Receptor prostaglandinu EP1 - Prostaglandin EP1 receptor

PTGER1
Identifikátory
AliasyPTGER1, EP1, EP1 receptor, prostaglandinový E receptor 1
Externí IDOMIM: 176802 MGI: 97793 HomoloGene: 738 Genové karty: PTGER1
Umístění genu (člověk)
Chromozom 19 (lidský)
Chr.Chromozom 19 (lidský)[1]
Chromozom 19 (lidský)
Genomické umístění pro PTGER1
Genomické umístění pro PTGER1
Kapela19p13.12Start14,472,466 bp[1]
Konec14,475,354 bp[1]
Exprese RNA vzor
PBB GE PTGER1 207650 x na fs.png

PBB GE PTGER1 214391 x na fs.png
Další údaje o referenčních výrazech
Ortology
DruhČlověkMyš
Entrez

5731

19216

Ensembl

ENSG00000160951

ENSMUSG00000019464

UniProt

P34995

P35375

RefSeq (mRNA)

NM_000955

NM_013641

RefSeq (protein)

NP_000946

NP_038669

Místo (UCSC)Chr 19: 14,47 - 14,48 MbChr 8: 83,67 - 83,67 Mb
PubMed Vyhledávání[3][4]
Wikidata
Zobrazit / upravit člověkaZobrazit / upravit myš

Prostaglandin E.2 receptor 1 (EP1) je 42 kDa prostaglandinový receptor kódováno PTGER1 gen. EP1 je jedním ze čtyř identifikovaných EP receptorů, EP1, EP2, EP3a EP4 které se vážou a zprostředkovávají buněčné odpovědi hlavně na prostaglandin E.2) (PGE2) a také, ale obecně s menší afinitou a citlivostí k určitým dalším prostanoidy (vidět Prostaglandinové receptory ).[5] Studie na zvířecích modelech zahrnovaly EP1 v různých fyziologických a patologických reakcích. Klíčové rozdíly v distribuci EP1 mezi těmito testovanými zvířaty a lidmi, jakož i další komplikující problémy znesnadňují stanovení funkce tohoto receptoru v lidském zdraví a nemoci.[6]

Gen

The PTGER1 Gen se nachází na lidském chromozomu 19 v poloze p13.12 (tj. 19p13.12), obsahuje 2 introny a 3 exony a kódy pro Receptor spojený s G proteinem (GPCR) rodiny receptorů podobných rhodopsinu, podčeleď A14 (viz receptory podobné rhodopsinu # Podrodina A14 ).[7]

Výraz

Studie u myší, potkanů ​​a morčat nalezly EP1 Messenger RNA a protein, který má být exprimován v papilární sběrné kanály ledvin, ledvin, plic, žaludku, thalamu a v hřbetní kořenová ganglia neuronů i několik centrální nervový systém stránky.[8] Nicméně vyjádření EP1 U lidí se jeho exprese jeví jako omezenější: EP1 receptory byly detekovány u člověka žírné buňky, plicní žíly, keratinocyty, myometrium a hladké svalstvo tlustého střeva.[6][9]

Ligandy

Aktivující ligandy

Následující standardní prostaglandiny mají následující relativní potence při vazbě na a aktivaci EP1: PGE2≥PGE1 >PGF2alfa >PGD2. Receptor vazebná afinita Disociační konstanta K.d (tj. koncentrace ligandu potřebná k navázání s 50% dostupného EP1 receptory) je ~ 20 nM a u PGE1 ~ 40 pro myší receptor a ~ 25 nM pro PGE2 s lidským receptorem.[9][10]

Protože PGE2 aktivuje více prostanoidních receptorů a má krátký poločas in vivo díky rychlému metabolismu v buňkách oxidace omega and beta oxidation], metabolicky rezistentní EP1-selektivní aktivátory jsou užitečné pro studium EP1a může být klinicky užitečný pro léčbu určitých nemocí. Pouze jeden takový agonista, který je vysoce selektivní při stimulaci EP1 byl syntetizován a identifikován, ONO-D1-OO4. Tato sloučenina má K.i hodnota inhibiční vazby (viz Biochemie # Afinita vazby receptor / ligand ) 150 nM ve srovnání s 25 nM pro PGE2 a je tedy ~ 5krát slabší než PGE2.[9]

Inhibující ligandy

SC51322 (K.i= 13,8 nM), GW-848687 (K.i= 8,6 nM), ONO-8711, SC-19220, SC-51089 a několik dalších syntetických sloučenin uvedených v dalším citovaném odkazu jsou selektivní konkurenční antagonisté pro EP1 které byly použity pro studie na zvířecích modelech lidských onemocnění. Karbacylin, 17-fenyltrinor PGE1a několik dalších testovaných sloučenin má dvojí EP1/ EP3 antagonisté (většina prodávaných antagonistů prostanoidních receptorů vykazuje špatnou selektivitu vůči receptorům).[9]

Mechanismus aktivace buněk

Když je zpočátku vázán na PGE2 nebo jiný stimulující ligand, EP1 mobilizuje G proteiny obsahující Gq alfa podjednotka (Gaq / 11) -G beta-gama komplex. Tyto dvě podjednotky zase stimulují Fosfoinositid 3-kináza cesta, která zvyšuje buněčný cytosolický Ca2+ hladiny, čímž reguluje Ca2+-citlivé buněčné signální dráhy, které mimo jiné zahrnují ty, které podporují aktivaci určitých protein kináza C. izoformy.[6] Od té doby byl tento vzestup cytosolického Ca2+ může také stahovat svalové buňky, EP1 byl klasifikován jako kontraktilní typ prostanoidního receptoru. Aktivace proteinových kináz C se vrací zpět k fosforylátu a tím desenzitizuje aktivovaný EP1 receptor (viz homologní desenzibilizace ale může také znecitlivět jiné typy prostanoidních a ne-prostanoidních receptorů (viz heterologní desenzibilizace ). Tyto desenzibilizace omezují další EP1 aktivace receptoru v buňce.[6][10][11] Současně s mobilizací těchto drah ligandem aktivovaný EP1 stimuluje ERK, proteinové kinázy aktivované mitogenem p38 a CREB dráhy, které vedou k buněčným funkčním reakcím.[12]

Funkce

Studie využívající zvířata geneticky upravená tak, aby neobsahovaly EP1 a doplněno o studie využívající léčbu EP1 antagonisté a agonisté receptoru naznačují, že tento receptor plní několik funkcí. 1) Zprostředkovává to hyperalgezie kvůli EP11 receptory umístěné v centrálním nervovém systému, ale potlačují vnímání bolesti v důsledku E.1 umístěn na hřbetní kořenová ganglia neurony u potkanů. Tedy PGE2 způsobuje zvýšené vnímání bolesti při podávání do centrálního nervového systému, ale inhibuje vnímání bolesti při systémovém podávání[Citace je zapotřebí ]; 2) Podporuje vývoj rakoviny tlustého střeva v Azoxymethan -indukované a APC genový knockout myši. 3) Podporuje hypertenzi u diabetických myší a spontánně hypertenzních potkanů. 4) Potlačuje impulzivní chování vyvolané stresem a sociální dysfunkci u myší potlačením aktivace Dopaminový receptor D1 a Dopaminový receptor D2 signalizace. 5) Zvyšuje diferenciaci nezávazných T buňka lymfocyty do Buňka Th1 fenotyp a může tak upřednostňovat spíše zánětlivé než alergické reakce na imunitní stimulaci u hlodavců. Studie s lidskými buňkami ukazují, že EP1 slouží podobnou funkci na T buňkách. 6) Může snížit expresi Transportní proteiny sodík-glukóza v apikální membráně nebo buňkách střevní sliznice u hlodavců.[6][12][13][14] 7) Může se odlišně podílet na etiologii akutních poranění mozku. Farmakologická inhibice nebo genetická delece EP1 Receptor produkuje buď příznivé nebo škodlivé účinky na modelech neurologických poruch u hlodavců, jako je cévní mozková příhoda,[15] epileptický záchvat,[16] chirurgicky způsobené poranění mozku[17] a traumatické zranění mozku.[18]

Klinické studie

Antagonisté receptoru EP1 byli klinicky studováni primárně k léčbě hyperalgezie. Byla vyvinuta řada antagonistů EP, včetně SC51332, GW-848687X, léčiva obsahujícího benzofuran, která měla určitou účinnost při léčbě různých hyperalgetických syndromů na zvířecích modelech. Dosud nebylo hlášeno, že by byly pro člověka užitečné.[9]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000160951 - Ensembl, Květen 2017
  2. ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000019464 - Ensembl, Květen 2017
  3. ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  4. ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
  5. ^ „Entrez Gene: PTGER1 prostaglandinový E receptor 1 (podtyp EP1), 42 kDa“.
  6. ^ A b C d E Woodward DF, Jones RL, Narumiya S (září 2011). „Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie. LXXXIII: klasifikace prostanoidních receptorů, aktualizace 15 let pokroku“. Farmakologické recenze. 63 (3): 471–538. doi:10.1124 / pr.110.003517. PMID  21752876.
  7. ^ „PTGER1 receptor prostaglandinu E 1 [Homo sapiens (člověk)] - gen - NCBI“. www.ncbi.nlm.nih.gov.
  8. ^ Ricciotti E, FitzGerald GA (květen 2011). "Prostaglandiny a zánět". Arterioskleróza, trombóza a vaskulární biologie. 31 (5): 986–1000. doi:10.1161 / ATVBAHA.110.207449. PMC  3081099. PMID  21508345.
  9. ^ A b C d E Markovič T, Jakopin Ž, Dolenc MS, Mlinarič-Raščan I (leden 2017). "Strukturální vlastnosti modulátorů receptoru EP selektivních pro podtyp". Objev drog dnes. 22 (1): 57–71. doi:10.1016 / j.drudis.2016.08.003. PMID  27506873.
  10. ^ A b Narumiya S, Sugimoto Y, Ushikubi F (říjen 1999). "Prostanoidní receptory: struktury, vlastnosti a funkce". Fyziologické recenze. 79 (4): 1193–226. doi:10.1152 / fyzrev.1999.79.4.1193. PMID  10508233.
  11. ^ Korbecki J, Baranowska-Bosiacka I, Gutowska I, Chlubek D (2014). „Cyklooxygenázové dráhy“. Acta Biochimica Polonica. 61 (4): 639–49. doi:10.18388 / abp.2014_1825. PMID  25343148.
  12. ^ A b Moreno JJ (prosinec 2016). „Eikosanoidové receptory: Cíle pro léčbu narušené homeostázy epitelu střeva“. European Journal of Pharmacology. 796: 7–19. doi:10.1016 / j.ejphar.2016.12.004. PMID  27940058. S2CID  1513449.
  13. ^ Matsuoka T, Narumiya S (srpen 2008). "Role prostanoidů při infekci a chorobném chování". Journal of Infection and Chemotherapy. 14 (4): 270–8. doi:10.1007 / s10156-008-0622-3. PMID  18709530. S2CID  207058745.
  14. ^ Matsuoka T, Narumiya S (září 2007). "Signalizace prostaglandinových receptorů u nemoci". TheScientificWorldJournal. 7: 1329–47. doi:10.1100 / tsw.2007.182. PMC  5901339. PMID  17767353.
  15. ^ Kawano T, Anrather J, Zhou P, Park L, Wang G, Frys KA, Kunz A, Cho S, Orio M, Iadecola C (únor 2006). „Prostaglandinové E2 EP1 receptory: následné efektory neurotoxicity COX-2“. Přírodní medicína. 12 (2): 225–9. doi:10,1038 / nm1362. PMID  16432513. S2CID  33649705.
  16. ^ Fischborn SV, Soerensen J, Potschka H (září 2010). „Cílení na receptor prostaglandinu E2 EP1 a cyklooxygenázu-2 v modelu rozněcování amygdaly u myší“. Výzkum epilepsie. 91 (1): 57–65. doi:10.1016 / j.eplepsyres.2010.06.012. PMID  20655707. S2CID  36191106.
  17. ^ Khatibi NH, Jadhav V, Matus B, Fathali N, Martin R, Applegate R, Tang J, Zhang JH (2011). „Inhibice receptoru prostaglandinu E2 EP1 neposkytuje neuroprotekci u chirurgicky indukovaných myší poškozených mozkem“. Acta Neurochirurgica. Doplněk. Acta Neurochirurgica Supplementum. 111: 277–81. doi:10.1007/978-3-7091-0693-8_46. ISBN  978-3-7091-0692-1. PMC  3569069. PMID  21725768.
  18. ^ Glushakov AV, Fazal JA, Narumiya S, Doré S (2014). „Úloha receptoru prostaglandinu E2 EP1 při traumatickém poranění mozku“. PLOS ONE. 9 (11): e113689. doi:10.1371 / journal.pone.0113689. PMC  4245217. PMID  25426930.

Další čtení

externí odkazy

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.