Kináza spojená s G proteinem - G protein-coupled receptor kinase

Kináza spojená s G proteinem
Kináza receptoru spřaženého s proteinem.png
Krystalová struktura kinázy 1 spojené s G proteinem (GRK1 ) vázán ATP.[1]
Identifikátory
EC číslo2.7.11.16
Databáze
IntEnzIntEnz pohled
BRENDAVstup BRENDA
EXPASYPohled NiceZyme
KEGGVstup KEGG
MetaCycmetabolická cesta
PRIAMprofil
PDB strukturRCSB PDB PDBe PDBsum
Genová ontologieAmiGO / QuickGO

Kinázové receptory spojené s G proteinem (GPCRK, GRK) plocha rodina z proteinové kinázy v rámci AGC (protein kináza A, protein kináza G., protein kináza C. ) skupina kináz. Stejně jako všechny kinázy AGC používají GRK k přidání fosfátu ATP Serine a Threonin zbytky ve specifických umístěních cílových proteinů. Zejména GRK fosforylát intracelulární domény Receptory spojené s G proteinem (GPCR). GRK fungují v tandemu s arrestin proteiny k regulaci citlivosti GPCR pro stimulaci po proudu heterotrimerní G protein a Signalizace nezávislá na G proteinu cesty.[2][3]

Typy GRK

názevPoznámkyGenOMIM
Kináza spojená s G proteinem 1Rhodopsin kinázaGRK1180381
Kináza spojená s G proteinem 2kináza β-adrenergního receptoru 1 (βARK1)ADRBK1109635
Kináza spojená s G proteinem 3kináza β-adrenergního receptoru 2 (βARK2)ADRBK2109636
Kináza spojená s G proteinem 4Polymorfismus spojený s hypertenze[4]GRK4137026
Kináza spojená s G proteinem 5Polymorfismus spojený s kardioprotekcí[5]GRK5600870
Kináza spojená s G proteinem 6Vyřazené myši jsou nadměrně citlivé dopaminergní léky[6]GRK6600869
Kináza spojená s G proteinem 7Kuželový opsin kinázaGRK7606987

Činnost a regulace GRK

GRK přebývají normálně v neaktivním stavu, ale jejich kinázová aktivita je stimulována vazbou na ligandem aktivovaný GPCR (spíše než regulační fosforylací, jak je to běžné u jiných AGC kináz). Protože existuje pouze sedm GRK (pouze 4 z nich jsou široce exprimovány v celém těle), ale více než 800 lidských GPCR, zdá se, že GRK mají omezenou selektivitu fosforylačního místa a jsou regulovány primárně aktivním stavem GPCR.[3]

Kinázy spojené s G proteinem fosforylují aktivované receptory spojené s G proteinem, což podporuje vazbu arrestin protein na receptor. Fosforylované zbytky serinu a threoninu v GPCR působí jako vazebná místa pro a aktivátory proteinu arrestinu. Vazba arrestinu na fosforylovaný aktivní receptor zabraňuje stimulaci receptoru heterotrimerní G protein transdukční proteiny, blokující jejich buněčnou signalizaci a vedoucí k receptoru znecitlivění. Vazba arrestinu také směruje receptory na specifické buňky způsoby internalizace, odstranění receptorů z buněčného povrchu a také zabránění další aktivaci. Vazba arrestinu na fosforylovaný aktivní receptor také umožňuje signalizaci receptoru prostřednictvím partnerských proteinů arrestinu. Systém GRK / arrestin tedy slouží jako komplexní signalizační spínač pro receptory spojené s G proteinem.[3]

GRK mohou být regulovány signalizačními událostmi v buňkách, a to jak v mechanismech přímé zpětné vazby, kde signály receptoru mění aktivitu GRK v čase, tak v důsledku signálů vycházejících z odlišných drah z konkrétního zájmového systému GPCR / GRK. Například GRK1 je regulován proteinem vápníkového senzoru zotavení: zpětně vázaný vápník se váže přímo na GRK1, aby inhiboval jeho schopnost fosforylovat a desenzibilizovat rhodopsin, vizuální GPCR v sítnici, ve světle aktivovaných buňkách sítnice, protože aktivace světla zvyšuje intracelulární vápník v těchto buňkách, zatímco v očích přizpůsobených tmavému stavu jsou hladiny vápníku nízké v tyčinkových buňkách a GRK1 není inhibován regenerinem.[7] Nevizuální GRK jsou místo toho inhibovány proteinem vázajícím vápník klimodulin.[2] GRK2 a GRK3 sdílejí karboxylovou koncovou pleckstrinovou homologní doménu (PH), která se váže na podjednotky beta / gama G proteinu, a aktivace GPCR heterotrimerních G proteinů uvolňuje tento volný komplex beta / gama, který se váže na GRK2 / 3 a získává tyto kinázy do buňky membrána přesně v místě aktivovaného receptoru, což zvyšuje aktivitu GRK k regulaci aktivovaného receptoru.[2][3] Aktivita GRK2 může být modulována jeho fosforylací proteinovou kinázou A nebo proteinovou kinázou C a posttranslační modifikací cysteinů S-nitrosylací.[8][9]

Struktury GRK

Pro několik GRK (GRK1, GRK2, GRK4, GRK5 a GRK6) byly získány rentgenové krystalové struktury, samotné nebo vázané na ligandy.[10] Celkově GRK sdílejí sekvenční homologii a organizaci domény, ve které centrální katalytické doméně proteinkinázy předchází doména s homologií s aktivní doménou Regulátor G proteinu Signální proteiny, RGS proteiny (RGS-homologie - RH - doména) a je následován variabilní regulační oblastí koncového konce karboxylového konce.[3] Ve složených proteinech tvoří kinázová doména typickou bi-lalokovou kinázovou strukturu s centrálním aktivním místem vázajícím ATP.[3] RH doména je složena z alfa-šroubovité oblasti vytvořené z aminoterminální sekvence plus krátkého úseku sekvence po kinázové doméně, která poskytuje 2 další helixy a vytváří rozsáhlé kontakty s jednou stranou kinázové domény.[10] Modelování a mutageneze naznačuje, že doména RH snímá aktivaci GPCR za účelem otevření aktivního místa kinázy.[11]

Fyziologické funkce GRK

GRK1 se podílí na fosforylaci a deaktivaci rhodopsinu ve vidění společně s arrestin-1, také známý jako S-antigen. Vady GRK1 vedou k Oguchi stacionární noční slepota. GRK7 podobně reguluje fosforylaci a deaktivaci kuželového opsinu v barevném vidění společně s kužel arrestin, také známý jako arrestin-4 nebo X-arrestin.[3]

GRK2 byl poprvé identifikován jako enzym, který fosforyloval beta-2 adrenergní receptor, a původně se nazývala kináza beta adrenergních receptorů (βARK nebo ββARK1). GRK2 je při srdečním selhání nadměrně exprimován a k léčbě lze použít inhibici GRK2 srdeční selhání v budoucnu.[12]

Polymorfismy v genu GRK4 byly spojeny s genetickými i získanými hypertenze, působící částečně ledvinami dopamin receptory.[4] GRK4 je nejvíce vyzrálý GRK na úrovni mRNA při zrání spermatidy, ale myši postrádající GRK4 zůstávají plodné, takže jeho role v těchto buňkách zůstává neznámá.[13]

U lidí vede polymorfismus sekvence GRK5 u zbytku 41 (spíše leucin než glutamin) u jedinců s africkým původem ke zvýšené GRK5 zprostředkované desenzibilizaci beta2-adrenergních receptorů zprostředkovaných GRK5, což je cíl astma.[14] U zebrafish a u lidí byla ztráta funkce GRK5 spojena se srdečními vadami v důsledku heterotaxie, řada vývojových vad vznikajících v důsledku nesprávné levostranné laterality během organogeneze.[15]

U myši regulace GRK6 D2 dopaminové receptory v striatum oblast mozku mění citlivost na psychostimulant léky, které působí prostřednictvím dopaminu, a GRK6 se podílí na Parkinsonově nemoci a na dyskineze vedlejší účinky antiparkinsonické léčby tímto lékem L-DOPA.[16][17]

Funkce GRK, které nejsou GPCR

GRK také fosforylují substráty jiné než GPCR. GRK2 a GRK5 mohou fosforylovat některé receptory tyrosinkinázy, včetně receptoru pro růstový faktor odvozený od krevních destiček (PDGF) a růstového faktoru podobného inzulínu (IGF).[18][19]

GRK také regulují buněčné reakce nezávisle na jejich kináza aktivita. Zejména, Kináza spojená s G proteinem 2 Je známo, že interaguje s rozmanitým repertoárem partnerských proteinů, které nejsou GPCR, ale i jiné GRK mají partnery, kteří nejsou GPCR.[20] RGS-homologická (RH) doména GRK2 a GRK3 se váže na heterotrimerní G proteinové podjednotky rodiny Gq, ale navzdory těmto RH doménám není schopna fungovat jako proteiny aktivující GTPázu, jako jsou tradiční RGS proteiny, k vypnutí signalizace G proteinu, tato vazba snižuje Gq signalizaci sekvestrací aktivních G proteinů od jejich efektorových proteinů, jako je fosfolipáza C-beta.[21]

Viz také

Reference

  1. ^ PDB: 3C4W​; Singh P, Wang B, Maeda T, Palczewski K, Tesmer JJ (květen 2008). „Struktury rhodopsin kinázy v různých stavech ligandů odhalují klíčové prvky zapojené do aktivace receptorové kinázy spojené s G proteinem“. J. Biol. Chem. 283 (20): 14053–62. doi:10,1074 / jbc.M708974200. PMC  2376226. PMID  18339619.
  2. ^ A b C Ribas C, Penela P, Murga C, Salcedo A, García-Hoz C, Jurado-Pueyo M, Aymerich I, starosta F Jr (2007). „Interaktom s receptorem kinázy spojený s G proteinem (GRK): role GRK v regulaci a signalizaci GPCR“. Biochim Biophys Acta. 1768 (4): 913–922. doi:10.1016 / j.bbamem.2006.09.019. PMID  17084806.
  3. ^ A b C d E F G Gurevich VV, Gurevich EV (2019). „Signální regulace GPCR: role GRK a arrestinů“. Přední Pharmacol. 10: 125. doi:10,3389 / fphar.2019.00125. PMC  6389790. PMID  30837883.
  4. ^ A b Yang J, Villar VA, Jones JE, Jose PA, Zeng C (2015). „Receptorová kináza spojená s G proteinem 4: role v hypertenzi“. Hypertenze. 65 (6): 1148–1155. doi:10.1161 / HYPERTENSIONAHA.115.05189. PMC  6350509. PMID  25870190.
  5. ^ Dorn GW 2nd, Liggett SB (2008). „Farmakogenomika beta-adrenergních receptorů a jejich doplňkových signálních proteinů při srdečním selhání“. Clin Transl Sci. 1 (3): 255–262. doi:10.1111 / j.1752-8062.2008.00059.x. PMC  5350665. PMID  20443857.
  6. ^ Gainetdinov RR, Bohn LM, Sotnikova TD a kol. (Duben 2003). „Dopaminergní supersenzitivita u myší s deficitem receptoru kinázy 6 spojeného s G proteinem“. Neuron. 38 (2): 291–303. doi:10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2. PMID  12718862.
  7. ^ Chen CK, Inglese J, Lefkowitz RJ, Hurley JB (červenec 1995). "Ca (2 +) - závislá interakce obnovy s rhodopsin kinázou". The Journal of Biological Chemistry. 270 (30): 18060–6. doi:10.1074 / jbc.270.30.18060. PMID  7629115.
  8. ^ Willets JM, Challiss RA, Nahorski SR (2003). „Nevizuální GRK: vidíme celý obrázek?“ (PDF). Trends Pharmacol Sci. 24 (12): 626–633. doi:10.1016 / j.tips.2003.10.003. PMID  14654303.
  9. ^ Whalen EJ, Foster MW, Matsumoto A, Ozawa K, Violin JD, Que LG, Nelson CD, Benhar M, Keys JR, Rockman HA, Koch WJ, Daaka Y, Lefkowitz RJ, Stamler JS (2007). „Regulace signalizace beta-adrenergních receptorů S-nitrosylací kinázy 2 spojené s G-proteinem receptoru“. Buňka. 129 (3): 511–522. doi:10.1016 / j.cell.2007.02.046. PMID  17482545.
  10. ^ A b Homan KT, Tesmer JJ (2015). "Molekulární základ pro inhibici kináz receptoru spřaženého s G proteinem v malé molekule". ACS Chem Biol. 10 (1): 246–256. doi:10.1021 / cb5003976. PMC  4301174. PMID  24984143.
  11. ^ He Y, Gao X, Goswami D, Hou L, Pal K, Yin Y, Zhao G, Ernst OP, Griffin P, Melcher K, Xu HE (2017). "Molekulární sestava rhodopsinu s receptorovými kinázami spřaženými s G proteinem". Cell Res. 27 (6): 728–747. doi:10.1038 / cr.2017.72. PMC  5518878. PMID  28524165.
  12. ^ Tesmer, J. J .; Koch, W. J .; Sklar, L. A .; Cheung, J. Y .; Gao, E .; Song, J .; Chuprun, J. K .; Huang, Z. M .; Hinkle, P. M. (2012). „Paroxetin je přímým inhibitorem kinázy receptoru spřaženého s proteinem g a zvyšuje kontraktilitu myokardu“. ACS Chemická biologie. 7 (11): 1830–1839. doi:10.1021 / cb3003013. ISSN  1554-8929. PMC  3500392. PMID  22882301.
  13. ^ Premont RT, Macrae AD, Stoffel RH a kol. (1996). "Charakterizace kinázy receptoru spřaženého s G proteinem GRK4. Identifikace čtyř variant sestřihu". J. Biol. Chem. 271 (11): 6403–10. doi:10.1074 / jbc.271.11.6403. PMID  8626439.
  14. ^ Wang WC, Mihlbachler KA, Bleecker ER, Weiss ST, Liggett SB (2008). „Polymorfismus receptoru kinázy 5 spřaženého s G-proteinem mění desenzitizaci beta2-adrenergních receptorů podporovanou agonisty“. Farmakogenetická genomika. 18 (8): 729–732. doi:10.1097 / FPC.0b013e32830967e9. PMC  2699179. PMID  18622265.
  15. ^ Lessel D, Muhammad T, Casar Tena T, Moepps B, Burkhalter MD, Hitz MP, Toka O, Rentzsch A, Schubert S, Schalinski A, Bauer UM, Kubisch C, Ware SM, Philipp M (2016). „Analýza pacientů s heterotaxií odhaluje nové varianty ztráty funkce GRK5“. Sci Rep. 6: 33231. Bibcode:2016NatSR ... 633231L. doi:10.1038 / srep33231. PMC  5020398. PMID  27618959.
  16. ^ Gainetdinov RR, Bohn LM, Sotnikova TD, Cyr M, Laakso A, Macrae AD, Torres GE, Kim KM, Lefkowitz RJ, Caron MG, Premont RT (2003). „Dopaminergní supersenzitivita u myší s deficitem receptoru kinázy 6 spojeného s G proteinem“. Neuron. 38 (2): 291–303. doi:10.1016 / S0896-6273 (03) 00192-2. PMID  12718862.
  17. ^ Ahmed MR, Berthet A, Bychkov E, Porras G, Li Q, Bioulac BH, Carl YT, Bloch B, Kook S, Aubert I, Dovero S, Doudnikoff E, Gurevich VV, Gurevich EV, Bezard E (2010). „Lentivirová nadměrná exprese GRK6 zmírňuje dyskinezi vyvolanou L-dopou u experimentální Parkinsonovy choroby“. Sci Transl Med. 2 (28): 28ra28. doi:10.1126 / scitranslmed.3000664. PMC  2933751. PMID  20410529.
  18. ^ Wu JH, Goswami R, Cai X, Exum ST, Huang X, Zhang L, Brian L, Premont RT, Peppel K, Freedman NJ (2006). „Regulace receptoru beta růstového faktoru odvozeného z krevních destiček receptorem kinázy-5 spřaženým s G proteinem v buňkách hladkého svalstva cév zahrnuje fosfatázu Shp2“. J Biol Chem. 281 (49): 37758–37772. doi:10,1074 / jbc.M605756200. PMID  17018529.
  19. ^ Zheng H, Worrall C, Shen H, Issad T, Seregard S, Girnita A, Girnita L (2012). „Selektivní nábor kináz receptoru spřaženého s G proteinem (GRK) řídí signalizaci receptoru růstového faktoru 1 podobného inzulínu“. Proc Natl Acad Sci USA. 109 (18): 7055–7060. Bibcode:2012PNAS..109,7055Z. doi:10.1073 / pnas.1118359109. PMC  3345003. PMID  22509025.
  20. ^ Evron T, Daigle TL, Caron MG (březen 2012). „GRK2: více rolí mimo desenzitizaci receptoru spojeného s G proteinem“. Trends Pharmacol. Sci. 33 (3): 154–64. doi:10.1016 / j.tips.2011.12.003. PMC  3294176. PMID  22277298..
  21. ^ Tesmer VM, Kawano T, Shankaranarayanan A, Kozasa T, Tesmer JJ (2005). „Snímek aktivovaných G proteinů na membráně: komplex Galphaq-GRK2-Gbetagamma“. Věda. 310 (5754): 1686–1690. doi:10.1126 / science.1118890. PMID  16339447.

Další čtení