CD40 (protein) - CD40 (protein)

CD40
Protein CD40 PDB 1CDF.png
Dostupné struktury
PDBHledání ortologu: PDBe RCSB
Identifikátory
AliasyCD40, Bp50, CDW40, TNFRSF5, p50, CD40 (protein), molekula CD40
Externí IDOMIM: 109535 MGI: 88336 HomoloGene: 954 Genové karty: CD40
Umístění genu (člověk)
Chromozom 20 (lidský)
Chr.Chromozom 20 (lidský)[1]
Chromozom 20 (lidský)
Genomické umístění pro CD40
Genomické umístění pro CD40
Kapela20q13.12Start46,118,278 bp[1]
Konec46,129,863 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE CD40 205153 s na fs.png

PBB GE CD40 35150 na fs.png

PBB GE CD40 215346 na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

958

21939

Ensembl

ENSG00000101017

ENSMUSG00000017652

UniProt

P25942

P27512

RefSeq (mRNA)

NM_011611
NM_170702
NM_170703
NM_170704

RefSeq (protein)

NP_035741
NP_733803
NP_733804
NP_733805

Místo (UCSC)Chr 20: 46,12 - 46,13 MbChr 2: 165,06 - 165,07 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Shluk diferenciace 40, CD40 je kostimulační protein nacházející se na buňky prezentující antigen a je vyžadován pro jejich aktivaci. Vazba CD154 (CD40L ) zapnuto TH buňky na CD40 aktivuje buňky prezentující antigen a vyvolává řadu následných účinků.

Nedostatek může způsobit Hyper-IgM syndrom typu 3.

Funkce

Receptor proteinu kódovaný tímto genem je členem TNF-receptor nadčeleď. Bylo zjištěno, že tento receptor je nezbytný při zprostředkování široké škály imunitních a zánětlivých reakcí včetně přepínání tříd imunoglobulinů závislých na T buňkách, vývoje paměťových B buněk a zárodečné centrum formace.[5] AT-hák transkripční faktor AKNA uvádí se, že koordinuje expresi tohoto receptoru a jeho ligandu, což může být důležité pro homotypické buněčné interakce. Adaptérové ​​proteiny faktoru spojené s receptorem TNFR TRAF1, TRAF2, TRAF6 a možná TRAF5 Interakce s tímto receptorem slouží jako mediátory signální transdukce. Interakce tohoto receptoru a jeho ligandu je shledána nezbytnou pro aktivaci mikroglií vyvolanou amyloidem beta, a proto je považována za časnou událost v patogenezi Alzheimerovy choroby. Byly popsány dvě alternativně sestříhané varianty transkriptu tohoto genu kódujícího odlišné izoformy.[6]

Specifické účinky na buňky

V makrofág, primární signál pro aktivaci je IFN-y od typu Th1 CD4 T buňky. Sekundárním signálem je CD40L (CD154) na T buňce, která váže CD40 na makrofág povrch buňky. Výsledkem je, že makrofág exprimuje více CD40 a TNF receptory na jeho povrchu, což pomáhá zvyšovat úroveň aktivace. Zvýšení aktivace vede k indukci silných mikrobicidních látek v makrofágu, včetně reaktivní formy kyslíku a oxid dusnatý, což vede ke zničení požitého mikroba.

The B buňka může prezentovat antigeny na pomocné T buňky. Pokud je aktivován T buňka rozpoznává peptid prezentovaný B buňkou, CD40L na T buňce se váže na CD40 receptor B buňky, což způsobuje aktivaci B buněk. T buňka také produkuje IL-2, který přímo ovlivňuje B buňky. V důsledku této čisté stimulace může B buňka podstoupit dělení, protilátka přepínání izotypů a diferenciace na plazmatické buňky. Konečným výsledkem je B buňka, která je schopna hromadně produkovat specifické protilátky proti antigennímu cíli. Dříve bylo prokázáno, že u myší s deficitem CD40 nebo CD154 je málo přepínání tříd nebo zárodečné centrum formace,[7] a imunitní reakce jsou silně inhibovány.

Exprese CD40 je různorodá. CD40 je konstitutivně exprimován buňkami prezentujícími antigen, včetně dendritické buňky, B buňky a makrofágy. To může být také vyjádřeno endoteliální buňky, buňky hladkého svalstva, fibroblasty a epiteliální buňky.[8] V souladu se svou rozsáhlou expresí na normálních buňkách je CD40 exprimován také na široké škále nádorových buněk, včetně nehodgkinských a hodgkinských lymfomů, myelom a nějaký karcinomy včetně nosohltanu, močového měchýře, děložního čípku, ledvin a vaječníků. CD40 je také exprimován na prekurzorech B buněk v kostní dřeni a existují určité důkazy, že interakce CD40-CD154 mohou hrát roli při kontrole B buněk krvetvorba.[9]

Interakce

Bylo prokázáno, že CD40 (protein) komunikovat s TRAF2,[10][11][12] TRAF3,[11][13][14][15] TRAF6,[11][15] TRAF5[11][16] a TTRAP.[17]

CD40 jako lékový cíl u rakoviny

Molekula CD40 je potenciálním cílem pro imunoterapie proti rakovině. Existuje řada dokončených a probíhajících klinických studií, kde byly agonistické anti-CD40 monoklonální protilátky se používají k aktivaci protinádorové odpovědi T buněk aktivací dendritických buněk.[18]

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000101017 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání Ensembl 89: ENSMUSG00000017652 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ Grewal IS, Flavell RA (1998). "CD40 a CD154 v buněčné imunitě". Výroční přehled imunologie. 16: 111–35. doi:10.1146 / annurev.immunol.16.1.111. PMID  9597126.
  6. ^ "Entrez Gene: CD40 molekula CD40, člen nadrodiny receptoru TNF 5".
  7. ^ Kawabe T, Naka T, Yoshida K, Tanaka T, Fujiwara H, Suematsu S, Yoshida N, Kishimoto T, Kikutani H (červen 1994). „Imunitní reakce u myší s deficitem CD40: narušená změna třídy imunoglobulinů a tvorba zárodečných center“. Imunita. 1 (3): 167–78. doi:10.1016/1074-7613(94)90095-7. PMID  7534202.
  8. ^ Chatzigeorgiou A, Lyberi M, Chatzilymperis G, Nezos A, Kamper E (2009). "Signalizace CD40 / CD40L a její důsledky pro zdraví a nemoci". Biofaktory. 35 (6): 474–83. doi:10,1002 / biof.62. PMID  19904719. S2CID  22911861.
  9. ^ Carlring J, Altaher HM, Clark S, Chen X, Latimer SL, Jenner T, Buckle AM, Heath AW (květen 2011). „Interakce CD154-CD40 při kontrole hematopoézy myších B buněk“. Journal of Leukocyte Biology. 89 (5): 697–706. doi:10.1189 / jlb.0310179. PMC  3382295. PMID  21330346.
  10. ^ McWhirter SM, Pullen SS, Holton JM, Crute JJ, Kehry MR, Alber T (červenec 1999). „Krystalografická analýza rozpoznávání a signalizace CD40 lidským TRAF2“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (15): 8408–13. doi:10.1073 / pnas.96.15.8408. PMC  17529. PMID  10411888.
  11. ^ A b C d Tsukamoto N, Kobayashi N, Azuma S, Yamamoto T, Inoue J (únor 1999). „Dvě různě regulované aktivační dráhy kappaB jaderného faktoru spouštěné cytoplazmatickým ocasem CD40“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 96 (4): 1234–9. doi:10.1073 / pnas.96.4.1234. PMC  15446. PMID  9990007.
  12. ^ Malinin NL, Boldin MP, Kovalenko AV, Wallach D (únor 1997). „Kináza související s MAP3K zapojená do indukce NF-kappaB pomocí TNF, CD95 a IL-1“. Příroda. 385 (6616): 540–4. doi:10.1038 / 385540a0. PMID  9020361. S2CID  4366355.
  13. ^ Hu HM, O'Rourke K, Boguski MS, Dixit VM (prosinec 1994). „Nový prstový protein RING interaguje s cytoplazmatickou doménou CD40.“ The Journal of Biological Chemistry. 269 (48): 30069–72. PMID  7527023.
  14. ^ Ni CZ, Welsh K, Leo E, Chiou CK, Wu H, Reed JC, Ely KR (září 2000). "Molekulární základ pro signalizaci CD40 zprostředkovanou TRAF3". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 97 (19): 10395–9. doi:10.1073 / pnas.97.19.10395. PMC  27035. PMID  10984535.
  15. ^ A b Roy N, Deveraux QL, Takahashi R, Salvesen GS, Reed JC (prosinec 1997). „Proteiny c-IAP-1 a c-IAP-2 jsou přímými inhibitory specifických kaspáz“. Časopis EMBO. 16 (23): 6914–25. doi:10.1093 / emboj / 16.23.6914. PMC  1170295. PMID  9384571.
  16. ^ Ishida TK, Tojo T, Aoki T, Kobayashi N, Ohishi T, Watanabe T, Yamamoto T, Inoue J (září 1996). „TRAF5, nový protein rodiny faktorů spojených s receptorem nádorového nekrotického faktoru, zprostředkovává signalizaci CD40“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 93 (18): 9437–42. doi:10.1073 / pnas.93.18.9437. PMC  38446. PMID  8790348.
  17. ^ Pype S, Declercq W, Ibrahimi A, Michiels C, Van Rietschoten JG, Dewulf N, de Boer M, Vandenabeele P, Huylebroeck D, Remacle JE (červen 2000). „TTRAP, nový protein, který se asociuje s CD40, receptorem 75 faktoru nekrotizujícího faktor (TNF) a faktory souvisejícími s receptorem TNF (TRAF) a který inhibuje aktivaci nukleárního faktoru kappa B“. The Journal of Biological Chemistry. 275 (24): 18586–93. doi:10,1074 / jbc.M000531200. PMID  10764746.
  18. ^ Vonderheide RH (duben 2018). „Imunitní revoluce: případ primování, ne kontrolní bod“. Rakovinová buňka. 33 (4): 563–569. doi:10.1016 / j.ccell.2018.03.008. PMC  5898647. PMID  29634944.

externí odkazy

  • Člověk CD40 umístění genomu a CD40 stránka s podrobnostmi o genu v UCSC Genome Browser.
  • PDBe-KB poskytuje přehled všech strukturních informací dostupných v PDB pro člena nadrodiny receptoru pro lidský tumor nekrotický faktor 5 (CD40)

Další čtení