Metabotropní glutamátový receptor 3 - Metabotropic glutamate receptor 3

GRM3
Protein GRM3 PDB 2e4u.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyGRM3, GLUR3, GPRC1C, MGLUR3, mGlu3, glutamátový metabotropní receptor 3
Externí IDOMIM: 601115 MGI: 1351340 HomoloGene: 651 Genové karty: GRM3
Umístění genu (člověk)
Chromozom 7 (lidský)
Chr.Chromozom 7 (lidský)[1]
Chromozom 7 (lidský)
Genomické umístění pro GRM3
Genomické umístění pro GRM3
Kapela7q21.11-q21.12Start86,643,914 bp[1]
Konec86,864,884 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GRM3 205814 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2913

108069

Ensembl

ENSG00000198822

ENSMUSG00000003974

UniProt

Q14832

Q9QYS2

RefSeq (mRNA)

NM_000840
NM_001363522

NM_181850

RefSeq (protein)

NP_000831
NP_001350451

NP_862898

Místo (UCSC)Chr 7: 86,64 - 86,86 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Metabotropní glutamátový receptor 3 (mGluR3) je inhibiční Gi/G0-připojeno Receptor spojený s G-proteinem (GPCR)[4] obvykle lokalizovány na presynaptická místa neurony. [5] U lidí je kódován GRM3 gen.[6][7]

Struktura

U lidí je mGluR3 kódován genem GRM3 na chromozomu 7. Na základě genomové informace je předpovězeno nejméně pět izoforem kódujících protein. Protein mGluR3 je sedmprůchodový transmembránový protein.

Funkce

L-glutamát je hlavním excitačním neurotransmiterem v centrálním nervovém systému a aktivuje ionotropní i metabotropní glutamátové receptory. Glutamatergická neurotransmise se podílí na většině aspektů normální funkce mozku a může být narušena za mnoha neuropatologických stavů. Metabotropní glutamátové receptory jsou rodinou receptorů spřažených s G proteinem, které byly rozděleny do 3 skupin na základě sekvenční homologie, domnělých mechanismů přenosu signálu a farmakologických vlastností. Skupina I zahrnuje GRM1 a GRM5 a ukázalo se, že tyto receptory aktivují fosfolipázu C. Skupina II zahrnuje GRM2 a GRM3, zatímco skupina III zahrnuje GRM4, GRM6, GRM7 a GRM8. Receptory skupiny II a III jsou spojeny s inhibicí cyklické kaskády AMP, ale liší se svou selektivitou vůči agonistům.[7]

Klinický význam

Bylo zjištěno, že receptor mGluR3 kódovaný genem GRM3 je spojován s řadou psychiatrických poruch, včetně bipolární afektivní porucha[8] stejně jako schizofrenie.[9][10]

Ukázalo se, že mutace v Kozakově sekvenci v 1. exonu genu GRM3 mění translaci a transkripci klonovaných konstruktů genu GRM3 a byla významně spojena s bipolární poruchou s poměrem šancí 4,4.[8] Následně byl marker v GRM3 zahrnut do velké asociační studie schizofrenie se širokou genomem se statistickou významností p <10−9.[11] Následná studie varianty Kozakovy sekvence ukázala, že byla spojena se zvýšeným rizikem bipolární poruchy, schizofrenie a alkoholismu.[12] Receptor mGluR3 kódovaný GRM3 je zaměřitelný na několik léků, které byly použity v předchozích studiích schizofrenie a úzkostné poruchy. Agonisty, antagonisty a alosterické modulátory mGluR3 lze nyní zkoumat jako nové způsoby léčby duševních chorob.[8] Byly zveřejněny další vědecké důkazy, které ukazují, že dobře zavedené antimanické léčivo uhličitan lithný také mění expresi genu GRM3 v myší mozek po ošetření uhličitanem lithným.[13]

Ligandy

Modulátory mGluR3, které jsou významně selektivní vůči izoformě mGluR2 jsou známé od roku 2013.

Agonisté

  • s skeletem bicyklo [3.1.0] hexanu
  • (R) -2-amino-4- (4-hydroxy [l, 2,5] thiadiazol-3-yl) máselná kyselina[20]

Antagonisté

D3-ML337

Allosterické modulátory

  • D3-ML337: selektivní NAM, IC50 = 450 nM pro mGluR3, IC50> 30 μM pro mGluR2[24]
  • MNI-137:[25] inhibitor
  • VU-0650786: NAM[26]
  • sloučenina 7p:[27] nekompetitivní antagonista (pravděpodobně alosterický inhibitor)

Interakce

Ukázalo se, že metabotropní glutamátový receptor 3 komunikovat s:

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000198822 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ Ambrosini A, Bresciani L, Fracchia S, Brunello N, Racagni G (květen 1995). „Metabotropní glutamátové receptory negativně spojené s adenylátcyklázou inhibují aktivitu N-methyl-D-aspartátového receptoru a zabraňují neurotoxicitě v mezencefalických neuronech in vitro“ (abstraktní). Molekulární farmakologie. 47 (5): 1057–64. PMID  7746273.
  5. ^ Shigemoto R, Kinoshita A, Wada E, Nomura S, Ohishi H, Takada M, Flor PJ, Neki A, Abe T, Nakanishi S, Mizuno N (říjen 1997). „Diferenciální presynaptická lokalizace subtypů metabotropních glutamátových receptorů v hipokampu potkanů“. The Journal of Neuroscience. 17 (19): 7503–22. doi:10.1523 / JNEUROSCI.17-19-07503.1997. PMC  6573434. PMID  9295396.
  6. ^ Scherer SW, Duvoisin RM, Kuhn R, Heng HH, Belloni E, Tsui LC (březen 1997). "Lokalizace dvou genů metabotropního glutamátového receptoru, GRM3 a GRM8, do lidského chromozomu 7q". Genomika. 31 (2): 230–3. doi:10.1006 / geno.1996.0036. PMID  8824806.
  7. ^ A b „Entrez Gene: glutamátový receptor GRM3, metabotropní 3“.
  8. ^ A b C Kandaswamy R, McQuillin A, Sharp SI, Fiorentino A, Anjorin A, Blizard RA a kol. (Červen 2013). „Genetická asociace, screening mutací a funkční analýza varianty sekvence Kozak v genu metabotropního glutamátového receptoru 3 u bipolární poruchy“. JAMA psychiatrie. 70 (6): 591–8. doi:10.1001 / jamapsychiatry.2013.38. PMID  23575746.
  9. ^ Fromer M, Pocklington AJ, Kavanagh DH, Williams HJ, Dwyer S, Gormley P a kol. (Únor 2014). „De novo mutace ve schizofrenii implikují synaptické sítě“. Příroda. 506 (7487): 179–84. doi:10.1038 / příroda12929. PMC  4237002. PMID  24463507.
  10. ^ Saini SM, Mancuso SG, Mostaid MS, Liu C, Pantelis C, Everall IP, Bousman CA (srpen 2017). „Metaanalýza podporuje spojení mezi GRM3 a rizikem schizofrenie spojené s GWAS“. Translační psychiatrie. 7 (8): e1196. doi:10.1038 / tp.2017.172. PMC  5611739. PMID  28786982.
  11. ^ Pracovní skupina pro schizofrenii v konsorciu psychiatrické genomiky (2014). „Biologické poznatky ze 108 genetických lokusů spojených se schizofrenií“. Příroda. 511 (7510): 421–7. doi:10.1038 / příroda13955. PMC  4112379. PMID  25056061.
  12. ^ O'Brien NL, Way MJ, Kandaswamy R, Fiorentino A, Sharp SI, Quadri G, Alex J, Anjorin A, Ball D, Cherian R, Dar K, Gormez A, Guerrini I, Heydtmann M, Hillman A, Lankappa S, Lydall G, O'Kane A, Patel S, Quested D, Smith I, Thomson AD, Bass NJ, Morgan MY, Curtis D, McQuillin A (2014). „Funkční varianta sekvence Kozm GRM3 rs148754219 ovlivňuje riziko schizofrenie a závislosti na alkoholu i bipolární poruchu“. Psychiatr. Genet. 24 (6): 277–278. doi:10.1097 / YPG.0000000000000050. PMC  4272221. PMID  25046171.
  13. ^ McQuillin A, Rizig M, Gurling HM (2007). "Microarray genová exprese studie molekulární farmakologie uhličitanu lithného na myší mozkové mRNA k pochopení neurobiologie stabilizace nálady a léčby bipolární afektivní poruchy". Pharmacogenet. Genomika. 17 (8): 605–17. doi:10.1097 / FPC.0b013e328011b5b2. PMID  17622937. S2CID  31180768.
  14. ^ Nakazato A, Kumagai T, Sakagami K, Yoshikawa R, Suzuki Y, Chaki S, Ito H, Taguchi T, Nakanishi S, Okuyama S (2000). „Syntéza, SAR a farmakologická charakterizace derivátů kyseliny 2-amino-3 nebo 6-fluorbicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylové jako účinných, selektivních a orálně aktivních agonistů metabotropního glutamátového receptoru skupiny II“. Journal of Medicinal Chemistry. 43 (25): 4893–909. doi:10.1021 / jm000346k. PMID  11123999.
  15. ^ Monn JA, Massey SM, Valli MJ, Henry SS, Stephenson GA, Bures M, Hérin M, Catlow J, Giera D, Wright RA, Johnson BG, Andis SL, Kingston A, Schoepp DD (2007). „Syntéza a aktivita metabotropního glutamátového receptoru S-oxidovaných variant (-) - 4-amino-2-thiabicyklo [[3.1.0] hexan-4,6-dikarboxylátu: identifikace silných, selektivních a orálně biologicky dostupných agonistů pro mGlu2 / 3 receptory ". Journal of Medicinal Chemistry. 50 (2): 233–40. doi:10.1021 / jm060917u. PMID  17228865.
  16. ^ Monn JA, Valli MJ, Massey SM, Hansen MM, Kress TJ, Wepsiec JP, Harkness AR, Grutsch JL, Wright RA, Johnson BG, Andis SL, Kingston A, Tomlinson R, Lewis R, Griffey KR, Tizzano JP, Schoepp DD (1999). „Syntéza, farmakologická charakterizace a molekulární modelování heterobicyklických aminokyselin souvisejících s kyselinou (+) - 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylovou (LY354740): identifikace dvou nových silných, selektivních a systémově aktivních agonisté pro metabotropní glutamátové receptory skupiny II ". Journal of Medicinal Chemistry. 42 (6): 1027–40. doi:10.1021 / jm980616n. PMID  10090786.
  17. ^ Monn JA, Valli MJ, Massey SM, Wright RA, Salhoff CR, Johnson BG, Howe T, Alt CA, Rhodes GA, Robey RL, Griffey KR, Tizzano JP, Kallman MJ, Helton DR, Schoepp DD (1997). „Návrh, syntéza a farmakologická charakterizace (+) - 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny (LY354740): silný, selektivní a orálně aktivní agonista metabotropního glutamátového receptoru skupiny 2, který má antikonvulzivum a anxiolytické vlastnosti ". Journal of Medicinal Chemistry. 40 (4): 528–37. doi:10.1021 / jm9606756. PMID  9046344.
  18. ^ Dominguez C, Prieto L, Valli MJ, Massey SM, Bures M, Wright RA, Johnson BG, Andis SL, Kingston A, Schoepp DD, Monn JA (2005). „Methylová substituce 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan 2,6-dikarboxylátu (LY354740) určuje funkční aktivitu na metabotropních glutamátových receptorech: identifikace podtypu selektivního agonisty receptoru mGlu2.“. Journal of Medicinal Chemistry. 48 (10): 3605–12. doi:10.1021 / jm040222y. PMID  15887967.
  19. ^ Monn JA, Henry SS, Massey SM, Clawson DK, Chen Q, Diseroad BA, Bhardwaj RM, Atwell S, Lu F, Wang J, Russell M, Heinz BA, Wang XS, Carter JH, Getman BG, Adragni K, Broad LM , Sanger HE, Ursu D, Catlow JT, Swanson S, Johnson BG, Shaw DB, McKinzie DL, Hao J (březen 2018). "Syntéza a farmakologická charakterizace 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylátů substituovaných C4p-amidem. Identifikace (1 S, 2 S, 4 S, 5 R, 6 S) -2-amino- Kyselina 4 - [(3-methoxybenzoyl) amino] bicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylová (LY2794193), vysoce účinný a selektivní agonista mGlu3Receptoru ". J. Med. Chem. 61 (6): 2303–2328. doi:10.1021 / acs.jmedchem.7b01481. PMID  29350927.
  20. ^ Clausen RP, Bräuner-Osborne H, Greenwood JR, Hermit MB, Stensbøl TB, Nielsen B, Krogsgaard-Larsen P (2002). „Selektivní agonisté na metabotropních glutamátových receptorech skupiny II: syntéza, stereochemie a molekulární farmakologie (S) - a (R) -2-amino-4- (4-hydroxy [1,2,5] thiadiazol-3-yl) kyselina máselná ". Journal of Medicinal Chemistry. 45 (19): 4240–5. doi:10.1021 / jm020122x. PMID  12213064.
  21. ^ Sakagami K, Yasuhara A, Chaki S, Yoshikawa R, Kawakita Y, Saito A, Taguchi T, Nakazato A (2008). „Syntéza, farmakologie in vitro a farmakokinetické profily 2- [1-amino-1-karboxy-2- (9H-xanthen-9-yl) -ethyl] -1-fluorcyklopropankarboxylové kyseliny a jejího 6-heptylesteru, silný mGluR2 antagonista ". Bioorg. Med. Chem. 16 (8): 4359–66. doi:10.1016 / j.bmc.2008.02.066. PMID  18348906.
  22. ^ A) Nakazato A, Sakagami K, Yasuhara A, Ohta H, Yoshikawa R, Itoh M, Nakamura M, Chaki S (2004). „Syntéza, farmakologie in vitro, vztahy mezi strukturou a aktivitou a farmakokinetika derivátů kyseliny 3-alkoxy-2-amino-6-fluorbicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylové jako silných a selektivních antagonistů metabotropního glutamátového receptoru skupiny II ". Journal of Medicinal Chemistry. 47 (18): 4570–87. doi:10.1021 / jm0400294. PMID  15317467.,
    b) Yasuhara A, Nakamura M, Sakagami K, Shimazaki T, Yoshikawa R, Chaki S, Ohta H, Nakazato A (2006). „Proléčiva kyseliny 3- (3,4-dichlorbenzyloxy) -2-amino-6-fluorbicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylové (MGS0039): účinný a orálně aktivní antagonista mGluR skupiny II s antidepresivem potenciál". Bioorg. Med. Chem. 14 (12): 4193–207. doi:10.1016 / j.bmc.2006.01.060. PMID  16487713.,
    C) Yasuhara A, Sakagami K, Yoshikawa R, Chaki S, Nakamura M, Nakazato A (2006). „Syntéza, farmakologie in vitro a vztahy mezi strukturou a aktivitou derivátů 2-aminobicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylové kyseliny jako antagonistů mGluR2“. Bioorg. Med. Chem. 14 (10): 3405–20. doi:10.1016 / j.bmc.2005.12.061. PMID  16431115.
  23. ^ Woltering TJ, Adam G, Huguenin P, Wichmann J, Kolczewski S, Gatti S, Bourson A, Kew JN, Richards G, Kemp JA, Mutel V, Knoflach F (2008). „Asymetrická syntéza a receptorová farmakologie ligandu mGlu receptoru skupiny II (1S, 2R, 3R, 5R, 6S) -2-amino-3-hydroxy-bicyklo [3.1.0] hexan-2,6-dikarboxylová kyselina - HYDIA“ . ChemMedChem. 3 (2): 323–35. doi:10,1002 / cmdc.200700226. PMID  18058780. S2CID  1695024.
  24. ^ Wenthur CJ, Morrison R, Felts AS, Smith KA, Engers JL, Byers FW, Daniels JS, Emmitte KA, Conn PJ, Lindsley CW (2013). „Objev (R) - (2-fluor-4 - ((- 4-methoxyfenyl) etinyl) fenyl) (3-hydroxypiperidin-l-yl) methanonu (ML337), selektivního mGlu3 a negativního alosterického modulátoru penetračního pro CNS. ) ". J. Med. Chem. 56 (12): 5208–12. doi:10.1021 / jm400439t. PMC  3769689. PMID  23718281.
  25. ^ Hemstapat K, Da Costa H, Nong Y, Brady AE, Luo Q, Niswender CM, Tamagnan GD, Conn PJ (2007). „Nová rodina silných negativních alosterických modulátorů metabotropních glutamátových receptorů skupiny II“. J. Pharmacol. Exp. Ther. 322 (1): 254–64. doi:10.1124 / jpet.106.117093. PMID  17416742. S2CID  3820477.
  26. ^ Engers JL, Bollinger KA, Weiner RL, Rodriguez AL, Long MF, Breiner MM, Chang S, Bollinger SR, Bubser M, Jones CK, Morrison RD, Bridges TM, Blobaum AL, Niswender CM, Conn PJ, Emmitte KA, Lindsley CW (2017). „Návrh a syntéza N-arylfenoxyethoxypyridinonů jako vysoce selektivních a CNS pronikajících mGlu3 NAM“. ACS Med Chem Lett. 8 (9): 925–930. doi:10.1021 / acsmedchemlett.7b00249. PMC  5601378. PMID  28947938.
  27. ^ Woltering TJ, Wichmann J, Goetschi E, Adam G, Kew JN, Knoflach F, Ballard TM, Huwyler J, Mutel V, Gatti S (2008). „Syntéza a charakterizace derivátů 1,3-dihydro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-onu: Část 3. Nové silné nekompetitivní antagonisty metabotropního glutamátového receptoru 2/3“. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18 (8): 2725–9. doi:10.1016 / j.bmcl.2008.02.076. PMID  18374569.
  28. ^ A b Hirbec H, Perestenko O, Nishimune A, Meyer G, Nakanishi S, Henley JM, Dev KK (květen 2002). „Proteiny PDZ PICK1, GRIP a syntenin váží více podtypů receptoru glutamátu. Analýza motivů vázajících PDZ“. J. Biol. Chem. 277 (18): 15221–4. doi:10.1074 / jbc.C200112200. PMID  11891216.
  29. ^ Flajolet M, Rakhilin S, Wang H, Starkova N, Nuangchamnong N, Nairn AC, Greengard P (prosinec 2003). „Protein fosfatáza 2C se selektivně váže na metabotropní glutamátový receptor 3 a defosforyluje jej.“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 100 (26): 16006–11. doi:10.1073 / pnas.2136600100. PMC  307683. PMID  14663150.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.