Muskarinový acetylcholinový receptor M5 - Muscarinic acetylcholine receptor M5

CHRM5
Identifikátory
Aliasy	CHRM5, HM5, cholinergní receptor muskarinový 5
Externí ID	OMIM: 118496 MGI: 109248 HomoloGene: 22697 Genové karty: CHRM5
Umístění genu (člověk)
Chr.	Chromozom 15 (lidský)
Konec	34,067,458 bp
Umístění genu (myš)
Chr.	Chromozom 2 (myš)
Konec	112,480,769 bp
Exprese RNA vzor
	Další údaje o referenčních výrazech
Genová ontologie
Molekulární funkce	• Aktivita receptoru spřaženého s G-proteinem; • aktivita převodníku signálu; • aktivita fosfatidylinositol fosfolipázy C.; • Aktivita acetylcholinového receptoru spřaženého s G-proteinem; • Aktivita serotoninového receptoru spojená s G-proteinem; • aktivita receptoru neurotransmiteru;
Buněčná složka	• integrální součást membrány; • postsynaptická membrána; • membrána; • buněčná membrána; • synapse; • integrální součást plazmatické membrány; • buněčné spojení; • dendrit;
Biologický proces	• Signální dráha acetylcholinového receptoru spojená s G-proteinem; • regulace fosfatidylinositol defosforylace; • sekrece žaludeční kyseliny; • přenos nervového impulsu; • synaptický přenos, cholinergní; • signální dráha acetylcholinového receptoru spojená s adenylátcyklázou inhibující G-protein; • transport dopaminu; • signální dráha acetylcholinového receptoru spřaženého s fosfolipázou C aktivující G-protein; • buněčná proliferace; • signální transdukce; • Signální dráha receptoru spřaženého s G-proteinem; • Signální dráha spojená s receptorem spojeným s G-proteinem, spojená s druhým poslem cyklického nukleotidu; • chemický synaptický přenos; • Signální dráha serotoninového receptoru spojená s G-proteinem;
	Zdroje:Amigo / QuickGO
Ortology
	1133
	213788
	ENSG00000184984
	ENSMUSG00000074939
	P08912
	Q920H4
	NM_012125; NM_001320917
	NM_205783
	NP_001307846; NP_036257
	NP_991352
	Wikidata
Zobrazit / upravit člověka	Zobrazit / upravit myš

Člověk muskarinový acetylcholinový receptor M.₅, kódováno CHRM5 gen, je členem Receptor spojený s G proteinem nadčeleď integrální membránové proteiny. Je spojen s G_q protein.^[5] Vazba endogenní ligand acetylcholin jim₅ receptor spouští řadu buněčných odpovědí, jako je adenylátcykláza inhibice, fosfoinositid degradace a draslíkový kanál modulace. Muskarinové receptory zprostředkovávají mnoho účinků acetylcholinu v centrálním a periferním nervovém systému. Klinické důsledky tohoto receptoru nebyly plně prozkoumány; je však známo, že stimulace tohoto receptoru účinně klesá cyklický AMP hladiny a downregulují aktivitu proteinkinázy A (PKA).

Ligandy

Žádní vysoce selektivní agonisté nebo antagonisté pro M.₅ byly objeveny od roku 2018, ale několik neselektivních muskarinových agonistů a antagonistů má významnou afinitu k M₅.

Nedostatek selektivních ligandů receptoru M5 je jedním z hlavních důvodů, proč má lékařská komunita tak omezené chápání účinků receptorů M5 jako možnost, že jakékoli a / nebo všechny účinky neselektivních ligandů mohou být způsobeny interakcemi s jinými receptory nelze vyloučit. Některá data lze získat pozorováním toho, jaké účinky jsou běžné u semiselektivních ligandů (např. Ligand M1 a M5, ligand M2 a M5 a ligand M3 a M5), ale dokud se nevyvolá selektivní agonista i selektivní antagonisté receptoru M5 jsou tato data považována za čistě teoretická.

Agonisté

Milameline ((E) -1,2,5,6-Tetrahydro-1-methyl-3-pyridinkarboxaldehyd-O-methyloxim, CAS # 139886-32-1)
Sabcomeline

Pozitivní alosterické modulátory

ML-380^[6]
ML-326^[7]
VU-0238429: ES₅₀ = 1,16 μM; > 30násobná selektivita oproti M1 a M3, neaktivní u M2 a M4.^[8]

Negativní alosterické modulátory

ML375^[9]
VU6008667^[10]

Antagonisté

VU-0488130 (ML381)^[11]
Xanomeline^[12]

Viz také

Muskarinový acetylcholinový receptor

Reference

^ ^A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184984 - Ensembl, Květen 2017
^ ^A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000074939 - Ensembl, Květen 2017
^ „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.
^ Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (srpen 2011). „Předmontáž neaktivních stavů receptorů spárovaných s G (q) a heterotrimerů G (q)“. Přírodní chemická biologie. 7 (10): 740–7. doi:10.1038 / nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996.
^ Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Noetzel MJ, Cho HP, Lamsal A a kol. (Září 2014). „Vývoj vysoce účinného nového M5 pozitivního alosterického modulátoru (PAM) prokazujícího expozici CNS: 1 - ((lH-indazol-5-yl) sulfonyl) -N-ethyl-N- (2- (trifluormethyl) benzyl) piperidin- 4-karboxamid (ML380) ". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (18): 7804–10. doi:10.1021 / jm500995y. PMC 4175000. PMID 25147929.
^ Gentry PR, Bridges TM, Lamsal A, Vinson PN, Smith E, Chase P a kol. (Květen 2013). „Objev ML326: První sub-mikromolární, selektivní M5 PAM“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 23 (10): 2996–3000. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.03.032. PMC 3634896. PMID 23562060.
^ Bridges TM, Marlo JE, Niswender CM, Jones CK, Jadhav SB, Gentry PR a kol. (Červen 2009). „Objev prvního vysoce M5 preferujícího ligandu muskarinového acetylcholinového receptoru, M5 pozitivního alosterického modulátoru odvozeného od řady 5-trifluormethoxy N-benzyl isatinů“. Journal of Medicinal Chemistry. 52 (11): 3445–8. doi:10.1021 / jm900286j. PMC 3875304. PMID 19438238.
^ Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Kett NR, Harp JM, Cho HP a kol. (Listopad 2013). „Objev prvního M5-selektivního a CNS penetrantního negativního alosterického modulátoru (NAM) muskarinového acetylcholinového receptoru: (S) -9b- (4-chlorfenyl) -1- (3,4-difluorbenzoyl) -2,3-dihydro -1 H-imidazo [2,1-a] isoindol-5 (9bH) -on (ML375) ". Journal of Medicinal Chemistry. 56 (22): 9351–5. doi:10.1021 / jm4013246. PMC 3876027. PMID 24164599.
^ McGowan KM, Nance KD, Cho HP, Bridges TM, Conn PJ, Jones CK, Lindsley CW (březen 2017). „5 NAM s vysokou penetrací do CNS a požadovaný krátký poločas u potkanů pro studie závislostí“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 27 (6): 1356–1359. doi:10.1016 / j.bmcl.2017.02.020. PMC 5508536. PMID 28237763.
^ Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Cho HP, Smith E, Chase P a kol. (Srpen 2014). „Objev, syntéza a charakterizace vysoce muskarinového acetylcholinového receptoru (mAChR) -selektivního M5-ortosterického antagonisty, VU0488130 (ML381): nová molekulární sonda“. ChemMedChem. 9 (8): 1677–82. doi:10,1002 / cmdc.201402051. PMC 4116439. PMID 24692176.
^ Grant MK, El-Fakahany EE (říjen 2005). "Trvalá vazba a funkční antagonismus xanomelínem na muskarinovém receptoru M5". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 315 (1): 313–9. doi:10.1124 / jpet.105.090134. PMID 16002459.

Další čtení

Brann MR, Ellis J, Jørgensen H, Hill-Eubanks D, Jones SV (1994). "Podtypy muskarinových acetylcholinových receptorů: lokalizace a struktura / funkce". Pokrok ve výzkumu mozku. 98: 121–7. doi:10.1016 / S0079-6123 (08) 62388-2. PMID 8248499.
Gutkind JS, Novotný EA, Brann MR, Robbins KC (červen 1991). „Subtypy muskarinových acetylcholinových receptorů jako onkogenů závislých na agonistech“. Sborník Národní akademie věd Spojených států amerických. 88 (11): 4703–7. Bibcode:1991PNAS ... 88.4703G. doi:10.1073 / pnas.88.11.4703. PMC 51734. PMID 1905013.
Liao CF, Themmen AP, Joho R, Barberis C, Birnbaumer M, Birnbaumer L (květen 1989). "Molekulární klonování a exprese pátého muskarinového acetylcholinového receptoru". The Journal of Biological Chemistry. 264 (13): 7328–37. PMID 2540186.
Bonner TI, Young AC, Brann MR, Buckley NJ (červenec 1988). „Klonování a exprese genů muskarinových acetylcholinových receptorů pro člověka a potkany m5“. Neuron. 1 (5): 403–10. doi:10.1016/0896-6273(88)90190-0. PMID 3272174.
Crespo P, Xu N, Daniotti JL, Troppmair J, Rapp UR, Gutkind JS (srpen 1994). „Signalizace prostřednictvím transformace receptorů spřažených s G proteinem v buňkách NIH 3T3 zahrnuje aktivaci c-Raf. Důkaz pro cestu nezávislou na proteinkináze C“. The Journal of Biological Chemistry. 269 (33): 21103–9. PMID 8063729.
Haga K, Kameyama K, Haga T, Kikkawa U, Shiozaki K, Uchiyama H (únor 1996). „Fosforylace humánních receptorů muskarinových acetylcholinu m1 pomocí receptoru kinázy 2 a proteinkinázy C spojeného s G proteinem“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (5): 2776–82. doi:10.1074 / jbc.271.5.2776. PMID 8576254.
Kohn EC, Alessandro R, Probst J, Jacobs W, Brilley E, Felder CC (červenec 1996). „Identifikace a molekulární charakterizace muskarinového receptoru m5 v buňkách lidského melanomu A2058. Vazba na inhibici adenylylcyklázy a stimulaci fosfolipázy A2“. The Journal of Biological Chemistry. 271 (29): 17476–84. doi:10.1074 / jbc.271.29.17476. PMID 8663391.
Burstein ES, Spalding TA, Brann MR (září 1998). „Druhá intracelulární smyčka muskarinového receptoru m5 je přepínač, který umožňuje vazbu G-proteinu“. The Journal of Biological Chemistry. 273 (38): 24322–7. doi:10.1074 / jbc.273.38.24322. PMID 9733718.
Sato KZ, Fujii T, Watanabe Y, Yamada S, Ando T, Kazuko F, Kawashima K (duben 1999). "Rozmanitost exprese mRNA pro podtypy muskarinových acetylcholinových receptorů a neuronální nikotinové podjednotky acetylcholinového receptoru v lidských mononukleárních leukocytech a leukemických buněčných liniích". Neurovědy Dopisy. 266 (1): 17–20. doi:10.1016 / S0304-3940 (99) 00259-1. PMID 10336173.
Wang H, Han H, Zhang L, Shi H, Schram G, Nattel S, Wang Z (květen 2001). "Exprese více podtypů muskarinových receptorů a buněčná distribuce v lidském srdci". Molekulární farmakologie. 59 (5): 1029–36. doi:10,1124 / mol. 59,5.1029. PMID 11306684.
Buchli R, Ndoye A, Arredondo J, Webber RJ, Grando SA (prosinec 2001). „Identifikace a charakterizace subtypů muskarinových acetylcholinových receptorů exprimovaných v melanocytech lidské kůže“. Molekulární a buněčná biochemie. 228 (1–2): 57–72. doi:10.1023 / A: 1013368509855. PMID 11855742.
Fujii T, Watanabe Y, Inoue T, Kawashima K (duben 2003). „Upregulace mRNA kódující M5 muskarinový acetylcholinový receptor v lidských T- a B-lymfocytech během imunologických odpovědí“. Neurochemický výzkum. 28 (3–4): 423–9. doi:10.1023 / A: 1022840416292. PMID 12675126.
De Luca V, Wang H, Squassina A, Wong GW, Yeomans J, Kennedy JL (2004). "Spojení genů muskarinových a alfa7-nikotinových receptorů M5 na 15q13 se schizofrenií". Neuropsychobiologie. 50 (2): 124–7. doi:10.1159/000079102. PMID 15292665.
Qu J, Zhou X, Xie R, Zhang L, Hu D, Li H, Lu F (2006). „Přítomnost receptorů m1 až m5 v lidské skléře: důkazy o skléře jako potenciálním místě působení pro antagonisty muskarinových receptorů“. Aktuální výzkum očí. 31 (7–8): 587–97. doi:10.1080/02713680600770609. PMID 16877267.
Anney RJ, Lotfi-Miri M, Olsson CA, Reid SC, Hemphill SA, Patton GC (červenec 2007). „Variace genu kódujícího muskarinový receptor M5 (CHRM5) ovlivňuje dávku cigaret, ale není spojena se závislostí na drogových závislostech: důkazy z prospektivní kohortní studie založené na populaci mladých dospělých“. Genetika BMC. 8: 46. doi:10.1186/1471-2156-8-46. PMC 1978498. PMID 17608938.

Tento článek včlení text z United States National Library of Medicine, který je v veřejná doména.

[refGRCh38Ensembl-1] A ^b ^C GRCh38: Vydání souboru 89: ENSG00000184984 - Ensembl, Květen 2017

[refGRCm38Ensembl-2] A ^b ^C GRCm38: Vydání souboru 89: ENSMUSG00000074939 - Ensembl, Květen 2017

[3] „Human PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[4] „Myš PubMed Reference:“. Národní centrum pro biotechnologické informace, Americká národní lékařská knihovna.

[Kou_Qin-5] Qin K, Dong C, Wu G, Lambert NA (srpen 2011). „Předmontáž neaktivních stavů receptorů spárovaných s G (q) a heterotrimerů G (q)“. Přírodní chemická biologie. 7 (10): 740–7. doi:10.1038 / nchembio.642. PMC 3177959. PMID 21873996.

[pmid25147929-6] Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Noetzel MJ, Cho HP, Lamsal A a kol. (Září 2014). „Vývoj vysoce účinného nového M5 pozitivního alosterického modulátoru (PAM) prokazujícího expozici CNS: 1 - ((lH-indazol-5-yl) sulfonyl) -N-ethyl-N- (2- (trifluormethyl) benzyl) piperidin- 4-karboxamid (ML380) ". Journal of Medicinal Chemistry. 57 (18): 7804–10. doi:10.1021 / jm500995y. PMC 4175000. PMID 25147929.

[pmid23562060-7] Gentry PR, Bridges TM, Lamsal A, Vinson PN, Smith E, Chase P a kol. (Květen 2013). „Objev ML326: První sub-mikromolární, selektivní M5 PAM“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 23 (10): 2996–3000. doi:10.1016 / j.bmcl.2013.03.032. PMC 3634896. PMID 23562060.

[pmid19438238-8] Bridges TM, Marlo JE, Niswender CM, Jones CK, Jadhav SB, Gentry PR a kol. (Červen 2009). „Objev prvního vysoce M5 preferujícího ligandu muskarinového acetylcholinového receptoru, M5 pozitivního alosterického modulátoru odvozeného od řady 5-trifluormethoxy N-benzyl isatinů“. Journal of Medicinal Chemistry. 52 (11): 3445–8. doi:10.1021 / jm900286j. PMC 3875304. PMID 19438238.

[pmid24164599-9] Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Kett NR, Harp JM, Cho HP a kol. (Listopad 2013). „Objev prvního M5-selektivního a CNS penetrantního negativního alosterického modulátoru (NAM) muskarinového acetylcholinového receptoru: (S) -9b- (4-chlorfenyl) -1- (3,4-difluorbenzoyl) -2,3-dihydro -1 H-imidazo [2,1-a] isoindol-5 (9bH) -on (ML375) ". Journal of Medicinal Chemistry. 56 (22): 9351–5. doi:10.1021 / jm4013246. PMC 3876027. PMID 24164599.

[10] McGowan KM, Nance KD, Cho HP, Bridges TM, Conn PJ, Jones CK, Lindsley CW (březen 2017). „5 NAM s vysokou penetrací do CNS a požadovaný krátký poločas u potkanů pro studie závislostí“. Dopisy o bioorganické a léčivé chemii. 27 (6): 1356–1359. doi:10.1016 / j.bmcl.2017.02.020. PMC 5508536. PMID 28237763.

[pmid24692176-11] Gentry PR, Kokubo M, Bridges TM, Cho HP, Smith E, Chase P a kol. (Srpen 2014). „Objev, syntéza a charakterizace vysoce muskarinového acetylcholinového receptoru (mAChR) -selektivního M5-ortosterického antagonisty, VU0488130 (ML381): nová molekulární sonda“. ChemMedChem. 9 (8): 1677–82. doi:10,1002 / cmdc.201402051. PMC 4116439. PMID 24692176.

[pmid16002459-12] Grant MK, El-Fakahany EE (říjen 2005). "Trvalá vazba a funkční antagonismus xanomelínem na muskarinovém receptoru M5". The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 315 (1): 313–9. doi:10.1124 / jpet.105.090134. PMID 16002459.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]