Receptor růstového hormonu - Growth hormone secretagogue receptor

GHSR
Identifikátory
AliasyGHSR, GHDP, gen receptoru sekretagoga růstového hormonu, receptor sekretagoga růstového hormonu
Externí IDOMIM: 601898 MGI: 2441906 HomoloGene: 57161 Genové karty: GHSR
Umístění genu (člověk)
Chromozom 3 (lidský)
Chr.Chromozom 3 (lidský)[1]
Chromozom 3 (lidský)
Genomické umístění pro GHSR
Genomické umístění pro GHSR
Kapela3q26.31Start172,443,291 bp[1]
Konec172,448,456 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE GHSR 221360 s na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

2693

208188

Ensembl

ENSG00000121853

ENSMUSG00000051136

UniProt

Q92847

Q99P50

RefSeq (mRNA)

NM_198407
NM_004122

NM_177330

RefSeq (protein)

NP_004113
NP_940799

NP_796304

Místo (UCSC)Chr 3: 172,44 - 172,45 MbChr 3: 27,37 - 27,38 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Receptor růstového hormonu(GHS-R), také známý jako ghrelinový receptor, je Receptor spojený s G proteinem který váže sekretagogy růstového hormonu (GHS), jako je ghrelin „hormon hladu“.[5][6] Role GHS-R je považována za roli při regulaci energetické homeostázy a tělesné hmotnosti.[7] V mozku jsou nejvíce vyjádřeny v hypotalamus, konkrétně ventromediální jádro a obloukovité jádro. GSH-R jsou také exprimovány v jiných oblastech mozku, včetně ventrální tegmentální oblast, hipokampus, a substantia nigra.[8] Mimo centrální nervový systém se GSH-R také nacházejí v játra, v kosterní sval, a dokonce i v srdce.[9]

Struktura

Dvě identifikované varianty transkriptu jsou exprimovány v několika tkáních a jsou evolučně konzervovány u ryb a prasat. Jeden transkript 1a exciduje intron a kóduje funkční protein; tento protein je receptorem pro ghrelinový ligand a definuje neuroendokrinní cestu pro uvolňování růstového hormonu. Druhý přepis (lb) si zachovává intron a nefunguje jako receptor pro ghrelin; může však fungovat k zeslabení aktivity izoformy 1a.[10]

GHS-R1a spadá do Receptor spojený s G-proteinem (GPCR) rodina. Předchozí studie ukázaly, že GPCR se mohou tvořit heterodimery nebo páry funkčních receptorů s jinými typy receptorů spojených s G-proteinem (GPCR). Různé studie naznačují, že se specificky tvoří GHS-R1a dimery s následujícími receptory hormonů a neurotransmiterů: somatostatinový receptor 5,[6] dopaminový receptor typu 2 (DRD2),[11] receptor melanokortinu-3 (MC3R), a serotoninový receptor typu 2C (5-HT2c receptor).[11] V části „Funkce“ níže naleznete podrobnosti o údajných funkcích těchto heterodimerů.

Funkce

Uvolňování růstového hormonu

Vazba ghrelinu na GHS-R1a v buňkách hypofýzy stimuluje sekreci růstový hormon (GH) podle hypofýza.[8][12]

Konstituční činnost

Jedním důležitým rysem GHS-R1a je to, že v receptoru stále existuje určitá aktivita, i když není aktivně stimulován. Tomu se říká konstitutivní činnost, a to znamená, že receptor je vždy „zapnutý“, pokud na něj nepůsobí inverzní agonista. Zdá se, že tato konstitutivní aktivita poskytuje tonický signál potřebný pro vývoj normální výšky, pravděpodobně prostřednictvím vlivu na osu GH.[13] Ve skutečnosti některé genetické variace, nebo jednonukleotidové polymorfismy (SNP) Bylo zjištěno, že v receptoru sekretagoga růstového hormonu jsou spojovány s dědičnou obezitou a jiné s dědičným nízkým vzrůstem.[14] Bylo také zjištěno, že když byla snížena konstitutivní aktivita GHS-R1A, došlo ke snížení hladiny hormonu vyvolávajícího hlad neuropeptid Y (NPY) stejně jako v příjmu potravy a tělesné hmotnosti.[15][16]

Intracelulární signalizační mechanismy

Když je aktivován receptor sekretagoga růstového hormonu, může dojít k řadě různých intracelulárních signálních kaskád, v závislosti na typu buňky, ve které je receptor exprimován. Tyto intracelulární signalizační kaskády zahrnují mitogenem aktivovaná protein kináza (MAPK)[9]), protein kináza A (PKA),[9] protein kináza B (PKB), také známý jako AKT[9]), a AMP aktivovaná protein kináza (AMPK) kaskády.[9]

Posílení příjmu potravy v důsledku chování

Je dobře charakterizováno, že aktivace receptoru sekretagoga růstového hormonu ghrelinem indukuje orexigenic stav nebo obecný pocit hladu.[6] Ghrelin však může také hrát roli při posilování chování. Studie na zvířecích modelech zjistily, že příjem potravy se zvýšil, když byl ghrelin specificky podáván pouze do ventrální tegmentální oblasti (VTA), oblasti mozku, která využívá signalizaci dopaminu k posílení chování.[8] Ve skutečnosti, čím více ghrelinu bylo podáno, tím více potravy hlodavec konzumoval.[8] Tomu se říká a účinek závislý na dávce. Na základě toho bylo zjištěno, že ve VTA jsou receptory sekretagoga růstového hormonu a že ghrelin působí na VTA prostřednictvím těchto receptorů.[8] Současné studie dále naznačují, že VTA může obsahovat dimery GHS-R1a a dopaminového receptoru typu 2 (DRD2). Pokud tyto dva receptory skutečně tvoří dimery, nějak by to spojilo signalizaci ghrelinu s dopaminergní signalizací.[8]

Posílení učení a paměti

Receptor růstového hormonu může být také spojen s učením a pamětí. Nejprve se receptor nachází v hipokampus, oblast mozku odpovědná za dlouhodobou paměť.[17] Za druhé, bylo zjištěno, že specifická aktivace receptoru pouze v hipokampu zvýšila obojí dlouhodobé potenciace (LTP) a dendritická páteř hustota, dva buněčné jevy, o nichž se předpokládá, že se účastní učení.[8] Za třetí, bylo zjištěno, že krátkodobé omezení kalorií, definované jako 30% snížení kalorického příjmu po dobu dvou týdnů, které přirozeně zvyšuje hladinu ghrelinu a tím aktivuje receptor, zvyšuje jak výkon na prostorové učení úkoly stejně jako neurogeneze v hipokampu dospělých.[17]

Selektivní ligandy

Nyní je k dispozici řada selektivních ligandů pro receptor GHS-R, které jsou vyvíjeny pro několik klinických aplikací. Agonisté GHS-R mají účinky stimulující chuť k jídlu a uvolňující růstový hormon a jsou pravděpodobně užitečné při léčbě úbytku svalů a křehkosti spojené se stáří a degenerativními chorobami. Na druhé straně antagonisté GHS-R mají anorektický účinky a pravděpodobně budou užitečné při léčbě obezita.

Agonisté

Antagonisté

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000121853 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000051136 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Davenport AP, Bonner TI, Foord SM, Harmar AJ, Neubig RR, Pin JP, Spedding M, Kojima M, Kangawa K (prosinec 2005). "International Union of Pharmacology. LVI. Ghrelin receptor nomenclature, distribution, and function". Farmakologické recenze. 57 (4): 541–6. doi:10.1124 / pr.57.4.1. PMID  16382107. S2CID  11254096.
  6. ^ A b C Pradhan G, Samson SL, Sun Y (listopad 2013). „Ghrelin: mnohem víc než hormon hladu“. Aktuální názor na klinickou výživu a metabolickou péči. 16 (6): 619–24. doi:10.1097 / mco.0b013e328365b9be. PMC  4049314. PMID  24100676.
  7. ^ Pazos Y, Casanueva FF, Camiña JP (2008). "Základní aspekty akce ghrelinu". Ghrelin. Vitamíny a hormony. 77. str. 89–119. doi:10.1016 / S0083-6729 (06) 77005-4. ISBN  9780123736857. PMID  17983854.
  8. ^ A b C d E F G Andrews ZB (leden 2011). "Mimo-hypotalamické působení ghrelinu na neuronální funkci". Trendy v neurovědách. 34 (1): 31–40. doi:10.1016 / j.tins.2010.10.001. PMID  21035199. S2CID  42200775.
  9. ^ A b C d E Yin Y, Li Y, Zhang W (březen 2014). „Receptor růstového hormonu: jeho intracelulární signalizace a regulace“. International Journal of Molecular Sciences. 15 (3): 4837–55. doi:10,3390 / ijms15034837. PMC  3975427. PMID  24651458.
  10. ^ "Entrez Gene: GHS-R růstový hormon sekretagog receptor".
  11. ^ A b Schellekens H, Dinan TG, Cryan JF (srpen 2013). „Vzít dva k tangu: role heterodimerizace receptoru ghrelinu ve stresu a odměně“. Frontiers in Neuroscience. 7: 148. doi:10,3389 / fnins.2013.00148. PMC  3757321. PMID  24009547.
  12. ^ Wren AM, Small CJ, Ward HL, Murphy KG, Dakin CL, Taheri S, Kennedy AR, Roberts GH, Morgan DG, Ghatei MA, Bloom SR (listopad 2000). „Nový hypothalamický peptid ghrelin stimuluje příjem potravy a sekreci růstového hormonu“. Endokrinologie. 141 (11): 4325–8. doi:10.1210 / endo.141.11.7873. PMID  11089570.
  13. ^ Pantel J, Legendre M, Cabrol S, Hilal L, Hajaji Y, Morisset S, Nivot S, MP Vie-Luton, Grouselle D, de Kerdanet M, Kadiri A, Epelbaum J, Le Bouc Y, Amselem S (březen 2006). „Ztráta konstitutivní aktivity receptoru sekretagoga růstového hormonu v rodinném nízkém vzrůstu“. The Journal of Clinical Investigation. 116 (3): 760–8. doi:10.1172 / jci25303. PMC  1386106. PMID  16511605.
  14. ^ Wang W, Tao YX (2016). „Mutace grelínového receptoru a lidská obezita“. Genetika monogenní a syndromové obezity. Pokrok v molekulární biologii a translační vědě. 140. str. 131–50. doi:10.1016 / bs.pmbts.2016.02.001. ISBN  9780128046159. PMID  27288828.
  15. ^ Holst B, Cygankiewicz A, Jensen TH, Ankersen M, Schwartz TW (listopad 2003). „Vysoká konstitutivní signalizace ghrelinového receptoru - identifikace silného inverzního agonisty“. Molekulární endokrinologie. 17 (11): 2201–10. doi:10.1210 / me.2003-0069. PMID  12907757.
  16. ^ Petersen PS, Woldbye DP, Madsen AN, Egerod KL, Jin C, Lang M, Rasmussen M, Beck-Sickinger AG, Holst B (listopad 2009). "In vivo charakterizace vysoké bazální signalizace z receptoru ghrelinu". Endokrinologie. 150 (11): 4920–30. doi:10.1210 / cs.2008-1638. PMID  19819980.
  17. ^ A b Lutter M, Elmquist J (srpen 2009). „Deprese a metabolismus: spojování změn leptinu a ghrelinu s náladou“. F1000 biologické zprávy. 1 (63): 63. doi:10,3410 / b1-63. PMC  2948264. PMID  20948621.
  18. ^ Kordon C, Robinson I, Hanoune J, Dantzer R (6. prosince 2012). Brain Somatic Cross-Talk a centrální kontrola metabolismu. Springer Science & Business Media. str. 42–. ISBN  978-3-642-18999-9.
  19. ^ Bhattacharya SK, Andrews K, Beveridge R, Cameron KO, Chen C, Dunn M a kol. (Květen 2014). „Objev PF-5190457, silného, ​​selektivního a orálně biologicky dostupného kandidáta na inverzní agonistu Ghrelinového receptoru“. Dopisy ACS pro léčivou chemii. 5 (5): 474–9. doi:10,1021 / ml 400473x. PMC  4027753. PMID  24900864.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.