NKG2D - NKG2D - Wikipedia

KLRK1
Protein KLRK1 PDB 1hyr.png
Dostupné struktury
PDBLidské vyhledávání UniProt: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyKLRK1, CD314, D12S2489E, KLR, NKG2-D, NKG2D, skupina přirozeného zabijáka 2D, receptor K1 zabijáckých buněk podobný lektinu, receptor K1 zabijáckých buněk lektinu
Externí IDOMIM: 611817 HomoloGene: 136440 Genové karty: KLRK1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 12 (lidský)
Chr.Chromozom 12 (lidský)[1]
Chromozom 12 (lidský)
Genomické umístění pro KLRK1
Genomické umístění pro KLRK1
Kapela12p13.2Start10,372,353 bp[1]
Konec10,391,874 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

22914

n / a

Ensembl

ENSG00000213809

n / a

UniProt

P26718

n / a

RefSeq (mRNA)

NM_007360

n / a

RefSeq (protein)

NP_001186734

n / a

Místo (UCSC)Chr 12: 10,37 - 10,39 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2]n / a
Wikidata
Zobrazit / upravit člověka

NKG2D je transmembránový protein patřící do NKG2 rodina Receptory podobné lektinu typu C.[3] NKG2D je kódován KLRK1 gen, který je umístěn v komplexu NK-gen (NKC) nacházejícím se na chromozomu 6 u myší[4] a chromozom 12 u lidí.[5] U myší je to vyjádřeno NK buňky, NK1.1+ T buňky, γδ T buňky, aktivováno CD8+ αβ T buňky a aktivováno makrofágy.[6] U lidí je to vyjádřeno NK buňky, γδ T buňky a CD8+ αβ T buňky.[7] NKG2D rozpoznává indukované vlastní proteiny z rodin MIC a RAET1 / ULBP, které se objevují na povrchu stresovaných, maligních transformovaných a infikovaných buněk.[8]

Struktura

Komplex lidského receptoru NKG2D se shromažďuje do hexamerní struktury. Samotný NKG2D tvoří homodimer, jehož ektodomény slouží pro vazbu ligandu.[9] Každý NKG2D monomer je spojen s DAP10 dimer. Tato asociace je udržována iontovou interakcí pozitivně nabitého argininu přítomného v transmembránovém segmentu NKG2D a negativně nabitých kyselin asparagových v obou transmembránových oblastech DAP10 dimer.[10] DAP10 funguje jako adaptační protein a přenáší signál po navázání ligandu rekrutováním podjednotky p85 PI3K a Grb2 -Vav1 komplex, který je odpovědný za následné následné události.[11]

U myší alternativní sestřih generuje dvě odlišné izoformy NKG2D: dlouhou (NKG2D-L) a krátkou (NKG2D-S). NKG2D-L se váže DAP10 podobně jako lidský NKG2D. Naopak NKG2D-S se asociuje se dvěma adaptorovými proteiny: DAP10 a DAP12.[12] DAP10 získává podjednotku p85 PI3K a komplex Grb2 a Vav1.[11] DAP12 medvědi Motiv ITAM a aktivuje proteinové tyrosin kinázy Syk a Zap70 signalizace.[13]

Ligandy NKG2D

NKG2D ligandy jsou indukované vlastní proteiny které zcela chybí nebo jsou přítomny pouze v nízkých hladinách na povrchu normálních buněk, ale jsou nadměrně exprimovány infikovanými, transformovanými, stárnoucími a stresovanými buňkami. Jejich exprese je regulována v různých stádiích (transkripce, stabilizace mRNA a proteinů, štěpení z buněčného povrchu) různými stresovými cestami.[14] Mezi nimi je jednou z nejvýznamnějších stresových cest reakce na poškození DNA. Genotoxický stres, zastavená replikace DNA, špatně regulovaná proliferace buněk v tumorigenezi, replikace viru nebo některé virové produkty aktivují bankomat a ATR kinázy. Tyto kinázy iniciují dráhu odezvy poškození DNA, která se podílí na regulaci ligandu NKG2D. Odpověď na poškození DNA se tak podílí na upozornění imunitního systému na přítomnost potenciálně nebezpečných buněk.[15]

Všechny ligandy NKG2D jsou homologní s molekulami MHC třídy I a jsou rozděleny do dvou rodin: MIC a RAET1 / ULBP.

Rodina MIC

Člověk MIC geny se nacházejí v lokusu MHC a jsou složeny ze sedmi členů (MICA-G), z toho pouze SLÍDA a MICB vytvářet funkční přepisy. U myší MIC geny chybí.[16]

Rodina RAET1 / ULBP

Mezi deseti známými lidmi RAET1 / ULBP geny šest kódují funkční proteiny: RAET1E / ULBP4, RAET1G / ULBP5, RAET1H / ULBP2, RAET1 / ULBP1, RAET1L / ULBP6, RAET1N / ULBP3. U myší spadají proteiny z ortologní rodiny RAET1 / ULBP do tří podrodin: Rae-1, H60, a MULT-1.[16] ULBP2 je stresem indukovaný ligand, který se často vyskytuje na stárnoucí buňky.[17]

Funkce

NKG2D je hlavním rozpoznávacím receptorem pro detekci a eliminaci transformovaných a infikovaných buněk, protože jeho ligandy jsou indukovány během buněčného stresu, buď v důsledku infekce nebo genomový stres jako v rakovina.[18] V NK buňkách slouží NKG2D jako aktivační receptor, který je sám schopen vyvolat cytotoxicitu. Funkce NKG2D na CD8+ T buňky mají vysílat kostimulační signály k jejich aktivaci.[19]

Role ve virové infekci

Viry jako intracelulární patogeny mohou indukovat expresi stresové ligandy pro NKG2D. NKG2D je považován za důležitý při kontrole virů, protože viry mají přizpůsobené mechanismy, kterými se vyhnou NKG2D reakcím.[20] Například, cytomegalovirus (CMV) kóduje protein, UL16, který se váže na NKG2D ligandy ULBP1 a 2 (tedy jejich název „protein vázající UL16“) a MICB, což brání jejich povrchové expresi.[21]

Role v kontrole nádoru

Jelikož jsou rakovinné buňky „stresované“, ligandy NKG2D jsou upregulovány, čímž je buňka náchylná k lýze zprostředkované NK buňkami. Nádorové buňky, které se mohou vyhnout NKG2D reakcím, se tedy pravděpodobněji množí.[20][22]

Role při stárnutí buněk

Jako součást reakce na poškození DNA během indukce buněčná stárnutí, buňky upregulují expresi NKG2D ligandů, které umožňují zabíjení senescentních buněk zprostředkované NK cestou granulované exocytózy.[23][24] Specificky jsou proteiny MICA a ULBP2 na senescentních buňkách rozpoznávány receptorem NKG2D na buňkách Natural Killer, což je nezbytné pro účinné rozpoznávání a eliminaci senescentních buněk.[23]

Intervence na zvýšení senescentních povrchových ligandů buněčného receptoru NKG2D typu Natural Killer byly navrženy jako a senolytický terapie k odstranění stárnoucích buněk.[25]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000213809 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ Houchins JP, Yabe T, McSherry C, Bach FH (duben 1991). „DNA sekvenční analýza NKG2, rodiny příbuzných cDNA klonů kódujících integrální membránové proteiny typu II na lidských přirozených zabijáckých buňkách“. The Journal of Experimental Medicine. 173 (4): 1017–20. doi:10.1084 / jem.173.4.1017. PMC  2190798. PMID  2007850.
  4. ^ Brown MG, Fulmek S, Matsumoto K, Cho R, Lyons PA, Levy ER, Scalzo AA, Yokoyama MW (1997). „2-Mb YAC kontig a fyzická mapa komplexu přirozeného zabijáckého genu na myším chromozomu 6“. Genomika. 42 (1): 16–25. doi:10.1006 / geno.1997.4721. PMID  9177771.
  5. ^ Yabe T, McSherry C, Bach FH, Fisch P, Schall RP, Sondel PM, Houchins JP (1993). „Multigenová rodina na lidském chromozomu 12 kóduje přírodní lektiny zabijáckých buněk“. Imunogenetika. 37 (6): 455–460. doi:10.1007 / BF00222470. PMID  8436421. S2CID  27350036.
  6. ^ Jamieson AM, Diefenbach A, McMahon CW, Xiong N, Carlyle JR, Raulet DH (2002). "Úloha imunoreceptoru NKG2D při aktivaci imunitních buněk a přirozeném zabíjení". Imunita. 17 (1): 19–29. doi:10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3. PMID  12150888.
  7. ^ Bauer S, Groh V, Wu J, Steinle A, Phillips JH, Lanier LL, Spies T (červenec 1999). „Aktivace NK buněk a T buněk NKG2D, receptorem pro stresem indukovatelnou MICA“. Věda. 285 (5428): 727–9. doi:10.1126 / science.285.5428.727. PMID  10426993.
  8. ^ Raulet DH (říjen 2003). "Role NKG2D imunoreceptoru a jeho ligandů". Recenze přírody. Imunologie. 3 (10): 781–90. doi:10.1038 / nri1199. PMID  14523385. S2CID  18234848.
  9. ^ Li P, Morris DL, Willcox BE, Steinle A, Spies T, Strong RK (květen 2001). "Složitá struktura aktivujícího imunoreceptoru NKG2D a jeho ligandu MICA podobného MHC třídy I". Přírodní imunologie. 2 (5): 443–51. doi:10.1038/87757. PMID  11323699. S2CID  11096566.
  10. ^ Garrity D, Call ME, Feng J, Wucherpfennig KW (květen 2005). „Aktivační receptor NKG2D se shromažďuje v membráně se dvěma signálními dimery do hexamerní struktury“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 102 (21): 7641–6. Bibcode:2005PNAS..102.7641G. doi:10.1073 / pnas.0502439102. PMC  1140444. PMID  15894612.
  11. ^ A b Upshaw JL, Arneson LN, Schoon RA, Dick CJ, Billadeau DD, Leibson PJ (květen 2006). „Signalizace zprostředkovaná NKG2D vyžaduje DAP10 vázaný meziprodukt Grb2-Vav1 a fosfatidylinositol-3-kinázu v lidských přirozených zabíječských buňkách“. Přírodní imunologie. 7 (5): 524–32. doi:10.1038 / ni1325. PMID  16582911. S2CID  28236529.
  12. ^ Diefenbach A, Tomasello E, Lucas M, Jamieson AM, Hsia JK, Vivier E, Raulet DH (prosinec 2002). „Selektivní asociace se signálními proteiny určují stimulační versus kostimulační aktivitu NKG2D.“ Přírodní imunologie. 3 (12): 1142–9. doi:10.1038 / ni858. PMID  12426565. S2CID  14901451.
  13. ^ Gilfillan S, Ho EL, Cella M, Yokoyama WM, Colonna M (prosinec 2002). „NKG2D získává dva odlišné adaptéry pro aktivaci a kostimulaci NK buněk“. Přírodní imunologie. 3 (12): 1150–5. doi:10.1038 / ni857. PMID  12426564. S2CID  5859797.
  14. ^ Raulet DH, Gasser S, Gowen BG, Deng W, Jung H (01.01.2013). "Regulace ligandů pro NKG2D aktivující receptor". Výroční přehled imunologie. 31 (1): 413–41. doi:10,1146 / annurev-imunol-032712-095951. PMC  4244079. PMID  23298206.
  15. ^ Gasser S, Orsulic S, Brown EJ, Raulet DH (srpen 2005). „Cesta poškození DNA reguluje vrozené ligandy imunitního systému receptoru NKG2D“. Příroda. 436 (7054): 1186–90. Bibcode:2005 Natur.436.1186G. doi:10.1038 / nature03884. PMC  1352168. PMID  15995699.
  16. ^ A b Carapito R, Bahram S (září 2015). "Genetika, genomika a evoluční biologie NKG2D ligandů". Imunologické recenze. 267 (1): 88–116. doi:10.1111 / imr.12328. PMID  26284473. S2CID  205213312.
  17. ^ Song P, Zhao Q, Zou M (2020). „Zaměřování na senescentní buňky ke zmírnění progrese kardiovaskulárních onemocnění“. Recenze výzkumu stárnutí. 60: 101072. doi:10.1016 / j.arr.2020.101072. PMC  7263313. PMID  32298812.
  18. ^ González S, López-Soto A, Suarez-Alvarez B, López-Vázquez A, López-Larrea C (srpen 2008). "NKG2D ligandy: klíčové cíle imunitní odpovědi". Trendy v imunologii. 29 (8): 397–403. doi:10.1016 / j.it.2008.04.007. PMID  18602338.
  19. ^ Jamieson AM, Diefenbach A, McMahon CW, Xiong N, Carlyle JR, Raulet DH (červenec 2002). "Úloha imunoreceptoru NKG2D při aktivaci imunitních buněk a přirozeném zabíjení". Imunita. 17 (1): 19–29. doi:10.1016 / S1074-7613 (02) 00333-3. PMID  12150888.
  20. ^ A b Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M, Polić B (listopad 2011). "Regulace funkce imunitních buněk a diferenciace receptorem NKG2D". Buněčné a molekulární biologické vědy. 68 (21): 3519–29. doi:10.1007 / s00018-011-0797-0. PMC  3192283. PMID  21898152.
  21. ^ Welte SA, Sinzger C, Lutz SZ, Singh-Jasuja H, Sampaio KL, Eknigk U, Rammensee HG, Steinle A (leden 2003). "Selektivní intracelulární retence virově indukovaných ligandů NKG2D lidským cytomegalovirem UL16 glykoprotein". European Journal of Immunology. 33 (1): 194–203. doi:10.1002 / imu.200390022. PMID  12594848. S2CID  20718868.
  22. ^ Serrano AE, Menares-Castillo E, Garrido-Tapia M, Ribeiro CH, Hernández CJ, Mendoza-Naranjo A, Gatica-Andrades M, Valenzuela-Diaz R, Zúñiga R, López MN, Salazar-Onfray F, Aguillón JC, Molina MC (Březen 2011). "Interleukin 10 snižuje expresi MICA na povrchu buněk melanomu". Imunologie a buněčná biologie. 89 (3): 447–57. doi:10.1038 / icb.2010.100. PMID  20714339. S2CID  205150174.
  23. ^ A b Sagiv A, Burton DG, Moshayev Z, Vadai E, Wensveen F, Ben-Dor S, Golani O, Polic B, Krizhanovsky V (2016). „Ligandy NKG2D zprostředkovávají imunosurveci senescentních buněk“. Stárnutí. 8 (2): 328–344. doi:10.18632 / stárnutí.100897. PMC  4789586. PMID  26878797.
  24. ^ Sagiv A, Biran A, Yon M, Simon J, Lowe SW, Krizhanovsky V. (2013). Exocytóza granulí zprostředkovává imunitní dohled nad stárnoucími buňkami Oncogene, 32, 1971–197, doi: 10.1038 / dne 2012.206
  25. ^ Muñoz DP, Yannone SM, Daemen A, Sun Y, Vakar-Lopez F, Kawahara M, Freund AM, Rodier F, Wu JD, Desprez PY, Raulet DH, Nelson PS, van 't Veer LJ, Campisi J, Coppé JP ( 2019). „Cílené mechanismy pohánějící imunoevasii přetrvávajících stárnoucích buněk spojují chemoterapii rezistentní rakovinu se stárnutím. JCI Insight. 5 (14): 124716. doi:10.1172 / jci.insight.124716. PMC  6675550. PMID  31184599.