Estetrol (léky) - Estetrol (medication)

Tento článek je o estetrolu jako léku. Pro jeho roli jako hormonu viz Estetrol.
Estetrol (léky)
Kosterní vzorec estetrolu
Kuličkový model molekuly estetrolu
Klinické údaje
Obchodní názvyDonesta (sama), Estelle / PeriNesta (s drospirenon )[1][2]
Ostatní jménaEstetrol; E4; 15a-hydroxyestriol; Estra-l, 3,5 (10) -trien-3,15a, 16a, 17p-tetrol; Donesta; Estelle
Trasy z
správa		Pusou[3][4]
Třída drogEstrogen
Právní status
Právní status
Farmakokinetické data
Biologická dostupnostVysoký[5]
Vazba na bílkovinyStředně albumin, ne SHBG[5][6]
MetabolismusMinimální, časování (glukuronidace, sulfatace )[3][7]
MetabolityEstetrol glukuronid[7][3]
Estetrol sulfát[7]
Odstranění poločas rozpaduPrůměr: 28 hodin[5][7]
Rozsah: 18–60 hodin[5]
VylučováníMoč: 79,7% (jako konjugáty )[3][7]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
ChEMBL
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC18H24Ó4
Molární hmotnost304.386 g · mol−1
3D model (JSmol )
Rozpustnost ve vodě1,38 mg / ml (20 ° C)
  (ověřit)

Estetrol (E4), předběžné názvy značek Donesta (sám) a Estelle (s drospirenon ), je estrogen léky a přirozeně se vyskytující steroidní hormon který je ve vývoji pro použití jako antikoncepční pilulka v kombinaci s a progestin, v menopauzální hormonální terapie k léčbě příznaků, jako je vaginální atrofie, návaly horka, a úbytek kostní hmoty a pro léčbu rakovina prsu a rakovina prostaty.[3][4][1][2] Je to přijato pusou.[3][4]

Estetrol je a přirozeně se vyskytující a bioidentický estrogen nebo an agonista z estrogenový receptor, biologický cíl z estrogeny jako endogenní estradiol.[3][4] Díky své estrogenní aktivitě má estetrol antigonadotropní účinky a může bránit plodnost a potlačit pohlavní hormon Výroba a úrovně u žen i mužů.[3][5][8] Estetrol se liší různými způsoby od jiných přírodních estrogenů estradiol a syntetický estrogeny jako ethinylestradiol, s důsledky pro snášenlivost a bezpečnost.[3][5] Například se zdá, že má minimální estrogenní účinky v prsa a játra.[3][5][9][7] Estetrol interaguje s jaderným ERα stejným způsobem jako ostatní estrogeny [10] a odlišný od toho pozorovaného u selektivních modulátorů estrogenových receptorů (SERM).[11]

Estetrol byl poprvé objeven v roce 1965 a základní výzkum pokračoval až do roku 1984.[3][12] V roce 2001 to začalo být znovu studováno a zkoumáno pro potenciální lékařské použití a do roku 2008 byl pro možné lékařské použití zásadní zájem.[3][4] Jak 2018, estetrol je ve střední až pozdní fázi klinického vývoje pro různé indikace.[1][2] Mithra Pharmaceuticals [fr ] očekává uvedení Estelle (estetrol v kombinaci s drospirenonem) do roku 2021 [13] a Donesta a PeriNesta do konce roku 2023.[1][2]

Lékařské použití

Estetrol je vyvíjen pro samostatné použití pro různé indikace s nezávaznou značkou Donesta.[1] Mezi aplikace patří menopauzální hormonální terapie mezi ostatními.[3][4] Klinický vývoj fáze III estetrolu pro vazomotorické příznaky a urogenitální příznaky menopauzy byly zahájeny v říjnu 2019.[13] Od června 2018 je v fáze II klinické testy pro rakovina prsu a rakovina prostaty. Rovněž bylo ve vývoji pro léčbu kardiovaskulární poruchy, roztroušená skleróza, a Sjögrenův syndrom, ale vývoj těchto indikací byl přerušen.[1]

Kromě formulace s jedním léčivem je estetrol vyvíjen v kombinaci s progestin drospirenon pro hormonální antikoncepci (použití jako a antikoncepční pilulka ) k prevenci těhotenství pomocí nezávazné značky Estelle.[2] Drospirenon je silný antimineralokortikoid a antiandrogen navíc progestogen, a v souvislosti s tím se říká, že má progesteron -jako profil léků.[14][15][2] Program klinického vývoje pro hormonální antikoncepce kombinace estetrol / drospirenon byla dokončena a počátkem roku 2020 je dokumentace přezkoumávána jak EMA, tak FDA.[16][17]

Estetrol byl zkoumán u lidí v ústní dávky 0,1 až 100 mg.[3][5][18] Dávky mezi 2 a 40 mg / den estetrolu byly studovány u postmenopauzálních žen a bylo zjištěno, že jsou účinné při zmírňování menopauzální příznaky.[18]

Dávky estrogenu pro menopauzální hormonální terapii
Trasa / formulářEstrogenNízkýStandardVysoký
ÚstníEstradiol0,5–1 mg / den1–2 mg / den2–4 mg / den
Estradiol valerát0,5–1 mg / den1–2 mg / den2–4 mg / den
Estradiol-acetát0,45–0,9 mg / den0,9–1,8 mg / den1,8–3,6 mg / den
Konjugované estrogeny0,3–0,45 mg / den0,625 mg / den0,9–1,25 mg / den
Esterifikované estrogeny0,3–0,45 mg / den0,625 mg / den0,9–1,25 mg / den
Estropipate0,75 mg / den1,5 mg / den3 mg / den
Estriol1–2 mg / den2–4 mg / den4–8 mg / den
EthinylestradiolA2,5 μg / den5–15 μg / den–
Nosní sprejEstradiol150 μg / den300 μg / den600 μg / den
Transdermální náplastEstradiol25 μg / denb50 μg / denb100 μg / denb
Transdermální gelEstradiol0,5 mg / den1–1,5 mg / den2–3 mg / den
VaginálníEstradiol25 μg / den––
Estriol30 μg / den0,5 mg 2x / týden0,5 mg / den
IM nebo SC injekceEstradiol valerát––4 mg 1x / 4 týdny
Estradiol cypionát1 mg 1x / 3-4 týdny3 mg 1x / 3-4 týdny5 mg 1x / 3-4 týdny
Estradiol benzoát0,5 mg 1x týdně1 mg 1x týdně1,5 mg 1x týdně
SC implantátEstradiol25 mg 1x / 6 měsíců50 mg 1x / 6 měsíců100 mg 1x / 6 měsíců
Poznámky pod čarou: A = Již se nepoužívá nebo se nedoporučuje z důvodu obav o zdraví. b = Jako jedna náplast aplikovaná jednou nebo dvakrát týdně (nosí se 3–4 dny nebo 7 dní), v závislosti na složení. Poznámka: Dávky nemusí být nutně ekvivalentní. Zdroje: Viz šablona.

Kontraindikace

Viz také: Estrogen (léky) § Kontraindikace, a Estradiol (léky) § Kontraindikace

Všeobecné kontraindikace estrogenů zahrnují rakovina prsu, rakovina endometria, a další.[19]

Vedlejší efekty

Minimální vedlejší efekty byly pozorovány u estetrolu u žen.[5][18] U mužů poklesl libido (ve 40%) a něha bradavek (u 35%) byly pozorovány u vysokých dávek (20–40 mg / den) estetrolu po dobu čtyř týdnů.[8] Léčba představuje riziko hyperplazie endometria a rakovina endometria u žen podobně jako jiné estrogeny.[3][18] Proto je nutné kombinovat estetrol s a progestogen u žen s intaktní dělohy těmto rizikům předcházet.[20][18] V současné době se zkoumá bezpečnost samotného estetrolu u žen s intaktní dělohou.[16][17]

Předávkovat

Vysoké jednotlivé dávky estetrolu 100 mg byly studovány u žen a bylo zjištěno, že jsou dobřetolerováno.[5] Estetrol je 10 až 20krát méně účinný orálně než vysoce účinný estrogen ethinylestradiol.[5] V době těhotenství, hladiny estetrolu se zvyšují na vysoké koncentrace v průměru asi 723 pg / ml u matky a v průměru asi 9 034 pg / ml u matky plod (měřeno pomocí pupeční šňůra krev) podle termínu.[21] Hladiny estetrolu jsou 10 až 20krát vyšší v oběhu plodu než v oběhu matky (což je důsledkem skutečnosti, že estetrol se vyrábí výhradně ve plodu játra ).[5][21] Produkce velkého množství estetrolu během těhotenství naznačuje, že v takových koncentracích může být přiměřeně bezpečnou sloučeninou.[22]

Interakce

Estetrol vykazuje minimální až žádné inhibice nebo indukce z cytochrom P450 enzymy.[3][23] Kromě toho estetrol prochází minimální fází I. metabolismus enzymy CYP450, ale je konjugován prostřednictvím glukuronidace a v menší míře sulfatace a pak vylučován.[3][23] Očekává se, že jako takový bude estetrol nést nízké riziko lékové interakce.[3][23]

Farmakologie

Farmakodynamika

Estetrol je agonista z estrogenové receptory (ER), a proto je estrogen.[3][4] Má to mírné afinita pro ERα a ERβ, s K.i hodnoty 4,9 nM, respektive 19 nM.[3][23] Jako takový má estetrol 4 až 5krát větší přednost pro ERa před ERp.[3][23] Pro srovnání, silný nesteroidní estrogen diethylstilbestrol vykazovaly vyšší afinitu k ER, s K.i hodnoty 0,286 nM pro ERα a 0,199 nM pro ERβ.[23] Podobně má estetrol nízkou afinitu k ER ve srovnání s estradiolem, a tedy jak estetrol, tak související estrogen estriol vyžadují pro dosažení podobných účinků podstatně vyšší koncentrace než estradiol.[3] Afinita estetrolu k ER je přibližně 0,3% (krysa) až 6,25% (lidská) afinity estradiolu a jeho in vivo potence u zvířat je asi 2 až 3% estradiolu.[3] U žen bylo zjištěno, že estetrol je přibližně 10 až 20krát méně účinný orálně než ethinylestradiol, nejúčinnější dostupný orální estrogen.[3] Vysoká orální účinnost estetrolu u žen navzdory relativně nízké afinitě k ER souvisí s jeho vysokou metabolická stabilita a příznivé farmakokinetika.[3]

Estetrol vykazuje vysokou hodnotu selektivita pro ER.[3][23] Vykazovalo pouze 11 až 15% obsazení androgen, progesteron, a glukokortikoidové receptory při velmi vysoké koncentraci 10 μM.[3][23] Kromě toho estetrol nevykazoval žádnou afinitu (> 10 μM) pro sadu 124receptory a enzymy, s jedinou výjimkou velmi slabé afinity k α1B-adrenergní receptor (23% inhibice prazosin vazba v koncentraci 10 μM).[3][23] Vzhledem k jeho vysoké selektivitě pro ER se předpokládá, že estetrol bude mít nízké riziko nežádoucích účinků činnost mimo cíl a související vedlejší efekty.[3][23] Kromě toho estetrol nevykazoval č inhibice majora cytochrom P450 enzymy CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, a CYP3A4 na velmi vysokou koncentraci 10 μM, na rozdíl od estradiolu a ethinylestradiolu.[3][23] Naopak, estetrol mírně stimuloval CYP3A4 (o 23%), zatímco estradiol silně stimuloval CYP3A4 (o 83%) a ethinylestradiol mírně inhiboval enzym (o 45%).[3][23] Tato zjištění naznačují, že estetrol má nízký potenciál lékové interakce, zahrnující nižší potenciál než estradiol a zejména ethinylestradiol.[3][23]

Afinity ligandů estrogenového receptoru pro ERα a ERβ
LigandOstatní jménaRelativní vazebné afinity (RBA,%)AAbsolutní vazebné afinity (K.i, nM)AAkce
ERαERβERαERβ
EstradiolE2; 17p-estradiol1001000.115 (0.04–0.24)0.15 (0.10–2.08)Estrogen
EstroneE1; 17-Ketoestradiol16.39 (0.7–60)6.5 (1.36–52)0.445 (0.3–1.01)1.75 (0.35–9.24)Estrogen
EstriolE3; 16a-OH-17p-E212.65 (4.03–56)26 (14.0–44.6)0.45 (0.35–1.4)0.7 (0.63–0.7)Estrogen
EstetrolE4; 15a, 16a-Di-OH-17p-E24.03.04.919Estrogen
Alfatradiol17α-estradiol20.5 (7–80.1)8.195 (2–42)0.2–0.520.43–1.2Metabolit
16-Epiestriol16p-hydroxy-17p-estradiol7.795 (4.94–63)50??Metabolit
17-Epiestriol16a-hydroxy-17a-estradiol55.45 (29–103)79–80??Metabolit
16,17-epiestriol16p-Hydroxy-17a-estradiol1.013??Metabolit
2-hydroxyestradiol2-OH-E222 (7–81)11–352.51.3Metabolit
2-methoxyestradiol2-MeO-E20.0027–2.01.0??Metabolit
4-hydroxyestradiol4-OH-E213 (8–70)7–561.01.9Metabolit
4-methoxyestradiol4-MeO-E22.01.0??Metabolit
2-hydroxyestron2-OH-E12.0–4.00.2–0.4??Metabolit
2-methoxyestron2-MeO-E1<0.001–<1<1??Metabolit
4-hydroxyestron4-OH-E11.0–2.01.0??Metabolit
4-methoxyestron4-MeO-E1<1<1??Metabolit
16α-hydroxyestron16a-OH-El; 17-Ketoestriol2.0–6.535??Metabolit
2-hydroxyestriol2-OH-E32.01.0??Metabolit
4-methoxyestriol4-MeO-E31.01.0??Metabolit
Estradiol sulfátE2S; Estradiol 3-sulfát<1<1??Metabolit
Estradiol disulfátEstradiol 3,17p-disulfát0.0004???Metabolit
Estradiol 3-glukuronidE2-3G0.0079???Metabolit
Estradiol 17β-glukuronidE2-17G0.0015???Metabolit
Estradiol 3-gluc. 17p-sulfátE2-3G-17S0.0001???Metabolit
Estrone sulfátE1S; Estrone 3-sulfát<1<1>10>10Metabolit
Estradiol benzoátEB; Estradiol 3-benzoát10???Estrogen
Estradiol 17β-benzoátE2-17B11.332.6??Estrogen
Estrone methyletherEstron 3-methylether0.145???Estrogen
ent-Estradiol1-estradiol1.31–12.349.44–80.07??Estrogen
Equilin7-dehydroestron13 (4.0–28.9)13.0–490.790.36Estrogen
Ekvilenin6,8-didehydroestron2.0–157.0–200.640.62Estrogen
17p-dihydroekvilin7-dehydro-17p-estradiol7.9–1137.9–1080.090.17Estrogen
17α-dihydroekvilin7-dehydro-17a-estradiol18.6 (18–41)14–320.240.57Estrogen
17p-dihydroekvilenin6,8-didehydro-17p-estradiol35–6890–1000.150.20Estrogen
17α-dihydroekvilenin6,8-didehydro-17a-estradiol20490.500.37Estrogen
Δ8-Estradiol8,9-dehydro-17p-estradiol68720.150.25Estrogen
Δ8-Estrone8,9-dehydroestron19320.520.57Estrogen
EthinylestradiolEE; 17α-Ethynyl-17β-E2120.9 (68.8–480)44.4 (2.0–144)0.02–0.050.29–0.81Estrogen
MestranolEE 3-methylether?2.5??Estrogen
MoxestrolRU-2858; Llp-methoxy-EE35–435–200.52.6Estrogen
Methylestradiol17a-methyl-17p-estradiol7044??Estrogen
DiethylstilbestrolDES; Stilbestrol129.5 (89.1–468)219.63 (61.2–295)0.040.05Estrogen
HexestrolDihydrodiethylstilbestrol153.6 (31–302)60–2340.060.06Estrogen
DienestrolDehydrostilbestrol37 (20.4–223)56–4040.050.03Estrogen
Benzestrol (B2)–114???Estrogen
ChlorotrianisenTACE1.74?15.30?Estrogen
TrifenyletylenTPE0.074???Estrogen
TrifenylbromethylenTPBE2.69???Estrogen
TamoxifenICI-46 4743 (0.1–47)3.33 (0.28–6)3.4–9.692.5SERM
Afimoxifen4-hydroxytamoxifen; 4-OHT100.1 (1.7–257)10 (0.98–339)2.3 (0.1–3.61)0.04–4.8SERM
Toremifen4-chlortamoxifen; 4-CT??7.14–20.315.4SERM
KlomifenMRL-4125 (19.2–37.2)120.91.2SERM
CyklofenilF-6066; Sexovid151–152243??SERM
NafoxidinU-11 000A30.9–44160.30.8SERM
Raloxifen–41.2 (7.8–69)5.34 (0.54–16)0.188–0.5220.2SERM
ArzoxifenLY-353 381??0.179?SERM
LasofoxifenCP-336 15610.2–16619.00.229?SERM
OrmeloxifenCentchroman??0.313?SERM
Levormeloxifen6720-CDRI; NNC-460 0201.551.88??SERM
OspemifenDeaminohydroxytoremifen2.631.22??SERM
Bazedoxifen–??0.053?SERM
EtacstilGW-56384.3011.5??SERM
ICI-164 384–63.5 (3.70–97.7)1660.20.08Antiestrogen
FulvestrantICI-182 78043.5 (9.4–325)21.65 (2.05–40.5)0.421.3Antiestrogen
PropylpyrazoletriolPPT49 (10.0–89.1)0.120.4092.8Agonista ERα
16α-LE216α-lakton-17p-estradiol14.6–570.0890.27131Agonista ERα
16α-Iodo-E216a-jod-17p-estradiol30.22.30??Agonista ERα
MethylpiperidinopyrazolMPP110.05??Antagonista ERα
DiarylpropionitrilDPN0.12–0.256.6–1832.41.7Agonista ERp
8β-VE28p-Vinyl-17p-estradiol0.3522.0–8312.90.50Agonista ERp
PrinaberelERB-041; WAY-202 0410.2767–72??Agonista ERp
ERB-196WAY-202,196?180??Agonista ERp
ErteberelSERBA-1; 500 500 LY??2.680.19Agonista ERp
SERBA-2–??14.51.54Agonista ERp
Coumestrol–9.225 (0.0117–94)64.125 (0.41–185)0.14–80.00.07–27.0Xenoestrogen
Genistein–0.445 (0.0012–16)33.42 (0.86–87)2.6–1260.3–12.8Xenoestrogen
Equol–0.2–0.2870.85 (0.10–2.85)??Xenoestrogen
Daidzein–0.07 (0.0018–9.3)0.7865 (0.04–17.1)2.085.3Xenoestrogen
Biochanin A–0.04 (0.022–0.15)0.6225 (0.010–1.2)1748.9Xenoestrogen
Kaempferol–0.07 (0.029–0.10)2.2 (0.002–3.00)??Xenoestrogen
Naringenin–0.0054 (<0.001–0.01)0.15 (0.11–0.33)??Xenoestrogen
8-Prenylnaringenin8-PN4.4???Xenoestrogen
Quercetin–<0.001–0.010.002–0.040??Xenoestrogen
Ipriflavon–<0.01<0.01??Xenoestrogen
Miroestrol–0.39???Xenoestrogen
Deoxymiroestrol–2.0???Xenoestrogen
β-sitosterol–<0.001–0.0875<0.001–0.016??Xenoestrogen
Resveratrol–<0.001–0.0032???Xenoestrogen
a-Zearalenol–48 (13–52.5)???Xenoestrogen
p-Zearalenol–0.6 (0.032–13)???Xenoestrogen
Zeranola-Zearalanol48–111???Xenoestrogen
Taleranolp-Zearalanol16 (13–17.8)140.80.9Xenoestrogen
ZearalenonZEN7.68 (2.04–28)9.45 (2.43–31.5)??Xenoestrogen
ZearalanonZAN0.51???Xenoestrogen
Bisfenol ABPA0.0315 (0.008–1.0)0.135 (0.002–4.23)19535Xenoestrogen
EndosulfanEDS<0.001–<0.01<0.01??Xenoestrogen
KeponeChlordekon0.0069–0.2???Xenoestrogen
o, p '-DDT–0.0073–0.4???Xenoestrogen
p, p '-DDT–0.03???Xenoestrogen
Methoxychlorp, p '-Dimethoxy-DDT0.01 (<0.001–0.02)0.01–0.13??Xenoestrogen
HPTEHydroxychlor; p, p '-OH-DDT1.2–1.7???Xenoestrogen
TestosteronT; 4-Androstenolone<0.0001–<0.01<0.002–0.040>5000>5000Androgen
DihydrotestosteronDHT; 5α-Androstanolone0.01 (<0.001–0.05)0.0059–0.17221–>500073–1688Androgen
Nandrolon19-nortestosteron; 19-NT0.010.2376553Androgen
DehydroepiandrosteronDHEA; Prasterone0.038 (<0.001–0.04)0.019–0.07245–1053163–515Androgen
5-AndrostendiolA5; Androstendiol6173.60.9Androgen
4-Androstendiol–0.50.62319Androgen
4-AndrostendionA4; Androstendion<0.01<0.01>10000>10000Androgen
3α-Androstandiol3α-Adiol0.070.326048Androgen
3β-Androstandiol3β-Adiol3762Androgen
Androstandion5α-Androstandion<0.01<0.01>10000>10000Androgen
Etiocholanedion5β-Androstandion<0.01<0.01>10000>10000Androgen
Methyltestosteron17α-methyltestosteron<0.0001???Androgen
Ethinyl-3α-androstandiol17a-Ethynyl-3a-adiol4.0<0.07??Estrogen
Ethinyl-3β-androstandiol17a-Ethynyl-3p-adiol505.6??Estrogen
ProgesteronP4; 4-Pregnendion<0.001–0.6<0.001–0.010??Progestogen
NorethisteronSÍŤ; 17α-Ethynyl-19-NT0.085 (0.0015–<0.1)0.1 (0.01–0.3)1521084Progestogen
Norethynodrel5 (10) -Norethisteron0.5 (0.3–0.7)<0.1–0.221453Progestogen
Tibolon7α-Methylnorethynodrel0.5 (0.45–2.0)0.2–0.076??Progestogen
Δ4-Tibolon7α-methylnorethisteron0.069–<0.10.027–<0.1??Progestogen
3α-hydroxytibolon–2.5 (1.06–5.0)0.6–0.8??Progestogen
3β-hydroxytibolon–1.6 (0.75–1.9)0.070–0.1??Progestogen
Poznámky pod čarou: A = (1) Vazebná afinita hodnoty mají formát „medián (rozsah)“ (# (# - #)), „rozsah“ (# - #) nebo „hodnota“ (#) v závislosti na dostupných hodnotách. Úplné sady hodnot v rozmezí najdete v kódu Wiki. (2) Vazebné afinity byly stanoveny pomocí studií vytěsnění u různých typů in-vitro systémy s označeno estradiol a člověk ERα a ERβ proteiny (s výjimkou hodnot ERp od Kuiper et al. (1997), které jsou krysí ERp). Zdroje: Viz stránka šablony.
Relativní afinity estrogenů k receptorům steroidních hormonů a krevním proteinům
EstrogenRelativní vazebné afinity (%)
ERARPRGRPANSHBGCBG
Estradiol1007.92.60.60.138.7–12<0.1
Estradiol benzoát?????<0.1–0.16<0.1
Estradiol valerát2??????
Estrone11–35<1<1<1<12.7<0.1
Estrone sulfát22?????
Estriol10–15<1<1<1<1<0.1<0.1
Equilin40?????0
Alfatradiol15<1<1<1<1??
Epiestriol20<1<1<1<1??
Ethinylestradiol100–1121–315–251–3<10.18<0.1
Mestranol1????<0.1<0.1
Methylestradiol671–33–251–3<1??
Moxestrol12<0.10.83.2<0.1<0.2<0.1
Diethylstilbestrol?????<0.1<0.1
Poznámky: Odkaz ligandy (100%) byly progesteron pro PR, testosteron pro AR, estradiol pro ER, dexamethason pro GR, aldosteron pro PAN, dihydrotestosteron pro SHBG, a kortizol pro CBG. Zdroje: Viz šablona.
Vybrané biologické vlastnosti endogenních estrogenů u potkanů
EstrogenER RBA (%)Hmotnost dělohy (%)UterotrofieLH úrovně (%)SHBG RBA (%)
Řízení–100–100–
Estradiol100506 ± 20+++12–19100
Estrone11 ± 8490 ± 22+++?20
Estriol10 ± 4468 ± 30+++8–183
Estetrol0.5 ± 0.2?Neaktivní?1
17α-estradiol4.2 ± 0.8????
2-hydroxyestradiol24 ± 7285 ± 8+b31–6128
2-methoxyestradiol0.05 ± 0.04101Neaktivní?130
4-hydroxyestradiol45 ± 12????
4-methoxyestradiol1.3 ± 0.2260++?9
4-fluorestradiolA180 ± 43?+++??
2-hydroxyestron1.9 ± 0.8130 ± 9Neaktivní110–1428
2-methoxyestron0.01 ± 0.00103 ± 7Neaktivní95–100120
4-hydroxyestron11 ± 4351++21–5035
4-methoxyestron0.13 ± 0.04338++65–9212
16α-hydroxyestron2.8 ± 1.0552 ± 42+++7–24<0.5
2-hydroxyestriol0.9 ± 0.3302+b??
2-methoxyestriol0.01 ± 0.00?Neaktivní?4
Poznámky: Hodnoty jsou průměr ± SD nebo rozsah. ER RBA = Relativní vazebná afinita na estrogenové receptory krysy děložní cytosol. Hmotnost dělohy = procento změny hmotnosti dělohy za mokra ovariektomizováno krysy po 72 hodinách s kontinuálním podáváním 1 μg / hodinu přes subkutánně implantován osmotické pumpy. LH úrovně = Luteinizační hormon hladiny ve srovnání s výchozí hodnotou krys po ovariektomii po 24 až 72 hodinách kontinuálního podávání subkutánním implantátem. Poznámky pod čarou: A = Syntetický (tj. ne endogenní ). b = Atypický uterotrofický účinek, který náhorní plošiny do 48 hodin (uterotrofie estradiolu pokračuje lineárně až do 72 hodin). Zdroje: Viz šablona.

Rozdíly od jiných estrogenů

Estetrol má silný účinek estrogenní účinky v kost, pochva, děloha (oba myometrium a endometrium ), tepny a některých oblastech mozek jako hypofýza a hypotalamus (ve smyslu horký blesk úleva, antigonadotropní účinky a ovulace inhibice).[3][24] Má srovnatelnou účinnost jako ethinylestradiol kostní obrat a návaly horka a do estradiol valerát na vaginální atrofie.[3][7][18] Kromě toho má estetrol stimulační účinky na endometrium a představuje riziko hyperplazie endometria a rakovina endometria podobně jako jiné estrogeny.[3][18] Naopak, účinky estetrolu v některých dalších papírové kapesníky jako prsa /prsní žláza, játra, cévní tkáně a různé oblasti mozku se liší, slabě estrogenní nebo dokonce antiestrogenní účinky vyskytující se v takových tkáních.[3][9][7][24] Na základě jeho smíšených účinků v různých tkáních byl estetrol popsán jako jedinečný „přírodní“ estrogen, který prokazuje absenci specifických účinků na membránové receptory a interakci s ERα odlišnou od SERM. [3][11][24]

Estetrol má nízký estrogenní účinek na prsa / mléčnou žlázu a při podávání v kombinaci s estradiolem antagonizuje účinky estradiolu.[3][24] Ve srovnání s estradiolem vykazuje estetrol 100krát nižší účinnost při stimulaci proliferace lidského prsu epitelové buňky in vitro a buněk myší mléčné žlázy in vivo.[9] v zvířecí modely, estetrol vykazuje antiestrogenní účinky, antagonizuje stimulační účinky estradiolu a brání nádor vývoj v 7,12-dimethylbenz (a) antracen (DMBA) model nádoru mléčné žlázy.[3][24][25] Jako takové se předpokládá, že estetrol může způsobit minimální proliferaci prsní tkáně a že může být užitečný při léčbě rakovina prsu.[3][9]

Estetrol má relativně minimální účinky na játra funkce.[9][7] Na rozdíl od estradiolu a ethinylestradiolu estetrol nestimuluje jaterní produkci SHBG in vitro.[6] Kromě toho bylo zjištěno, že produkuje minimální změny v syntéza jaterních proteinů u žen ve vztahu k ethinylestradiolu, včetně produkce globulin vázající pohlavní hormony (SHBG), globulin vázající kortikosteroidy (CBG), angiotensinogen (AGT), ceruloplazmin, cholesterol, triglyceridy, citlivý na estrogen koagulační proteiny, růstový faktor podobný inzulínu 1 (IGF-1) a proteiny vázající růstový faktor podobný inzulínu (IGFBP).[9][3][7] V klinické studii 10 mg / den estetrol vykázal pouze 15 až 20% nárůstu 20 μg / den ethinylestradiolu na hladiny SHBG a AGT (obě dávky jsou dávkami orální antikoncepce).[26][27] Pro srovnání se uvádí, že dávka estradiolu má podobnou účinnost jako ethinylestradiol, pokud jde o FSH potlačení a uvolnění za horka má asi 25% účinnosti ethinylestradiolu na zvýšení SHBG a asi 35% účinnosti ethinylestradiolu na zvýšení AGT.[28] Estetrol prokázal pouze malé účinky na hemostatický biomarkery, včetně obou na koagulace a fibrinolýza.[7][29] Vzhledem k minimálnímu vlivu na funkci jater se očekává, že estetrol bude mít nižší riziko žilní tromboembolismus (VTE), závažný, ale vzácný nepříznivý účinek všech známých estrogenů, a další nežádoucí vedlejší účinky.[3] Také perorální estrogeny, jako je ethinylestradiol, jsou spojeny se snížením hubená tělesná hmotnost kvůli potlačení produkce jaterního IGF-1, a to se u estetrolu nedá očekávat.[28][7]

Estetrol má silné estrogenní účinky v mozku, pokud jde o úlevu od návalů horka, antigonadotropní účinky a ovulace inhibice.[3] Avšak studie na zvířatech zkoumající účinky estetrolu na hladiny alopregnanolon a β-endorfin v různých oblastech mozku vykazovaly slabé estrogenní účinky, pokud byly podávány samostatně, a antiestrogenní účinky v přítomnosti estradiolu, což naznačuje, že estetrol může mít SERM podobné účinky v některých oblastech mozku zprostředkováním slabých estrogenních účinků na hladiny alopregnanolonu a β-endorfinu pokud je podáván samostatně, nebo vyvoláním antiestrogenních účinků v přítomnosti estradiolu in-vivo.[24][30][31] Estetrol má v EU smíšené účinky cévní systém podobně.[24][32] Bylo zjištěno, že má estrogenní účinky na aterom prevence v tepnách (a lze tedy očekávat, že bude mít příznivý účinek na ateroskleróza ), ale má antiestrogenní účinky proti estradiolu endoteliální syntáza oxidu dusnatého aktivace a zrychlení endoteliálního hojení.[24][32]

Relativní orální potence estrogenů
EstrogenHFVEUCaFSHLHHDL -CSHBGCBGAGTJátra
Estradiol1.01.01.01.01.01.01.01.01.01.0
Estrone???0.30.3?????
Estriol0.30.30.10.30.30.2???0.67
Estrone sulfát?0.90.90.8–0.90.90.50.90.5–0.71.4–1.50.56–1.7
Konjugované estrogeny1.21.52.01.1–1.31.01.53.0–3.21.3–1.55.01.3–4.5
Equilin sulfát??1.0??6.07.56.07.5?
Ethinylestradiol12015040060–150100400500–600500–6003502.9–5.0
Diethylstilbestrol???2.9–3.4??26–2825–37205.7–7.5
Zdroje a poznámky pod čarou
Poznámky: Hodnoty jsou poměry s estradiolem jako standardem (tj. 1,0). Zkratky: HF = Klinická úleva návaly horka. VE = Zvýšeno proliferace z vaginální epitel. UCa = Pokles UCa. FSH = Potlačení FSH úrovně. LH = Potlačení LH úrovně. HDL-C, SHBG, CBG, a AGT = Zvýšení sérových hladin těchto látek jaterní bílkoviny. Játra = Poměr estrogenních účinků jater na celkové / systémové estrogenní účinky (návaly horka /gonadotropiny ). Zdroje: Viz šablona.

Antigonadotropní účinky

Podávání jednotlivých dávek estetrolu postmenopauzálním ženám bylo silně potlačeno vylučování z luteinizační hormon (LH) a folikuly stimulující hormon (FSH), demonstrovat silný antigonadotropní účinky.[3][5] Hladiny LH nebyly potlačeny dávkou 0,1 nebo 1 mg, byly mírně potlačeny dávkou 10 mg a byly hluboce potlačeny dávkou 100 mg (maximálně o 48% 4 hodiny po dávce).[3][5] Při dávce 100 mg estetrolu byla zjištěna hluboká a trvalá inhibice hladin FSH (maximálně o 41% 48 hodin po podání dávky), trvající až týden (další dávky nebyly hodnoceny).[3][5] Antigonadotropní účinky estetrolu vedou k inhibici ovulace a proto jsou do něj zapojeni hormonální antikoncepce účinky na ženy.[3][33][5] Antigonadotropní účinky estetrolu navíc způsobují potlačení gonadal pohlavní hormon Výroba.[8] U zdravých mužů celkem potlačil estetrol v dávce 40 mg / den testosteron úrovně o 60% a estradiol hladiny o 62%, měřeno 28. den podání.[8] V jiné studii zdravých mužů byly hladiny testosteronu potlačeny terapií estetrolem o 28% při 20 mg / den, o 60% při 40 mg / den a o 76% při 60 mg / den po 4 týdnech.[34] Potlačení hladiny testosteronu je primárním základem pro použití estetrolu při léčbě rakovina prostaty.[8][34]

Farmakokinetika

Hladiny estetrolu po jedné dávce různých dávek perorálního estetrolu (E4) u postmenopauzálních žen.[3]

Perorální biologická dostupnost estetrolu u krys byla 70% ve srovnání s subkutánní injekce.[3] Vysoká orální biologická dostupnost estetrolu [35] je na rozdíl od estradiol, estron, a estriol (všechny velmi nízké, v rozmezí 5% a méně), ale je více podobné ethinylestradiol (38–48%).[5][28] Estetrol vykazuje vysokou a lineární hodnotu vztah dávka-odpověď v orálních dávkách 0,1 až 100 mg u lidí a vykazuje nízké hodnoty interindividuální variabilita.[3][5] Po orálním podání je estetrol velmi rychlý vstřebává, s maximální úrovně v krvi vyskytující se během 15 až 80 minut.[5][7] Při dávce 20 mg / den estetrolu byly hlášeny maximální hladiny estetrolu 3 490 pg / ml a minimální hladiny 2 005 pg / ml.[7] Výška rozpustnost ve vodě estetrol je optimální pro průchod hematoencefalická bariéra a lze očekávat, že droga bude mít účinky na centrální nervový systém.[3] V souladu s tím vykazuje estetrol jasné centrální účinky, jako je zmírnění návaly horka a antigonadotropní účinky na člověka.[18][33][8] Ve smyslu vazba na plazmatické bílkoviny, estetrol je vázán mírně na albumin, a není vázán na SHBG.[5][6] To je na rozdíl od estradiolu, který se váže na SHBG s vysokým obsahem afinita, ale je podobný estriolu a ethinylestradiolu, které mají jen velmi nízkou afinitu k SHBG.[5][3] Vzhledem k nedostatku afinity k SHBG, plazma rozdělení nebo dostupnost pro cílové tkáně estetrolu není omezena nebo jinak ovlivněna SHBG.[4]

Estetrol je metabolizován pomalu a minimálně a není transformovaný na jiné estrogeny, jako je estradiol, estron nebo estriol.[3][23][5] To souvisí se skutečností, že estetrol je již konečným produktem fáze I metabolismus estrogenu u lidí.[5] Léčba je konjugované přes glukuronidace a v menší míře prostřednictvím sulfatace.[3][7] The biologický poločas estetrolu je asi 28 hodin, s rozsahem 18 až 60 hodin.[5][7] Krevní poločasy estradiolu a estriolu jsou přibližně 1 až 2 hodiny a 20 minut, jsou mnohem kratší než poločasy estetrolu, zatímco biologický poločas ethinylestradiolu přibližně 20 hodin je více podobný biologickému poločasu estetrol.[5] Enterohepatální recirkulace může nastat u estetrolu, podobně jako u jiných steroidních estrogenů, i když bylo také hlášeno, že se nezdá, že by estetrol vstupoval do enterohepatální cirkulace.[5][22] Estetrol je vylučován většinou nebo úplně dovnitř moč, prakticky zcela ve formě konjugáty (nekonjugovaný účet s podílem 0,2–0,7%).[7][3] V jedné studii byl medián 79,7% (rozmezí 61,1–99,0%) zjištěn z moči; šlo primárně o estetrol glukuronid (medián 60,7%, rozmezí 47,6–77,2%) a v menší míře jako estetrol sulfát (medián 17,6%, rozmezí 13,2–22,1%).[7]

Chemie

Viz také: Seznam estrogenů § Estriol deriváty
Struktury hlavních endogenních estrogenů
Chemické struktury hlavních endogenních estrogenů
Estrone (E1)
Estriol (E3)
Estetrol (E4)
Obrázek výše obsahuje odkazy, na které lze kliknout
Všimněte si hydroxyl (-ACH) skupiny: estron (E1) má jeden, estradiol (E2) má dva, estriol (E3) má tři a estetrol (E4) má čtyři.

Estetrol, známý také jako 15α-hydroxyestriol nebo jako estra-1,3,5 (10) -trien-3,15α, 16α, 17β-tetrol, je přirozeně se vyskytující estrane steroid a a derivát z estrin (estra-1,3,5 (10) -trien).[3][4] Má čtyři hydroxylové skupiny, což je základ pro jeho zkratku E4.[3][4] Pro srovnání, estriol (E3) má tři hydroxylové skupiny, estradiol (E2) má dvě hydroxylové skupiny a estron (El) má jednu hydroxylovou skupinu a jednu keton.[3]

Syntéza

Chemické syntézy estetrol byly publikovány.[36]

Dějiny

Estetrol objevil v roce 1965 Egon Diczfalusy a spolupracovníci z Karolinska Institute ve Stockholmu ve Švédsku prostřednictvím izolace od moč těhotných žen.[3][12] Základní výzkum estetrolu probíhal v letech 1965 až 1984.[3][4] Bylo zjištěno, že estetrol je syntetizován výhradně v lidských fetálních játrech. V roce 1984 byl estetrol považován za slabý estrogen, který bránil jeho zájmu, a od dalšího výzkumu bylo prakticky upuštěno.[3][4] Následně v roce 2001 Pantarhei Bioscience znovu zahájila vyšetřování estetrolu pomocí nejmodernějších technologií s jediným důvodem, že estetrol musí mít určitou biologickou roli nebo důležitou funkci, protože by se v plodu nevyráběl v tak vysokém množství v opačném případě.[3] Do roku 2008 byl estetrol velkým zájmem o potenciální klinické použití a vývoj probíhal.[3][4] Od roku 2020 byl dokončen klinický vývoj fáze III (v kombinaci s drospirenonem) pro hormonální antikoncepci[37][38] a je ve střední až pozdní fázi klinického vývoje pro řadu dalších indikací.[1][2] Původně jej vyvinuli společnosti Pantarhei Bioscience a Estetra SA (později přejmenovaný na Estetra SPRL) a nyní jej vyvíjí společnost Mithra Pharmaceuticals.[1][2]

Společnost a kultura

Obecné názvy

Estetrol je druhové jméno drogy a její HOSPODA.[39]

Názvy značek

Estetrol má nezávaznou značku Donesta jako přípravek s jednou léčivou látkou a Estelle v kombinaci s drospirenon.[1][2]

Dostupnost

Estetrol je stále uvnitř klinické testy a dosud není uveden na trh v žádné zemi.[1][2]

Viz také

Reference

  1. ^ A b C d E F G h i j „Estetrol - Mithra Pharmaceuticals - AdisInsight“.
  2. ^ A b C d E F G h i j "Drospirenon / estetrol - Mithra Pharmaceuticals - AdisInsight".
  3. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z aa ab ac inzerát ae af ag ah ai aj ak al dopoledne an ao ap vod ar tak jako na au av aw sekera ano az ba bb před naším letopočtem bd být bf bg bh bi bj bk Coelingh Bennink HJ, Holinka CF, Diczfalusy E (2008). "Estetrol review: profil a potenciální klinické aplikace". Klimakterický. 11 Suppl 1: 47–58. doi:10.1080/13697130802073425. PMID  18464023. S2CID  24003341.
  4. ^ A b C d E F G h i j k l m Visser M, Coelingh Bennink HJ (březen 2009). "Klinické aplikace pro estetrol" (PDF). J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 114 (1–2): 85–9. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.12.013. PMID  19167495. S2CID  32081001.
  5. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r s t u proti w X y z Visser M, Holinka CF, Coelingh Bennink HJ (2008). "První expozice člověka exogennímu jednorázovému perorálnímu estetrolu u časně postmenopauzálních žen". Klimakterický. 11 Příloha 1: 31–40. doi:10.1080/13697130802056511. PMID  18464021. S2CID  23568599.
  6. ^ A b C Hammond GL, Hogeveen KN, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). „Estetrol neváže globulin vázající pohlavní hormony ani nezvyšuje jeho produkci lidskými buňkami HepG2.“ Klimakterický. 11 Suppl 1: 41–6. doi:10.1080/13697130701851814. PMID  18464022. S2CID  22715507.
  7. ^ A b C d E F G h i j k l m n Ó p q r Mawet M, Maillard C, Klipping C, Zimmerman Y, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). "Jedinečné účinky na jaterní funkce, metabolismus lipidů, kosti a růst endokrinní parametry estetrolu v kombinovaných perorálních kontraceptivách". Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 463–75. doi:10.3109/13625187.2015.1068934 (neaktivní 10. 11. 2020). PMC  4699469. PMID  26212489.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  8. ^ A b C d E F Dutman, E .; Zimmerman, Y .; Coelingh-Bennink, H. (2017). "Účinky lidského fetálního estrogenu estetrol (E4) na zdravé muže odhadnout jeho potenciální využití pro léčbu rakoviny prostaty". Evropské urologické doplňky. 16 (3): e362 – e364. doi:10.1016 / S1569-9056 (17) 30276-2. ISSN  1569-9056.
  9. ^ A b C d E F Gérard C, Blacher S, Communal L, Courtin A, Tskitishvili E, Mestdagt M, Munaut C, Noel A, Gompel A, Péqueux C, Foidart JM (leden 2015). „Estetrol je slabý estrogen antagonizující proliferaci mléčné žlázy závislou na estradiolu“. J. Endocrinol. 224 (1): 85–95. doi:10.1530 / JOE-14-0549. PMID  25359896.
  10. ^ Abot, Anne; Fontaine, Coralie; Buscato, Mélissa; Solinhac, Romain; Flouriot, Gilles; Fabre, Aurélie; Drougard, Anne; Rajan, Shyamala; Laine, Muriel; Milon, Alain; Muller, Isabelle (2014). „Děložní a vaskulární působení estetrolu charakterizuje charakteristický profil modulace α estrogenového receptoru, odpojení jaderné a membránové aktivace.“. EMBO Molekulární medicína. 6 (10): 1328–1346. doi:10,15252 / emmm.201404112. ISSN  1757-4676. PMC  4287935. PMID  25214462.
  11. ^ A b Foidart, JM; et al. (2019). „30. výroční zasedání společnosti pro menopauzu v Severní Americe 25. - 28. září 2019, Chicago, IL“. Menopauza. 26 (12): 1445–1481. doi: 10,1097 / GME.0000000000001456. ISSN 1530-0374
  12. ^ A b Hagen AA, Barr M, Diczfalusy E (červen 1965). „Metabolismus 17-beta-estradiolu-4-14-C v raném dětství“. Acta Endocrinol. 49 (2): 207–20. doi:10.1530 / acta.0.0490207. PMID  14303250.
  13. ^ A b "Zprávy". Mithra. Citováno 2020-11-10.
  14. ^ Rapkin AJ, Winer SA (květen 2007). "Drospirenon: nový progestin". Pharmacother. 8 (7): 989–99. doi:10.1517/14656566.8.7.989. PMID  17472544. S2CID  6954183.
  15. ^ Oelkers W (březen 2004). „Drospirenon, progestogen s antimineralokortikoidními vlastnostmi: krátký přehled“. Mol. Buňka. Endokrinol. 217 (1–2): 255–61. doi:10.1016 / j.mce.2003.10.030. PMID  15134826. S2CID  19936032.
  16. ^ A b Estetra. (2020) Estetrol pro léčbu středně závažných až závažných vazomotorických příznaků u postmenopauzálních žen (studie E4Comfort I). Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT04209543. Citováno z: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04209543
  17. ^ A b Estetra. (2019) Estetrol pro léčbu středně závažných až závažných vazomotorických příznaků u žen po menopauze (E4Comfort). Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT04090957. Citováno z: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04090957?term=NCT04090957&draw=2&rank=1
  18. ^ A b C d E F G h Coelingh Bennink HJ, Verhoeven C, Zimmerman Y, Visser M, Foidart JM, Gemzell-Danielsson K (září 2016). „Klinické účinky estrogenového estrogenu plodu ve studii s více dávkami u postmenopauzálních žen“. Maturitas. 91: 93–100. doi:10.1016 / j.maturitas.2016.06.017. PMID  27451327.
  19. ^ Kenneth L. Becker (2001). Principy a praxe endokrinologie a metabolismu. Lippincott Williams & Wilkins. 989–. ISBN  978-0-7817-1750-2.
  20. ^ Nath A, Sitruk-Ware R (červen 2009). "Farmakologie a klinické aplikace selektivních modulátorů estrogenových receptorů". Klimakterický. 12 (3): 188–205. doi:10.1080/13697130802657896. PMID  19387883. S2CID  25111733.
  21. ^ A b Coelingh Bennink F, Holinka CF, Visser M, Coelingh Bennink HJ (2008). "Hladiny mateřského a fetálního estetrolu během těhotenství". Klimakterický. 11 Suppl 1: 69–72. doi:10.1080/13697130802056321. PMID  18464026. S2CID  20399632.
  22. ^ A b Holinka CF, Diczfalusy E, Coelingh Bennink HJ (květen 2008). "Estetrol: jedinečný steroid v těhotenství člověka". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 110 (1–2): 138–43. doi:10.1016 / j.jsbmb.2008.03.027. PMID  18462934. S2CID  28007341.
  23. ^ A b C d E F G h i j k l m n Visser M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2008). "In vitro účinky estetrolu na vazbu na receptor, lékové cíle a metabolismus lidských jaterních buněk". Klimakterický. 11 Příloha 1: 64–8. doi:10.1080/13697130802050340. PMID  18464025. S2CID  11027782.
  24. ^ A b C d E F G h Gérard C, Mestdagt M, Tskitishvili E, Communal L, Gompel A, Silva E, Arnal JF, Lenfant F, Noel A, Foidart JM, Péqueux C (červenec 2015). „Kombinované estrogenní a antiestrogenní vlastnosti estetrolu na rakovinu prsu mohou poskytnout bezpečné terapeutické okno pro léčbu menopauzálních symptomů.“. Cílový cíl. 6 (19): 17621–36. doi:10,18632 / oncotarget.4184. PMC  4627333. PMID  26056044.
  25. ^ Visser M, Kloosterboer HJ, Bennink HJ (duben 2012). "Estetrol předchází a potlačuje nádory mléčné žlázy vyvolané DMBA na modelu krysy". Horm Mol Biol Clin Investig. 9 (1): 95–103. doi:10.1515 / hmbci-2012-0015. PMID  25961355. S2CID  35660932.
  26. ^ Farris M, Bastianelli C, Rosato E, Brosens I, Benagiano G (říjen 2017). „Farmakodynamika kombinovaných perorálních kontraceptiv estrogen-progestin: 2. účinky na hemostázu“. Expert Rev Clin Pharmacol. 10 (10): 1129–1144. doi:10.1080/17512433.2017.1356718. PMID  28712325. S2CID  205931204.
  27. ^ Kluft C, Zimmerman Y, Mawet M, Klipping C, Duijkers IJ, Neuteboom J, Foidart JM, Bennink HC (únor 2017). „Snížené hemostatické účinky u perorálních kontraceptiv na bázi drospirenonu obsahujících estetrol vs. ethinylestradiol“. Antikoncepce. 95 (2): 140–147. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2016.08.018. PMID  27593335.
  28. ^ A b C Kuhl H (2005). „Farmakologie estrogenů a progestogenů: vliv různých cest podání“ (PDF). Klimakterický. 8 Suppl 1: 3–63. doi:10.1080/13697130500148875. PMID  16112947. S2CID  24616324.
  29. ^ Douxfils, Jonathan; Klipping, Christine; Duijkers, Ingrid; Kinet, Virginie; Mawet, Marie; Maillard, Catherine; Jost, Maud; Rosing, Jan; Foidart, Jean-Michel (2020). "Hodnocení účinku nové orální antikoncepce obsahující estetrol a drospirenon na parametry hemostázy". Antikoncepce: S0010782420303383. doi:10.1016 / j. Antikoncepce.2020.08.015. PMID  32956694.
  30. ^ Pluchino N, Santoro AN, Casarosa E, Giannini A, Genazzani A, Russo M, Russo N, Petignat P, Genazzani AR (září 2014). "Účinek podávání estetrolu na mozek a sérový alopregnanolon u intaktních a ovariektomizovaných krys". J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 143: 285–90. doi:10.1016 / j.jsbmb.2014.04.011. PMID  24787659. S2CID  21359519.
  31. ^ Pluchino N, Drakopoulos P, Casarosa E, Freschi L, Petignat P, Yaron M, Genazzani AR (březen 2015). "Vliv estetrolu na hladinu beta-endorfinu u samic potkanů". Steroidy. 95: 104–10. doi:10.1016 / j.steroids.2015.01.003. PMID  25595451. S2CID  32178988.
  32. ^ A b Abot A, Fontaine C, Buscato M, Solinhac R, Flouriot G, Fabre A, Drougard A, Rajan S, Laine M, Milon A, Muller I, Henrion D, Adlanmerini M, Valéra MC, Gompel A, Gerard C, Péqueux C „Mestdagt M, Raymond-Letron I, Knauf C, Ferriere F, Valet P, Gourdy P, Katzenellenbogen BS, Katzenellenbogen JA, Lenfant F, Greene GL, Foidart JM, Arnal JF (říjen 2014). „Děložní a vaskulární působení estetrolu charakterizuje charakteristický profil modulace α estrogenového receptoru, odpojení jaderné a membránové aktivace.“. EMBO Mol Med. 6 (10): 1328–46. doi:10,15252 / emmm.201404112. PMC  4287935. PMID  25214462.
  33. ^ A b Duijkers IJ, Klipping C, Zimmerman Y, Appels N, Jost M, Maillard C, Mawet M, Foidart JM, Coelingh Bennink HJ (2015). „Inhibice ovulace podáváním estetrolu v kombinaci s drospirenonem nebo levonorgestrelem: Výsledky pilotní studie fáze II pro zjištění dávky“. Eur J Contracept Reprod Health Care. 20 (6): 476–89. doi:10.3109/13625187.2015.1074675 (neaktivní 10. 11. 2020). PMC  4673580. PMID  26394847.CS1 maint: DOI neaktivní od listopadu 2020 (odkaz)
  34. ^ A b Coelingh Bennink HJ, Zimmerman Y, Verhoeven C, Dutman AE, Mensinga T, Kluft C, Reisman Y, Debruyne FM (červen 2018). „Studie eskalace dávky s estetrolem fetálního estrogenu u zdravých mužů“. J. Clin. Endokrinol. Metab. 103 (9): 3239–3249. doi:10.1210 / jc.2018-00147. PMID  29931320.
  35. ^ Visser, M .; Holinka, C. F .; Coelingh Bennink, H. J. T. (2008). "První expozice člověka exogennímu jednorázovému perorálnímu estetrolu u časně postmenopauzálních žen". Klimakterický. 11 (sup1): 31–40. doi:10.1080/13697130802056511. ISSN  1369-7137. PMID  18464021. S2CID  23568599.
  36. ^ Warmerdam EG, Visser M, Coelingh Bennink HJ, Groen M (2008). "Nová cesta syntézy estetrolu". Klimakterický. 11 Suppl 1: 59–63. doi:10.1080/13697130802054078. PMID  18464024. S2CID  42017011.
  37. ^ Estetra. (2020) E4 FREEDOM (ženská odpověď týkající se účinnosti a bezpečnosti estetrolu / drospirenonu jako orálního antikoncepčního přípravku v multicentrické studii) - studie USA / Kanada. Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02817841. Citováno z: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02817841
  38. ^ Estetra. (2019) E4 FREEDOM (ženská odpověď týkající se účinnosti a bezpečnosti estetrolu / drospirenonu jako orálního antikoncepčního přípravku v multicentrické studii) - studie EU / Rusko. Identifikátor ClinicalTrials.gov: NCT02817828. Citováno z: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02817828
  39. ^ http://apps.who.int/medicinedocs/documents/s23133en/s23133en.pdf

Další čtení

externí odkazy