Uhlazen - Smoothened
Uhlazen je protein že u lidí je kódován SMO gen. Vyhlazený je třída Frizzled (Třída F) Receptor spojený s G proteinem[5][6] to je součást ježková signální dráha a je zachována z letí lidem. Je to molekulární cíl přírodního teratogen cyklopamin.[7] Je také cílem Vismodegib, první inhibitor cesty ježek, který byl schválen USA Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA).[8]
Smoothened (Smo) je klíč transmembránový protein to je klíčová součást ježková signální dráha, komunikační systém buňka-buňka kritický pro embryonální vývoj a dospělou tkáň homeostáza.[9][10] Mutace proteinů, které přenášejí Hh signály mezi buňkami, způsobují vrozené vady a rakovina.[11] Protein, který přenáší Hh signál přes membránu, je onkoprotein a Receptor spojený s G-proteinem (GPCR) Vyhlazeno (Smo). Smo je regulováno samostatným transmembránovým receptorem pro tzv. Hh ligandy Oprava (Ptc). Samotný PTC je supresor nádoru který udržuje Hh dráhu mimo tím, že inhibuje Smo. Nadměrná Hh signalizace, která řídí lidskou kůži a rakovinu mozku, je nejčastěji způsobena deaktivací mutací v Ptc nebo ziskem funkčních mutací v Smo. Zatímco přímý Smo agonisté a antagonisté, jako jsou SAG a vismodegib, se mohou vázat a aktivovat nebo inhibovat Smo, to, jak Ptc endogenně inhibuje Smo, zůstává v terénu záhadou.
V současné době je Smo zacílen a přímo inhibován léčivem s malou molekulou, vismodegibem, pro léčbu pokročilého karcinomu bazálních buněk, avšak rozšířená rezistence na tento lék se stala běžným problémem.[12][13] Nalezení jiné metody zaměřené na aktivitu Smo u Hh-řízených rakovin by poskytlo cenné informace pro nová terapeutika. Identifikace těchto míst reagujících na Ptc na Smo pomůže vyřešit dlouhodobou záhadu v Hh signalizaci a navrhne nové terapeutické strategie k blokování aktivity Smo u Hh-řízených rakovin.
Funkce
Buněčná lokalizace hraje zásadní roli ve funkci SMO, který kotví na buněčné membráně jako transmembránový protein se 7 průchody. Stimulace opravený 12-pass transmembránový receptor pomocí zvukový ježek ligand vede k translokaci SMO na primární cilium u obratlovců v procesu, který zahrnuje výstup z opraveného z primárního cilium, kde se obvykle lokalizuje ve svém nestimulovaném stavu.[14] Vertebrat SMO, který je mutován v doméně požadované pro ciliární lokalizaci, často nemůže přispět k aktivaci cesty ježka.[15] Naopak SMO se může konstitutivně lokalizovat do primárního cilium a potenciálně konstitutivně aktivovat signalizaci dráhy v důsledku mutace tryptofanu na leucin ve výše uvedené doméně.[16] Ukázalo se, že SMO se pohybuje během záplatované stimulace z plazmatické membrány poblíž primárního cilium do samotné ciliární membrány boční transportní cestou podél membrány, na rozdíl od přímého transportu vezikulemi. Je známo, že dráha cAMP-PKA podporuje boční pohyb přenosu signálu SMO a ježka obecně.[17] U bezobratlých Drosophila, SMO se neorganizuje na řasinkách a místo toho se obecně translokuje na plazmatickou membránu po navázání ježka na záplatu.[18]
Po buněčné lokalizaci musí být SMO navíc aktivován odlišným mechanismem, aby se stimulovala transdukce signálu ježka, ale tento mechanismus není znám.[19] Existují důkazy o existenci neidentifikovaného endogenního ligandu, který váže SMO a aktivuje jej. Předpokládá se, že mutace v SMO mohou napodobovat konformaci SMO vyvolanou ligandem a aktivovat konstitutivní signální transdukci.[18]
SMO hraje klíčovou roli v transkripční represi a aktivaci transkripčním faktorem se zinkovým prstem Cubitus interruptus (Ci; u obratlovců známý jako Gli). Když je cesta ježka neaktivní, komplex Fused (Fu), Suppressor of Fused (Sufu) a kinesin motorický protein Costal-2 (Cos2) připojte Ci k mikrotubulům. V tomto komplexu podporuje Cos2 aktivací proteolytické štěpení Ci hyperfosforylace Ci a následný nábor ubikvitin ligázy; štěpený Ci pokračuje jako represor transkripce aktivované ježkem. Když je však signalizace ježka aktivní, zůstává Ci nedotčená a působí jako transkripční aktivátor stejných genů, které její štěpená forma potlačuje.[20][21] Ukázalo se, že SMO váže Costal-2 a hraje roli v lokalizaci komplexu Ci a prevenci štěpení Ci.[22][23] Dále je známo, že SMO obratlovců přispívá k aktivaci Gli jako transkripčního faktoru prostřednictvím asociace s řasnatými strukturami, jako jsou Evc2, ale tyto mechanismy nejsou plně pochopeny.[18]
Endogenní aktivace
Hlavní hypotézou v této oblasti je, že Ptc reguluje Smo tím, že mu zajistí přístup cholesterol nebo příbuzný sterol.[24] Bylo navrženo, že cholesterol aktivuje Smo a následně Hh signalizaci vstupem do aktivního místa hydrofobním „oxysterolovým tunelem“, který může přijímat otevřené nebo uzavřené konformace umožňující aktivaci nebo deaktivaci Smo, v důsledku povolené vazby sterolu .[25][26] Shh bude fungovat inhibicí Ptc, což by zvýšilo dostupné koncentrace cholesterolu a umožnilo aktivaci přenosu Smo anf signálu Hh.[27]Nedávná krystalová struktura identifikovala dvě vazebná místa sterolů v Smo, ale které místo je endogenně regulováno Ptc, je třeba ještě určit. Potenciální místa regulace zahrnují extracelulární doménu bohatou na cystein (CRD) Smo, stejně jako místo hluboko v transmembránové doméně (TMD).[28][29][30]
Vzhledem k nadbytku cholesterolu v plazmatické membráně (až 50 mol%) bylo rovněž navrženo, že Ptc reguluje aktivitu Smo kontrolou dostupnosti cholesterolu konkrétně v membráně membrány primární řasinky, který obsahuje méně hojnou, a proto lépe regulovatelnou skupinu dostupného cholesterolu.[28][31]
Typicky se po aktivaci a uvolnění inhibice pomocí Ptc přemístí Smo do primární řasinky a Ptc difunduje z ciliární membrány.[32] Po deaktivaci se Smo již nekoncentruje v ciliární membráně. Tato hypotéza je podporována metodami, které mohou zvýšit nebo vyčerpat přístupnou zásobu cholesterolu s následným zvýšením nebo snížením Hh signalizace. Ukázalo se, že tato přístupná skupina cholesterolu je odlišná od obecné skupiny cholesterolu v plazmatické membráně tím, že je dostupná pro interakci proteinů a absorpci buněk. Bylo také prokázáno, že ciliární membrána obsahuje nižší hladiny dostupného cholesterolu v důsledku sekvestrace cholesterolu sfingomyelin. Kromě role cholesterolu jako agonisty Hh dráhy se ukázalo, že hladiny cholesterolu v ciliární membráně se po léčbě Shh rychle zvyšují pouze v přítomnosti Ptc, což dále naznačuje regulaci Ptc dostupného cholesterolu jako mechanismu aktivace / inhibice Smo. .[27] Simulace molekulární dynamiky navíc naznačují, že vismodegib inhibuje Smo prostřednictvím konformační změny, která zabraňuje vazbě cholesterolu.[33] To naznačuje hypotézu, že Ptc funguje tak, že brání přístupu Smo k cholesterolu, a při inhibici Ptc Shh získává Smo přístup k cholesterolu a je následně aktivován přenášením signálu Hh.
Role v nemoci
SMO může fungovat jako onkogen. Aktivace mutací SMO může vést k neregulované aktivaci dráhy ježka a sloužit jako hnací mutace pro rakoviny, jako je meduloblastom, bazocelulární karcinom, rakovina slinivky, a rakovina prostaty.[16][34] Jako takový je SMO atraktivním cílem léku na rakovinu spolu s mnoha agonisty a antagonisty dráhy ježků, o nichž je známo, že přímo cílí na SMO.[16]
Cholesterol Je známo, že je rozhodující při regulaci celkové dráhy ježků a vrozené mutace v drahách syntézy cholesterolu mohou specificky deaktivovat SMO, což vede k vývojovým poruchám.[35] Například, oxysterol Je známo, že 20 (S) -OHC aktivuje SMO obratlovců vazbou na cystein bohatou doménu poblíž její extracelulární amino-koncové oblasti. V kontextu rakoviny je 20 (S) -OHC cílem navrhovaného protirakovinového inhibitoru vazby na oxysterol.[18]
Agonisté
- Vyhlazený agonista (SAG)
- Purmorfamin
- Oxysteroly počítaje v to 20 (S) -OHC a 20 (S) -yn
Antagonisté
- Cyklopamin
- Itrakonazol
- Vismodegib (Erivedge), vyhlazený inhibitor receptoru pro léčbu bazocelulární karcinom, který je vyšetřován na léčbu jiných typů rakoviny
- SANT-1
- Sonidegib
- Patidegib[36]
- Glasdegib
- Jervine
Viz také
Reference
- ^ A b C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000128602 - Ensembl, Květen 2017
- ^ A b C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000001761 - Ensembl, Květen 2017
- ^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
- ^ Ruiz-Gómez A, Molnar C, Holguín H, starosta F, de Celis JF (duben 2007). „Buněčná biologie signalizace Smo a její vztahy s GPCR“. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Biomembrány. 1768 (4): 901–12. doi:10.1016 / j.bbamem.2006.09.020. PMID 17094938.
- ^ Wang C, Wu H, Evron T, Vardy E, Han GW, Huang XP, Hufeisen SJ, Mangano TJ, Urban DJ, Katritch V, Cherezov V, Caron MG, Roth BL, Stevens RC (červenec 2014). „Strukturální základ pro vyhlazenou modulaci receptorů a chemorezistenci na protinádorová léčiva“. Příroda komunikace. 5: 4355. Bibcode:2014NatCo ... 5,4355 W.. doi:10.1038 / ncomms5355. PMC 4198951. PMID 25008467.
- ^ Taipale J, Chen JK, Cooper MK, Wang B, Mann RK, Milenkovic L, Scott MP, Beachy PA (srpen 2000). „Účinky onkogenních mutací u vyhlazených a opravených lze cyklopaminem zvrátit“. Příroda. 406 (6799): 1005–9. Bibcode:2000Natur.406.1005T. doi:10.1038/35023008. PMID 10984056. S2CID 4313790.
- ^ „Vismodegib, první inhibitor ježků, schválený pro pacienty s BCC“. OncLive. Citováno 2017-05-26.
- ^ Kong JH, Siebold C, Rohatgi R (květen 2019). „Biochemické mechanismy signalizace ježků obratlovců“. Rozvoj. 146 (10): dev166892. doi:10.1242 / dev.166892. PMC 6550017. PMID 31092502.
- ^ Jeng KS, Chang CF, Lin SS (leden 2020). „Sonic Hedgehog Signaling in Organogenesis, Tumors, and Tumor Microenvironments“. Int J Mol Sci. 21 (3): 758. doi:10,3390 / ijms21030758. PMC 7037908. PMID 31979397.
- ^ Liu X, Ding C, Tan W, Zhang A (únor 2020). "Medulloblastoma: Molekulární porozumění, vývoj léčby a nový vývoj". Pharmacol. Ther. 210: 107516. doi:10.1016 / j.pharmthera.2020.107516. PMID 32105673.
- ^ Laliscia C, Baldaccini D, Antonuzzo A, Paiar F (2019). „Vismodegib pro léčbu radiačně indukovaného bazocelulárního karcinomu - kazuistika a krátká studie z literatury“. Contemp Oncol (Pozn). 23 (4): 251–253. doi:10,5114 / den 20. 2019.91540. PMC 6978755. PMID 31992959.
- ^ Liao S, Floyd C, Verratti N, Leung L, Wu C (březen 2020). „Analýza rezistence vůči vismodegibu u mutantů D473G a W535L receptoru SMO a návrh nových derivátů léčiv pomocí simulací molekulární dynamiky“. Life Sci. 244: 117302. doi:10.1016 / j.lfs.2020.117302. PMID 31953165.
- ^ Rohatgi R, Milenkovic L, Scott MP (červenec 2007). „Patched1 reguluje signalizaci ježků v primárním ciliu“. Věda. 317 (5836): 372–6. Bibcode:2007Sci ... 317..372R. doi:10.1126 / science.1139740. PMID 17641202.
- ^ Corbit KC, Aanstad P, Singla V, Norman AR, Stainier DY, Reiter JF (říjen 2005). "Vyhlazené funkce obratlovců v primárním ciliu". Příroda. 437 (7061): 1018–21. Bibcode:2005 Natur.437.1018C. doi:10.1038 / příroda04117. PMID 16136078. S2CID 4431804.
- ^ A b C Wang Y, Zhou Z, Walsh CT, McMahon AP (únor 2009). „Selektivní translokace intracelulárního Smoothened to the primary cilium in response to Hedgehog pathway modulation“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (8): 2623–8. Bibcode:2009PNAS..106,2623W. doi:10.1073 / pnas.0812110106. PMC 2650314. PMID 19196978.
- ^ Milenkovic L, Scott MP, Rohatgi R (listopad 2009). "Boční transport Smoothened z plazmatické membrány na membránu cilium". The Journal of Cell Biology. 187 (3): 365–74. doi:10.1083 / jcb.200907126. PMC 2779247. PMID 19948480.
- ^ A b C d Arensdorf AM, Marada S, Ogden SK (leden 2016). „Vyhlazená regulace: Příběh dvou signálů“. Trendy ve farmakologických vědách. 37 (1): 62–72. doi:10.1016 / j.tips.2015.09.001. PMC 4593303. PMID 26432668.
- ^ Rohatgi R, Milenkovic L, Corcoran RB, Scott MP (březen 2009). „Transdukce signálu ježka pomocí Smoothened: farmakologický důkaz pro dvoustupňový aktivační proces“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 106 (9): 3196–201. Bibcode:2009PNAS..106.3196R. doi:10.1073 / pnas.0813373106. PMC 2642660. PMID 19218434.
- ^ Cohen MM (listopad 2003). "Síť signalizace ježka". American Journal of Medical Genetics. Část A. 123A (1): 5–28. doi:10,1002 / ajmg.a.20495. PMID 14556242. S2CID 31906029.
- ^ Aikin RA, Ayers KL, Thérond PP (duben 2008). „Role kináz v signální dráze Ježek“. Zprávy EMBO. 9 (4): 330–6. doi:10.1038 / embor.2008.38. PMC 2288774. PMID 18379584.
- ^ Lum L, Zhang C, Oh S, Mann RK, von Kessler DP, Taipale J, Weis-Garcia F, Gong R, Wang B, Beachy PA (listopad 2003). „Ježková signální transdukce prostřednictvím vyhlazené asociace s cytoplazmatickým komplexem lešeným atypickým kinesinem, Costal-2“. Molekulární buňka. 12 (5): 1261–74. doi:10.1016 / S1097-2765 (03) 00426-X. PMID 14636583.
- ^ Jia J, Tong C, Jiang J (listopad 2003). "Vyhlazený přenáší signál ježka fyzickou interakcí s komplexem Costal2 / Fused prostřednictvím jeho C-koncového ocasu". Geny a vývoj. 17 (21): 2709–20. doi:10.1101 / gad.1136603. PMC 280620. PMID 14597665.
- ^ Hu A, Song BL (prosinec 2019). „Souhra Patched, Smoothened a cholesterolu v Hedgehog signalizaci“. Curr. Opin. Cell Biol. 61: 31–38. doi:10.1016 / j.ceb.2019.06.008. PMID 31369952.
- ^ Deshpande I, Liang J, Hedeen D, Roberts KJ, Zhang Y, Ha B, Latorraca NR, Faust B, Dror RO, Beachy PA, Myers BR, Manglik A (červenec 2019). „Vyhlazená stimulace membránovými steroly řídí aktivitu dráhy ježka“. Příroda. 571 (7764): 284–288. doi:10.1038 / s41586-019-1355-4. PMC 6709672. PMID 31263273.
- ^ Kowatsch C, Woolley RE, Kinnebrew M, Rohatgi R, Siebold C (srpen 2019). „Struktury opravených a vyhlazených obratlovců odhalují důvěrné vazby mezi signalizací cholesterolu a ježek“. Curr. Opin. Struct. Biol. 57: 204–214. doi:10.1016 / j.sbi.2019.05.015. PMC 6744280. PMID 31247512.
- ^ A b Kinnebrew M, Iverson EJ, Patel BB, Pusapati GV, Kong JH, Johnson KA, Luchetti G, Eckert KM, McDonald JG, Covey DF, Siebold C, Radhakrishnan A, Rohatgi R (říjen 2019). "Dostupnost cholesterolu na ciliární membráně řídí signalizaci ježků". eLife. 8. doi:10,7554 / eLife.50051. PMC 6850779. PMID 31657721.
- ^ A b Luchetti G, Sircar R, Kong JH, Nachtergaele S, Sagner A, Byrne EF, Covey DF, Siebold C, Rohatgi R (říjen 2016). „Cholesterol aktivuje receptor spojený s G-proteinem vyhlazený, aby podporoval signalizaci ježka“. eLife. 5. doi:10.7554 / eLife.20304. PMC 5123864. PMID 27705744.
- ^ *Hedger G, Koldsø H, Chavent M, Siebold C, Rohatgi R, Sansom MSP (březen 2019). „Cholesterolové interakční weby na transmembránové doméně převodníku ježků a vyhlazené receptory spojené s proteiny třídy G“. Struktura. 27 (3): 549–559.e2. doi:10.1016 / j.str.2018.11.003. PMC 6408332. PMID 30595453.
- ^ Byrne EF, Luchetti G, Rohatgi R, Siebold C (duben 2018). "Více vazebných míst ligandu reguluje signální převodník Ježek Vyhlazeno u obratlovců". Curr. Opin. Cell Biol. 51: 81–88. doi:10.1016 / j.ceb.2017.10.004. PMC 5949240. PMID 29268141.
- ^ Gigante ED, Caspary T (únor 2020). "Signalizace v primárním ciliu skrz čočku dráhy ježka". Wiley Interdiscip Rev Dev Biol. 9 (6): e377. doi:10,1002 / wdev.377. PMC 7444278. PMID 32084300.
- ^ *Weiss LE, Milenkovic L, Yoon J, Stearns T, Moerner WE (březen 2019). „Pohybová dynamika jednotlivých molekul Patched1 v řasinkách je řízena ježky a cholesterolem“. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 116 (12): 5550–5557. doi:10.1073 / pnas.1816747116. PMC 6431229. PMID 30819883.
- ^ An X, Bai Q, Bai F, Shi D, Liu H, Yao X (2019). „Dešifrování alosterického účinku antagonisty Vismodegib na deaktivaci vyhlazeného receptoru pomocí simulace Metadynamics“. Front Chem. 7: 406. Bibcode:2019FrCh .... 7..406Y. doi:10.3389 / fchem.2019.00406. PMC 6558189. PMID 31214579.
- ^ Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ (leden 1998). "Aktivace vyhlazených mutací ve sporadickém bazocelulárním karcinomu". Příroda. 391 (6662): 90–2. Bibcode:1998 Natur.391 ... 90X. doi:10.1038/34201. PMID 9422511. S2CID 205003240.
- ^ Blassberg R, Macrae JI, Briscoe J, Jacob J (únor 2016). „Snížené hladiny cholesterolu zhoršují uhlazenou aktivaci u Smith-Lemli-Opitzova syndromu“. Lidská molekulární genetika. 25 (4): 693–705. doi:10,1093 / hmg / ddv507. PMC 4743690. PMID 26685159.
- ^ Patidegib
Další čtení
- Chen Y, Struhl G (listopad 1996). "Duální role pro záplatování při sekvestrování a transdukci ježka". Buňka. 87 (3): 553–63. doi:10.1016 / S0092-8674 (00) 81374-4. PMID 8898207. S2CID 15208834.
- Stone DM, Hynes M, Armanini M, Swanson TA, Gu Q, Johnson RL, Scott MP, Pennica D, Goddard A, Phillips H, Noll M, Hooper JE, de Sauvage F, Rosenthal A (listopad 1996). "Patchovaný gen potlačující nádor kóduje kandidátský receptor pro Sonic hedgehog". Příroda. 384 (6605): 129–34. Bibcode:1996 Natur.384..129S. doi:10.1038 / 384129a0. PMID 8906787. S2CID 4342540.
- Xie J, Murone M, Luoh SM, Ryan A, Gu Q, Zhang C, Bonifas JM, Lam CW, Hynes M, Goddard A, Rosenthal A, Epstein EH, de Sauvage FJ (leden 1998). "Aktivace vyhlazených mutací ve sporadickém bazocelulárním karcinomu". Příroda. 391 (6662): 90–2. Bibcode:1998 Natur.391 ... 90X. doi:10.1038/34201. PMID 9422511. S2CID 205003240.
- Reifenberger J, Wolter M, Weber RG, Megahed M, Ruzicka T, Lichter P, Reifenberger G (květen 1998). „Missense mutace v SMOH ve sporadických bazocelulárních karcinomech kůže a primitivních neuroektodermálních nádorech centrálního nervového systému“. Výzkum rakoviny. 58 (9): 1798–803. PMID 9581815.
- Sublett JE, Entrekin RE, Podívejte se na, Reardon DA (květen 1998). "Chromozomální lokalizace lidského vyhlazeného genu (SMOH) na 7q32. 3 fluorescenční in situ hybridizací a radiačním hybridním mapováním". Genomika. 50 (1): 112–4. doi:10.1006 / geno.1998.5227. PMID 9628830.
- McGarvey TW, Maruta Y, Tomaszewski JE, Linnenbach AJ, Malkowicz SB (září 1998). „Mutace genů PTCH v invazivním přechodném karcinomu močového měchýře“. Onkogen. 17 (9): 1167–72. doi:10.1038 / sj.onc.1202045. PMID 9764827.
- Chidambaram A, Gerrard B, Hanson M, Dean M (listopad 1998). „Chromozomální lokalizace lidských a myších ortologů vyhlazeného genu Drosophila“. Genomika. 53 (3): 416–7. doi:10.1006 / geno.1998.5531. PMID 9799615.
- Carpenter D, Stone DM, Brush J, Ryan A, Armanini M, Frantz G, Rosenthal A, de Sauvage FJ (listopad 1998). "Charakterizace dvou opravených receptorů pro rodinu proteinů ježků obratlovců". Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 95 (23): 13630–4. Bibcode:1998PNAS ... 9513630C. doi:10.1073 / pnas.95.23.13630. PMC 24870. PMID 9811851.
- Detmer K, Walker AN, Jenkins TM, Steele TA, Dannawi H (srpen 2000). „Diferenciace erytroidů in vitro je blokována cyklopaminem, inhibitorem signalizace ježků“. Krevní buňky, molekuly a nemoci. 26 (4): 360–72. doi:10,1006 / bcmd.2000.0318. PMID 11042037.
- Long F, Zhang XM, Karp S, Yang Y, McMahon AP (prosinec 2001). „Genetická manipulace signalizace ježků v endochondrální kostře odhaluje přímou roli v regulaci množení chondrocytů“. Rozvoj. 128 (24): 5099–108. PMID 11748145.
- Incardona JP, Gruenberg J, Roelink H (červen 2002). „Sonic hedgehog indukuje segregaci opravovaných a vyhlazených v endosomech“. Aktuální biologie. 12 (12): 983–95. doi:10.1016 / S0960-9822 (02) 00895-3. PMID 12123571. S2CID 3162414.
- Lowrey JA, Stewart GA, Lindey S, Hoyne GF, Dallman MJ, Howie SE, Lamb JR (srpen 2002). „Sonický ježek podporuje progresi buněčného cyklu v aktivovaných periferních CD4 (+) T lymfocytech“. Journal of Immunology. 169 (4): 1869–75. doi:10,4049 / jimmunol.169.4.1869. PMID 12165511.
- Taipale J, Cooper MK, Maiti T, Beachy PA (srpen 2002). "Patched působí katalyticky k potlačení aktivity Smoothened". Příroda. 418 (6900): 892–7. Bibcode:2002 Natur.418..892T. doi:10.1038 / nature00989. PMID 12192414. S2CID 4362029.
- Katayam M, Yoshida K, Ishimori H, Katayama M, Kawase T, Motoyama J, Kamiguchi H (září 2002). "Opravená a vyhlazená exprese mRNA v lidských astrocytických nádorech nepřímo koreluje s histologickou malignitou". Journal of Neuro-Oncology. 59 (2): 107–15. doi:10.1023 / A: 1019660421216. PMID 12241103. S2CID 21237084.
- Couvé-Privat S, Bouadjar B, Avril MF, Sarasin A, Daya-Grosjean L (prosinec 2002). „Významně vysoké hladiny ultrafialově specifických mutací ve vyhlazeném genu u bazocelulárních karcinomů u pacientů s xerodermou pigmentosum s nedostatkem opravy DNA“. Výzkum rakoviny. 62 (24): 7186–9. PMID 12499255.
- Grachtchouk V, Grachtchouk M, Lowe L, Johnson T, Wei L, Wang A, de Sauvage F, Dlugosz AA (červen 2003). „Velikost signální aktivity ježka definuje fenotyp nádoru kůže“. Časopis EMBO. 22 (11): 2741–51. doi:10.1093 / emboj / cdg271. PMC 156767. PMID 12773389.
- Chen W, Ren XR, Nelson CD, Barak LS, Chen JK, Beachy PA, de Sauvage F, Lefkowitz RJ (prosinec 2004). "Internalizace závislá na aktivitě vyhlazeného zprostředkovaná beta-arestinem 2 a GRK2". Věda. 306 (5705): 2257–60. Bibcode:2004Sci ... 306.2257C. doi:10.1126 / science.1104135. PMID 15618519. S2CID 12823611.
- Byrne EF, Sircar R, Miller PS, Hedger G, Luchetti G, Nachtergaele S, Tully MD, Mydock-McGrane L, Covey DF, Rambo RP, Sansom MS, Newstead S, Rohatgi R (červenec 2016). „Strukturální základ vyhlazené regulace jeho extracelulárními doménami“. Příroda. 535 (7613): 517–22. Bibcode:2016Natur.535..517B. doi:10.1038 / příroda18934. PMC 4970916. PMID 27437577.
externí odkazy
- „Frizzled Receptors: SMO“. Databáze IUPHAR receptorů a iontových kanálů. Mezinárodní unie základní a klinické farmakologie.
- SMO + protein, + člověk v americké národní lékařské knihovně Lékařské předměty (Pletivo)