Receptor volných mastných kyselin 1 - Free fatty acid receptor 1

FFAR1
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyFFAR1, FFA1R, GPCR40, GPR40, receptor volné mastné kyseliny 1
Externí IDOMIM: 603820 MGI: 2684079 HomoloGene: 3876 Genové karty: FFAR1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro FFAR1
Genomické umístění pro FFAR1
Kapela19q13.12Start35,351,552 bp[1]
Konec35,353,862 bp[1]
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2864

233081

Ensembl

ENSG00000126266

ENSMUSG00000044453

UniProt

O14842

Q76JU9

RefSeq (mRNA)

NM_005303

NM_194057

RefSeq (protein)

NP_005294

NP_918946

Místo (UCSC)Chr 19: 35,35 - 35,35 Mbn / a
PubMed Vyhledávání[2][3]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor volných mastných kyselin 1 (FFA1), také známý jako GPR40, je třída A. Receptor spojený s G-proteinem že u lidí je kódován FFAR1 gen.[4] Je silně exprimován v buňkách slinivka břišní a v menší míře v mozku.[5] Tento membránový protein váže volné mastné kyseliny a působí jako senzor živin pro regulaci energetické homeostázy.[6]

Aktivace / Inhibice

Protein FFA1 je aktivován středním až dlouhým řetězcem mastné kyseliny. FFA1 je nejsilněji aktivován kyselinou eikosatrienovou (20: 3Δ11,14,17), ale bylo zjištěno, že je aktivován mastnými kyselinami o délce pouhých 10 uhlíků. U nasycených mastných kyselin závisí úroveň aktivace na délce uhlíkového řetězce, což neplatí pro nenasycené mastné kyseliny.[6] Bylo zjištěno, že tři hydrofilní zbytky (arginin -183, asparagin -244 a arginin-258) ukotví karboxylát skupina mastné kyseliny, která aktivuje FFA1.[7]

V pankreatu

FFA1 se nachází v nejvyšší koncentraci v Langerhansovy ostrůvky, endokrinní část slinivky břišní.[8] Aktivace FFA1 vede ke zvýšení cytosolu Ca.2+ fosfoinositidovou cestou.[6] Když se volná mastná kyselina zakotví na FFA1, membránový protein se aktivuje. Tato aktivace způsobí, že se jedna z jejích podjednotek oddělí od receptoru, který se poté aktivuje fosfolipáza C (PLC), který se nachází v buněčné membráně. PLC zase hydrolyzuje fosfatidylinositol 4,5-bisfosfát (PIP.)2), který je také v membráně, na diacyl glycerol (DAG), který zůstává v membráně, a inositol 1,4,5-trifosfát (IP3), který vstupuje do cytosolu. IP3 pak může zakotvit na vápníkovém kanálu v endoplazmatické retikulum což usnadní uvolňování Ca2+ do cytosolu.

Jednoduchá reprezentace toho, jak je FFA1 spojen se zvýšeným cytosolem [Ca2+]

Ca2+ který se uvolní, pak zahájí a signální kaskáda, což má za následek sekreci inzulín.[8] Vysoká koncentrace glukóza Bylo zjištěno, že v krvi zvyšuje transkripci genu FFA1, díky čemuž se tyto receptory staly novým cílem léčby cukrovka typu II.[9] I když samotné mastné kyseliny nevyvolávají sekreci inzulínu, aktivace FFA1 zvyšuje množství inzulínu vylučovaného různými propojenými cestami. Rovněž bylo prokázáno, že chronické vystavení vysokému množství volných mastných kyselin, jako je tomu při stravě s vysokým obsahem tuku, může zhoršit funkci a sekreční kapacitu beta-buněk pankreatu.[6]

V mozku

Jak již bylo uvedeno výše, FFA1 má afinitu k mastným kyselinám s dlouhým řetězcem. Takové mastné kyseliny jsou také přítomny v mozku, kde byl také nalezen FFA1 ve velkém množství. Receptory FFA1 jsou přítomny v celém mozku, ale v nejvyšším počtu v medulla oblongata a substantia nigra.[10] Nedávné studie rovněž zjistily, že FFA1 byl přítomen v čichová žárovka, striatum, hipokampus, střední mozek, hypotalamus, mozeček, mozková kůra a v mícha.[11]

Mastné kyseliny hrají důležitou roli v normálním vývoji mozku a při udržování správné funkce neuronů.[12] Bylo zjištěno, že určité mastné kyseliny, které jsou v mozku v hojném množství, mohou být spojeny s FFA1. Tyto mastné kyseliny pravděpodobně aktivují FFA1 a vyvolávají intracelulární odpověď.[12] Bylo zjištěno, že kyselina dokosahexaenová (DHA) má vyšší afinitu k FFA1 než jiné mastné kyseliny.[8] DHA tvoří 30% a kyselina arachidonová, další mastná kyselina nacházející se v mozku, tvoří 20% mastných kyselin v mozku.[12] Obě tyto mastné kyseliny musí být získány z potravy, protože si je tělo nedokáže vyrobit. Správná rovnováha těchto mastných kyselin je nezbytná pro normální funkci a strukturu mozku.[12] DHA je dodáván do mozku prostřednictvím astrocyty, které uvolňují DHA tak, aby dosáhly dostatečně vysoké koncentrace, aby fungovaly jako extracelulární signál na FFA1.[12]

Hojnost FFA1 v mozku a vysoká afinita k DHA naznačují, že FFA1 může hrát roli v neuronální funkci v mozku. Předpokládá se, že DHA a kyselina arachidonová by mohly zlepšit paměťové funkce interakcí s FFA1 v neuronech hipokampu.[12] Tato hypotéza je založena na myšlence, že jakmile je FFA1 aktivován těmito mastnými kyselinami, výsledný signál souvisí progenitorová buňka proliferace.[13] To znamená, že signalizace FFA1 by mohla stimulovat produkci nových paměťových buněk v mozku. K prokázání těchto návrhů je třeba provést další výzkum, ale pokud se prokáže, že je to pravda, FFA1 by mohl být cílem při produkci nových paměťových buněk, které jsou ničeny chorobami, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba.[10]

Navíc bylo navrženo, aby hojnost FFA1 v mozku hrála roli v bolesti. Uvádí se, že DHA indukuje zvýšenou toleranci bolesti bez vazby na opioidní receptory.[11] Vědci předpokládali, že stimulace FFA1 pomocí DHA může urychlit uvolňování endorfiny, což je způsob, jakým by DHA mohla vyvolat zvýšenou toleranci k bolesti.[11] DHA se váže na FFA1, což by mohlo aktivovat signalizační kaskádu, která vede k Ca2+ příliv, který pak vede ke zrychlenému uvolňování endorfinů a nové kontrole bolesti.[11] Opět je třeba provést další výzkum, aby bylo možné plně porozumět mechanismu a dokázat tyto hypotézy, ale důsledky by mohly poskytnout další cíle pro kontrolu bolesti u jednotlivců.

Detekce orálního tuku

FFA1 (GPR40) se podílí na schopnosti chuť tuky.[14] Vyjadřuje se v chuťový pohár buněk (konkrétně typu I) a jeho absence vede ke snížené preferenci dvou typů mastných kyselin (kyselina linolová a kyselina olejová ), stejně jako snížená neuronální odpověď na mastné kyseliny podávané orálně.[15]

Role mediátora v patologických fibrotických drahách

V roce 2018 bylo zjištěno, že GPR40 je hlavním mediátorem patologických fibrotických drah.[16]

Vyšetřované drogy

Molekula PBI-4050, která je agonistou GPR40, je vyšetřována kanadskou biotechnologickou společností Prometic. V srpnu 2018 zůstává slibným lékem zaměřeným na více typů fibrózy vstupujících do klinických studií fáze 3.[16]

FFA1 u rakoviny prsu

Bylo zjištěno, že FFA1 je exprimován v člověku rakovina prsu buněčná linie MCF-7. Zvýšení [Ca2+], což je důsledek aktivace FFA1, bylo prokázáno, že moduluje procesy potřebné pro proliferaci buněk rakoviny prsu. To naznačuje, že FFA1 hraje klíčovou roli v proliferaci rakoviny prsu. K dalšímu prokázání tohoto spojení pertusový toxin Bylo zjištěno, že což je velmi specifický inhibitor GPCR, jako je FFA1, který snižuje množení rakovinných buněk. Také použití inhibitoru PLC snížilo proliferaci.[17]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000126266 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  3. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ "Entrez Gene: FFAR1 volný receptor mastných kyselin 1".
  5. ^ „UniGene: EST profil receptoru FFAR1 volné mastné kyseliny 1“.
  6. ^ A b C d Ichimura A, Hirasawa A, Hara T, Tsujimoto G (září 2009). „Receptory volných mastných kyselin fungují jako senzory živin k regulaci homeostázy energie“. Prostaglandiny Jiné lipidové léky. 89 (3–4): 82–8. doi:10.1016 / j.prostaglandins.2009.05.003. PMID  19460454.
  7. ^ Sum CS, Tikhonova IG, Neumann S, Engel S, Raaka BM, Costanzi S, Gershengorn MC (říjen 2007). „Identifikace reziduí důležitých pro rozpoznávání a aktivaci agonistů v GPR40“. J. Biol. Chem. 282 (40): 29248–55. doi:10,1074 / jbc.M705077200. PMID  17699519.
  8. ^ A b C Itoh Y, Kawamata Y, Harada M, Kobayashi M, Fujii R, Fukusumi S, Ogi K, Hosoya M, Tanaka Y, Uejima H, Tanaka H, ​​Maruyama M, Satoh R, Okubo S, Kizawa H, Komatsu H, Matsumura F , Noguchi Y, Shinohara T, Hinuma S, Fujisawa Y, Fujino M (březen 2003). "Volné mastné kyseliny regulují sekreci inzulínu z pankreatických beta buněk prostřednictvím GPR40". Příroda. 422 (6928): 173–6. doi:10.1038 / nature01478. PMID  12629551. S2CID  4366246.
  9. ^ Kebede M, Ferdaoussi M, Mancini A, Alquier T, Kulkarni RN, Walker MD, Poitout V (únor 2012). „Glukóza aktivuje transkripci genu receptoru mastných kyselin 1 prostřednictvím fosfatidylinositol-3-kinázy závislé O-GlcNAcylace homeoboxu-pankreatu-duodena-1“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 109 (7): 2376–81. doi:10.1073 / pnas.1114350109. PMC  3289358. PMID  22308370.
  10. ^ A b Briscoe CP, Tadayyon M, Andrews JL, Benson WG, Chambers JK, Eilert MM, Ellis C, Elshourbagy NA, Goetz AS, Minnick DT, Murdock PR, Sauls HR, Shabon U, Spinage LD, Strum JC, Szekeres PG, Tan KB Way JM, Ignar DM, Wilson S, Muir AI (březen 2003). „Sirotčí G protein spojený s receptorem GPR40 je aktivován mastnými kyselinami se středním a dlouhým řetězcem“. J. Biol. Chem. 278 (13): 11303–11. doi:10,1074 / jbc.M211495200. PMID  12496284.
  11. ^ A b C d Nakamoto K, Nishinaka T, Matsumoto K, Kasuya F, Mankura M, Koyama Y, Tokuyama S (leden 2012). „Zapojení receptoru mastných kyselin s dlouhým řetězcem GPR40 jako nového regulačního systému bolesti“. Brain Res. 1432: 74–83. doi:10.1016 / j.brainres.2011.11.012. PMID  22137657. S2CID  28853946.
  12. ^ A b C d E F Yamashima T (únor 2008). „Domnělé spojení PUFA, GPR40 a hipokampálních neuronů narozených v dospělosti pro paměť“. Prog. Neurobiol. 84 (2): 105–15. doi:10.1016 / j.pneurobio.2007.11.002. hdl:2297/12475. PMID  18191887. S2CID  13445284.
  13. ^ Ma D, Lu L, Boneva NB, Warashina S, Kaplamadzhiev DB, Mori Y, Nakaya MA, Kikuchi M, Tonchev AB, Okano H, Yamashima T (2008). "Exprese receptoru volných mastných kyselin GPR40 v neurogenním výklenku hipokampu dospělých opic". Hippocampus. 18 (3): 326–33. doi:10,1002 / hipo.20393. PMID  18064707. S2CID  12753145.
  14. ^ Dipatrizio, N. V. (2014). „Je tuková chuť připravena na hlavní čas?“. Fyziologie a chování. 136: 145–54. doi:10.1016 / j.physbeh.2014.03.002. PMC  4162865. PMID  24631296.
  15. ^ Cartoni C, Yasumatsu K, Ohkuri T, Shigemura N, Yoshida R, Godinot N, Coutre J, Ninomiya Y, Damak S (2010). „Preference chuti mastných kyselin je zprostředkována GPR40 a GPR120“. J. Neurosci. 30 (25): 8376–82. doi:10.1523 / JNEUROSCI.0496-10.2010. PMC  6634626. PMID  20573884.
  16. ^ A b https://ajp.amjpathol.org/article/S0002-9440(17)30804-0/fulltext
  17. ^ Hardy, S .; St-Onge, G.G .; Joly, E .; Langelier, Y .; Prentki, M. (duben 2005). „Oleate podporuje šíření buněk rakoviny prsu prostřednictvím receptoru spojeného s G proteinem GPR40“. J. Biol. Chem. 280 (14): 13285–91. doi:10,1074 / jbc.M410922200. PMID  15695516.

Další čtení

Tomita T, Masuzaki H, Noguchi M, Iwakura H, Fujikura J, Tanaka T, Ebihara K, Kawamura J, Komoto I, Kawaguchi Y, Fujimoto K, Doi R, Shimada Y, Hosoda K, Imamura M, Nakao K (2006) . "Exprese genu GPR40 v lidské slinivce břišní a inzulinomu". Biochem. Biophys. Res. Commun. 338 (4): 1788–90. doi:10.1016 / j.bbrc.2005.10.161. PMID  16289108.