Treprostinil - Treprostinil
 | |
 | |
| Klinické údaje | |
|---|---|
| Obchodní názvy | Remodulin, Orenitram, Tyvaso a další |
| AHFS /Drugs.com | Monografie |
| Licenční údaje |
|
| Těhotenství kategorie |
|
| Trasy z správa | Podkožní, intravenózní, inhalace, pusou |
| ATC kód | |
| Právní status | |
| Právní status |
|
| Farmakokinetické data | |
| Biologická dostupnost | ~100% |
| Metabolismus | Podstatně metabolizován játra |
| Odstranění poločas rozpadu | 4 hodiny |
| Vylučování | Moč (79% podané dávky se vylučuje jako 4% nezměněné léčivo a 64% jako identifikované metabolity); výkaly (13%) |
| Identifikátory | |
| |
| Číslo CAS | |
| PubChem CID | |
| IUPHAR / BPS | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| ChEBI | |
| ChEMBL | |
| Informační karta ECHA | 100.236.149  |
| Chemické a fyzikální údaje | |
| Vzorec | C23H34Ó5 |
| Molární hmotnost | 390.520 g · mol−1 |
| |
  (co to je?) (ověřit) | |
Treprostinil, prodávané pod obchodními názvy Remodulin pro infuzi, Orenitram pro orální a Tyvaso pro inhalaci je a vazodilatátor který se používá k léčbě plicní arteriální hypertenze.[1] Treprostinil je syntetický analogový z prostacyklin (CHZO2).
Treprostinil byl schválen pro použití ve Spojených státech v květnu 2002.[2]
Lékařské použití
Treprostinil je indikován k léčbě plicní arteriální hypertenze u pacientů se symptomy NYHA třídy II-IV ke zmírnění příznaků spojených s cvičením.[3] Může být podáván jako kontinuální subkutánní infuze nebo kontinuální intravenózní infuze; vzhledem k rizikům spojeným s chronickými zavedenými centrálními žilními katétry, včetně závažných infekcí krevního oběhu, by však měla být kontinuální intravenózní infuze vyhrazena pro pacienty, kteří nesnášejí subkutánně nebo u nichž jsou tato rizika považována za oprávněná. Tento lék je k dispozici také v inhalačních a tabletových formách.
U pacientů s plicní arteriální hypertenze vyžadující přechod z sodná sůl epoprostenolu (Flolan) je treprostinil indikován ke snížení rychlosti klinického zhoršení. Před přechodem je třeba pečlivě zvážit rizika a přínosy každého léku.
Léčba treprostinilem může být účinná při léčbě Degosova choroba.[4]
Nepříznivé účinky
- Protože treprostinil je a vazodilatátor, jeho antihypertenzní účinek může být kombinován s jinými léky, které ovlivňují krevní tlak, včetně blokátory kalciového kanálu, diuretika a další vazodilatační látky.[5]
- Kvůli inhibičnímu účinku treprostinilu na agregaci trombocytů existuje zvýšené riziko krvácení, zejména u pacientů, kteří také užívají antikoagulancia.[5]
- Není známo, zda se treprostinil vylučuje do mateřského mléka. Při podávání tohoto léku kojícím ženám se doporučuje opatrnost.
- Při podávání treprostinilu pacientům, kteří mají, se doporučuje opatrnost poškozená ledvina nebo funkce jater.[5]
Časté nežádoucí účinky v závislosti na způsobu podání:
- 85% pacientů uvádí bolest nebo jinou reakci v místě infuze.[5] Mezi další nežádoucí účinky patří bolest hlavy, kašel, podráždění hrdla, průjem, nevolnost, vyrážka, bolest čelisti, vazodilatace, závrať, otok (otok), svědění (svědění) a hypotenze.
Varování:
- Náhlé přerušení infuze treprostinilu může vést ke zhoršení příznaků plicní hypertenze a je třeba se mu vyhnout.
Farmakologie
Mechanismus účinku
Hlavní účinky treprostinilu jsou vazodilatace tepen v plicích a těle. Treprostinil také inhibuje destička agregace a proliferace hladkého svalstva.
Farmakokinetika
Farmakokinetika kontinuálního subkutánního treprostinilu je lineární v rozmezí dávek 1,25 až 125 ng / kg / min (což odpovídá plazmatickým koncentracím přibližně 15 pg / ml až 18 250 pg / m) a lze ji popsat dvoukompartmentovým modelem. Proporcionalita dávky při rychlosti infuze vyšší než 125 ng / kg / min nebyla studována.
Treprostinil je v zásadě metabolizován v játrech, ale příslušné enzymy nejsou v současné době známy. Dosud bylo popsáno pět metabolitů (HU1 až HU5). Na základě výsledků studií in vitro na lidském jaterním cytochromu P450 Remodulin neinhibuje CYP-1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 nebo 3A. Zda Remodulin indukuje tyto enzymy nebylo studováno.
Dávkování a podávání
Pro infuzi
Treprostinil může být podáván jako kontinuální subkutánní infuze nebo kontinuální intravenózní infuze pomocí malého množství infuzní pumpa že pacient musí vždy nosit. Může být podán treprostinil subkutánně kontinuální infuzí pomocí infuzní souprava připojen k infuzní pumpě, ale také může být podán intravenózně přes a centrální žilní katétr pokud pacient není schopen tolerovat subkutánní podání z důvodu silné bolesti nebo reakce v místě aplikace.
Remodulin se dodává v 20 ml lahvičkách obsahujících treprostinil v koncentracích 1 mg / ml, 2,5 mg / ml, 5 mg / ml a 10 mg / ml. Treprostinil lze podávat subkutánně, jak je dodáván. Musí být naředěn pro intravenózní infuzi buď sterilní vodou nebo 0,9% roztok chloridu sodného před podáním.
Rychlost infuze se u nových pacientů obvykle zahajuje rychlostí 1,25 ng / kg / min, ale může být snížena na 0,625 ng / kg / min, pokud normální rychlost vyvolá u pacienta nežádoucí vedlejší účinky. Rychlost infuze treprostinilu by se neměla zvyšovat o více než 1,25 ng / kg / min týdně po dobu prvního měsíce, poté o 2,5 ng / kg / min týdně po zbývající dobu infuze. Rychlost infuze by měla být v ideálním případě dostatečně vysoká, aby zlepšila příznaky plicní hypertenze a zároveň minimalizovala nepříjemné vedlejší účinky (bolest hlavy, nevolnost, zvracení, neklid, úzkost a bolest nebo reakce v místě infuze). Pokud je to tolerováno, lze úpravy dávky provádět častěji. S dávkami> 40 ng / kg / min nejsou žádné zkušenosti. Je třeba se vyhnout náhlému zastavení infuze. Restartování infuze remodulinu během několika hodin po přerušení lze provést se stejnou rychlostí dávky. Přerušení na delší období může vyžadovat opětovnou titraci dávky Remodulinu.
U pacientů s mírnou nebo středně těžkou dysfunkcí jater by měla být počáteční dávka přípravku Remodulin snížena na 0,625 ng / kg / min ideální tělesné hmotnosti a měla by být zvýšena opatrně. Remodulin nebyl studován u pacientů se závažnou poruchou funkce jater.
U pacientů s dysfunkcí ledvin nebyly provedeny žádné studie. Nelze poskytnout žádné konkrétní rady ohledně dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin.
Inhalační forma
Inhalační forma treprostinilu byla schválena FDA v červenci 2009 a je uváděna na trh pod obchodním názvem Tyvaso. Inhalační forma se používá s patentovaným inhalačním zařízením dodaným výrobcem. Pacienti používají jednu ampuli s inhalačním roztokem denně, čtyřikrát denně s odstupem nejméně čtyř hodin.[6]
Orální forma
Orální forma treprostinilu byla schválena FDA v prosinci 2013 a je uváděna na trh pod obchodním názvem Orenitram.[7] Orenitram se užívá dvakrát nebo třikrát denně s jídlem.[8]
Dějiny
V šedesátých letech minulého století britský výzkumný tým v čele s profesorem John Vane začal zkoumat roli prostaglandiny v anafylaxe a respirační nemoci. Vane ve spolupráci s týmem z Royal College of Surgeons zjistil, že aspirin a další perorální protizánětlivé léky fungovaly inhibicí syntézy prostaglandinů. Toto zjištění otevřelo dveře širšímu pochopení úlohy prostaglandinů v těle.
Vane a tým z Wellcome Foundation identifikovali lipidový mediátor, kterému říkali „PG-X“, který inhiboval agregaci krevních destiček. PG-X, který se později stal známým jako prostacyklin, byl třicetkrát účinnější než jakýkoli jiný známý antiagregační prostředek.[Citace je zapotřebí ]
V roce 1976, Vane a kolega výzkumník Salvador Moncada zveřejnil první článek o prostacyklinu ve vědeckém časopise Příroda.[9] Ze spolupráce vznikla syntetická molekula, která dostala jméno epoprostenol. Ale stejně jako nativní prostacyklin se struktura molekuly epoprostenolu v roztoku ukázala být nestabilní a náchylná k rychlé degradaci.[Citace je zapotřebí ] To pro oba představovalo výzvu in vitro experimenty a klinické aplikace. K překonání této výzvy byl výzkumný tým, který objevil prostacyklin, odhodlán pokračovat ve výzkumu ve snaze navázat na úspěch, který zaznamenali s prototypovou molekulou. Výzkumný tým syntetizoval téměř 1 000 analogů.[Citace je zapotřebí ]
Remodulin byl schválen pro použití ve Spojených státech v květnu 2002,[2] a znovu v červenci 2018.[10] Tyvaso, inhalovaná forma treprostinilu, byla schválena pro použití ve Spojených státech v červenci 2009.[11] Orenitram byl schválen v prosinci 2013.[12]
Trepulmix byl schválen pro použití v Evropské unii v dubnu 2020.[13]
Účinek na PPAR
Treprostinil prokázal účinek na PPAR-y, transkripční faktor důležitý v vaskulární patogenezi jako mediátor proliferace, zánětu a apoptózy. Prostřednictvím doplňkové, přesto cyklické dráhy nezávislé na AMP aktivuje treprostinil PPAR, další mechanismus, který přispívá k protirůstovým přínosům třídy prostacyklinů.
Reference
- ^ Torres F, Rubin LJ (leden 2013). "Treprostinil pro léčbu plicní arteriální hypertenze". Expert Rev Cardiovasc Ther. 11 (1): 13–25. doi:10.1586 / erc.12.160. PMID 23259441. S2CID 29661141.
- ^ A b „Balíček pro schválení léků: Remodulin (sodná sůl treprostinilu) NDA # 021272“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. prosince 1999. Citováno 9. dubna 2020.
- ^ "Remodulin". United Therapeutics Corporation.
- ^ Shapiro LS, Toledo-Garcia AE, Farrell JF (duben 2013). „Účinná léčba maligní atrofické papulózy (Köhlmeier-Degosova choroba) treprostinilem - časná zkušenost“. Orphanet J Rare Dis. 8: 52. doi:10.1186/1750-1172-8-52. PMC 3636001. PMID 23557362.
- ^ A b C d Kumar P, Thudium E, Laliberte K, Zaccardelli D, Nelsen A (prosinec 2016). „Komplexní přehled farmakokinetiky treprostinilu čtyřmi způsoby podávání“. Clin Pharmacokinet. 55 (12): 1495–1505. doi:10.1007 / s40262-016-0409-0. PMC 5107196. PMID 27286723.
- ^ "Tyvaso" (PDF). Příbalový leták pro pacienta. United Therapeutics Corp. 2013.
- ^ Schválení pro vzácná onemocnění a léčiva pro vzácná onemocnění 2013
- ^ "Orenitram" (PDF). Úplné informace o předepisování. United Therapeutics Corp. 2016.
- ^ Moncada, S .; Gryglewski, R .; Bunting, S .; Vane, J. R. (21. října 1976). „Enzym izolovaný z tepen transformuje prostaglandinové endoperoxidy na nestabilní látku, která inhibuje agregaci trombocytů“. Příroda. 263 (5579): 663–665. Bibcode:1976Natur.263..663M. doi:10.1038 / 263663a0. PMID 802670. S2CID 4279030.
- ^ „Balíček schválení léků: Remodulin“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 7. února 2019. Citováno 9. dubna 2020.
- ^ „Balíček pro schválení léčivých přípravků: Tyvaso (Treprostinil) Inhalační roztok NDA # 022387“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. prosince 1999. Citováno 9. dubna 2020.
- ^ „Balíček pro schválení léků: Orenitram (Treprostinil) Tablety s prodlouženým uvolňováním NDA # 203496“. NÁS. Úřad pro kontrolu potravin a léčiv (FDA). 24. prosince 1999. Citováno 9. dubna 2020.
- ^ „Trepulmix EPAR“. Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). 29. ledna 2020. Citováno 9. dubna 2020.
Další čtení
- Narine L, Hague LK, Walker JH, Vicente C, Schilz R, Desjardins O, Einarson TR, Iskedjian M (prosinec 2005). „Analýza minimalizace nákladů na treprostinil vs.. Curr Med Res Opin. 21 (12): 2007–16. doi:10.1185 / 030079905X75104. PMID 16368052. S2CID 13162585.
externí odkazy
- "Treprostinil". Informační portál o drogách. Americká národní lékařská knihovna.
