymy v rodině metaloproteinových domén Snake Venom. Konsenzuální sekvence pro katalyticky aktivní proteiny ADAM je ONXGHNLGXXHD. Strukturální analýza ADAM17, který má stejnou sekvenci aktivního místa jako ADAM10, naznačuje, že tři histidiny v této sekvenci váží Zn2+ atom a že glutamát je katalytickým zbytkem.[14]

Katalytický mechanismus

Ačkoli přesný mechanismus ADAM10 nebyl důkladně prozkoumán, jeho aktivní místo je homologní s těmi dobře studovaných zinečnatých proteáz, jako je karboxypeptidáza A a termolysin. Proto se navrhuje, aby ADAM10 využíval podobný mechanismus jako tyto enzymy. U proteáz zinku byly klíčové katalytické prvky identifikovány jako glutamátový zbytek a Zn2+ iont koordinovaný na histidinové zbytky.[15]

Navrhovaný mechanismus začíná deprotonací molekuly vody glutamátem. Výsledný hydroxid iniciuje nukleofilní útok na karbonylový uhlík na peptidové páteři a vytváří čtyřboký meziprodukt. Tento krok je usnadněn odběrem elektronů z kyslíku Zn2+ a následnou stabilizací zinku záporným nábojem na atomu kyslíku v přechodném stavu. Jak se elektrony pohybují dolů z atomu kyslíku, aby znovu vytvořily dvojnou vazbu, čtyřboký meziprodukt se zhroutí na produkty s protonací -NH zbytkem glutamátu.[15]

Klinický význam

Nemoci mozku

ADAM10 hraje klíčovou roli v modulaci molekulárních mechanismů odpovědných za tvorbu, zrání a stabilizaci dendritické páteře a v regulaci molekulární organizace glutamatergické synapsy. V důsledku toho je změna aktivity ADAM10 striktně korelována s nástupem různých typů synaptopatií, počínaje poruchami neurodevelopmentu, tj. Poruchami autistického spektra, až po neurodegenerativní onemocnění, tj. Alzheimerovu chorobu.[16]

Interakce s parazitem malárie

Řada různých proteinů na povrchu Plasmodium falciparum paraziti malárie pomáhají útočníkům vázat se na červené krvinky. Jakmile se však paraziti připojí k krevním buňkám hostitele, musí se zbavit „lepkavých“ povrchových proteinů, které by jinak interferovaly se vstupem do buňky. Enzym Sheddase, v tomto příkladu specificky nazývaný PfSUB2, je nutný pro parazity k napadení buněk; bez ní paraziti umírají. Sheddase je podle studie skladován a uvolňován z buněčných oddílů poblíž špičky parazita. Jakmile se enzym dostane na povrch, připojí se k motoru, který jej dopravuje zepředu dozadu a uvolňuje lepkavé povrchové proteiny. Když jsou tyto bílkoviny odstraněny, parazit získává vstup do červených krvinek. Celá invaze trvá asi 30 sekund a bez této metalopeptidázy ADAM by byla malárie neúčinná při napadení červených krvinek.[17]

Rakovina prsu

V kombinaci s nízkými dávkami herceptin selektivní inhibitory ADAM10 snižují proliferaci v HER2 nadměrně exprimující buněčné linie, zatímco inhibitory, které neinhibují ADAM10, nemají žádný dopad. Tyto výsledky jsou v souladu s tím, že ADAM10 je hlavním determinantem vylučování HER2, jehož inhibice může poskytnout nový terapeutický přístup k léčbě rakoviny prsu a řady dalších rakovin s aktivní signalizací HER2.[18]

Přítomnost produktu tohoto genu v neuronálních synapsích ve spojení s proteinem AP2 byl pozorován ve zvýšeném množství v hipokampálních neuronech Alzheimerova choroba pacientů.[19]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000137845 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000054693 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ A b „Entrez Gene: ADAM10 ADAM metalopeptidázová doména 10“.
  6. ^ Moss ML, Bartsch JW (červen 2004). "Terapeutické výhody z cílení na členy rodiny ADAM". Biochemie. 43 (23): 7227–35. doi:10.1021 / bi049677f. PMID  15182168.
  7. ^ Nagano O, Saya H (prosinec 2004). "Mechanismus a biologický význam štěpení CD44". Cancer Science. 95 (12): 930–5. doi:10.1111 / j.1349-7006.2004.tb03179.x. PMID  15596040.
  8. ^ Blobel CP (leden 2005). "ADAM: klíčové komponenty v signalizaci a vývoji EGFR". Recenze přírody. Molekulární buněčná biologie. 6 (1): 32–43. doi:10.1038 / nrm1548. PMID  15688065.
  9. ^ "Vstup endopeptidázy ADAM10 (číslo EC 3.4.24.81)".
  10. ^ Janes PW, Saha N, Barton WA, Kolev MV, Wimmer-Kleikamp SH, Nievergall E a kol. (Říjen 2005). „Adam meets Eph: modul pro rozpoznávání substrátu ADAM funguje jako molekulární přepínač pro štěpení efrinu v trans“. Buňka. 123 (2): 291–304. doi:10.1016 / j.cell.2005.08.014. PMID  16239146.
  11. ^ Haass C, Kaether C, Thinakaran G, Sisodia S (květen 2012). „Obchodování a proteolytické zpracování APP“. Perspektivy Cold Spring Harbor v medicíně. 2 (5): a006270. doi:10.1101 / cshperspect.a006270. PMC  3331683. PMID  22553493.
  12. ^ Souza J, Lisboa A, Santos T, Andrade M, Neves V, Teles-Souza J, Jesus H, Bezerra T, Falcão V, Oliveira R, Del-Bem L (2020). "Vývoj rodiny genů ADAM u eukaryotů". Genomika. doi:10.1016 / j.ygeno.2020.05.010.
  13. ^ Smith KM, Gaultier A, Cousin H, Alfandari D, White JM, DeSimone DW (prosinec 2002). „Doména bohatá na cystein reguluje funkci proteázy ADAM in vivo“. The Journal of Cell Biology. 159 (5): 893–902. doi:10.1083 / jcb.200206023. PMC  2173380. PMID  12460986.
  14. ^ Wolfsberg TG, Primakoff P, Myles DG, White JM (říjen 1995). „ADAM, nová rodina membránových proteinů obsahujících doménu disintegrin a metaloproteáza: multipotenciální funkce v interakcích buňka-buňka a buňka-matice“. The Journal of Cell Biology. 131 (2): 275–8. doi:10.1083 / jcb.131.2.275. PMC  2199973. PMID  7593158.
  15. ^ A b Lolis E, Petsko GA (1990). "Analogy přechodného stavu v krystalografii proteinů: sondy strukturního zdroje enzymové katalýzy". Roční přehled biochemie. 59: 597–630. doi:10.1146 / annurev.bi.59.070190.003121. PMID  2197984.
  16. ^ Marcello E, Borroni B, Pelucchi S, Gardoni F, Di Luca M (listopad 2017). „ADAM10 jako terapeutický cíl pro onemocnění mozku: od vývojových poruch po Alzheimerovu chorobu“. Znalecký posudek na terapeutické cíle. 21 (11): 1017–1026. doi:10.1080/14728222.2017.1386176. PMID  28960088.
  17. ^ "'Sheddase „pomáhá parazitům malárie napadnout červené krvinky“. Archivovány od originál dne 12. dubna 2008.
  18. ^ Liu PC, Liu X, Li Y, Covington M, Wynn R, Huber R a kol. (Červen 2006). "Identifikace ADAM10 jako hlavního zdroje aktivity HER2 ektodomény sheddase v HER2 nadměrně exprimujících buňkách rakoviny prsu". Biologie a terapie rakoviny. 5 (6): 657–64. doi:10,4161 / cbt. 5.6.6708. PMID  16627989.
  19. ^ Marcello E, Saraceno C, Musardo S, Vara H, de la Fuente AG, Pelucchi S, et al. (Červen 2013). "Endocytóza synaptického ADAM10 při neuronální plasticitě a Alzheimerově chorobě". The Journal of Clinical Investigation. 123 (6): 2523–38. doi:10.1172 / JCI65401. PMC  3668814. PMID  23676497.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.