Nalfurafin - Nalfurafine
![]() | |
Klinické údaje | |
---|---|
Ostatní jména | TRK-820, AC-820, MT-9938 |
AHFS /Drugs.com | Mezinárodní názvy drog |
Trasy z správa | Intravenózní[1] |
ATC kód | |
Právní status | |
Právní status |
|
Farmakokinetické data | |
Odstranění poločas rozpadu | 14 hodin (akutní);[2] 25–28 hodin (chronicky)[2] |
Identifikátory | |
| |
Číslo CAS | |
PubChem CID | |
IUPHAR / BPS | |
ChemSpider | |
UNII | |
ChEMBL | |
Řídicí panel CompTox (EPA) | |
Chemické a fyzikální údaje | |
Vzorec | C28H32N2Ó5 |
Molární hmotnost | 476.573 g · mol−1 |
3D model (JSmol ) | |
| |
| |
![]() ![]() |
Nalfurafin (HOSPODA, USAN )[3] (jméno značky Remitch; dřívější vývojové kódové názvy TRK-820, AC-820, MT-9938) je antipruritikum (lék proti svědění), který je uváděn na trh Japonsko pro léčbu uremický svědění u jedinců s chronické onemocnění ledvin podstupujících hemodialýza.[2][4] Působí jako silný, selektivní, centrálně pronikavý κ-opioidní receptor (KOR) agonista,[5] a je prvním a v současné době jediným selektivním agonistou KOR, který byl schválen pro klinické použití.[6][7] Rovněž se o něm pochybně hovoří jako o „prvnímnarkotický opioid droga "v historii.[7]
Dějiny
Nalfurafin byl odvozen z strukturální modifikace z opioidní antagonista naltrexon.[8][9] Poprvé byl syntetizován a charakterizován v roce 1998,[2] a byl schválen pro klinické použití v Japonsko jako intravenózní droga pod značkou Remitch v roce 2009.[4] Vývojář nalfurafinu také usiloval o schválení v Evropa pod značkou Winfuran, ale Žádost o registraci byl odmítnut Evropská agentura pro léčivé přípravky.[10] Droga byla původně vyvinuta jako analgetikum v chirurgická operace, ale přestože je efektivní v zvířecí modely z nocicepce,[11] byl znovu použit jako antipruritikum při nižších dávkách léčby kvůli zjevně nepřijatelnému výskytu sedativní účinky na člověka.[4][6] Od roku 2015 je také nalfurafin klinické testy pro léčbu cholestatické svědění v Japonsku pro pacienty s chronické onemocnění jater a pro léčbu uremického svědění v Spojené státy.[4][12]
Účinky
Na rozdíl od jiných agonistů KOR nalfurafin neprodukuje halucinogenní účinky na člověka.[5][6] Singl intramuskulární injekce lidé dobře snášejí až 30 ug, zatímco dávka 40 ug způsobovala „mírné behaviorální / psychologické vedlejší účinky“ (možná s odkazem na sedaci), i když zjevně nevyvolávala žádné psychotomimetické ani dysforické účinky.[13] U hlodavců bylo zjištěno, že nízká dávka nalfurafinu (10–40 µg / kg) neprodukuje preferované podmíněné místo nebo averze, ačkoli vysoká dávka (80 ug / kg) indukovala významnou averzi k místu.[5] Nejčastější vedlejší účinek nízkých dávek nalfurafinu pozorovaných v klinických studiích bylo nespavost (pozorováno u 10–15% pacientů), přičemž bylo pozorováno několik dalších nežádoucích účinků.[2][7] Navíc, tolerance antipruritické účinky nalfurafinu nebyly nalezeny po léčbě pacientů tímto lékem po dobu jednoho roku a nalfurafin neprokázal žádný fyzický ani psychologická závislost u lidí.[7] Lék také vykazuje nižší známky tolerance vůči účinkům, jako je analgezie a sedace u zvířat ve srovnání s jinými agonisty KOR.[5][14] U zvířat nalfurafin produkuje proti poškrábání, antinociceptivní, sedativum a diuretický účinky.[5]
Mechanismus účinku
Nalfurafin je orálně aktivní, centrálně působící, vysoce účinný a selektivní plný agonista z κ-opioidní receptor (KOR) (K.i = 75 pM; ES50 = 25 pM).[5] Jak bylo zmíněno výše, nalfurafin vykazuje atypické vlastnosti jako agonista KOR ve srovnání s jinými léky. Je pozoruhodné, že zcela nenahrazuje prototypového agonisty KOR U-50488 u hlodavců, což naznačuje kvalitativní rozdíly v diskriminačních účincích obou sloučenin.[5] Na rozdíl od U-50488 navíc u hlodavců nevyvolává ani podmíněnou averzi ani preference.[15] Léčivo je 4,5-epoxidmorfinan derivát a je strukturálně jedinečný ve srovnání s jinými agonisty KOR.[15] Nalfurafin může být a zaujatý agonista KOR nebo agonista selektivní pro podtyp KOR.[13] Bylo skutečně zjištěno, že působí jako neobjektivní agonista KOR, preferující aktivaci β-arrestin signalizace in vitro, ale paradoxně se zdá, že β-arrestin je zodpovědný za averzi vyvolanou agonisty KOR,[16] a nalfurafin dále vykazuje paradoxní účinky in vivo které nejsou v souladu s jeho in vitro profil.[17] Proto je zapotřebí dalšího výzkumu k objasnění odlišných mechanismů a účinků tohoto léku.
Nalfurafin byl nalezen in vitro vázat se na μ-opioidní receptor a vlastnit slabé částečný agonista aktivita na tomto webu, i když s mnohem nižší afinita vzhledem k KOR.[18] Nicméně, in vivo„nalfurafin neprokázal žádné známky agonismu nebo antagonismu MOR u zvířat nebo lidí, včetně žádných důkazů odměňujících nebo zesilujících účinků nebo fyzické závislosti.[18]
Výzkum
Bylo zjištěno, že nalfurafin je účinný v celé řadě zvířecí modely relevantní zneužívání drog, závislost a závislost a může představovat novou potenciální léčbu těchto chorob.[5] U hlodavců droga tlumí diskriminační a obohacující účinky kokain a odměňující a pohybové účinky morfium a zmenšuje mecamylamin -recipitovaný averzivní účinek stažení nikotinu.[5]
Viz také
Reference
- ^ Julia R. Nunley; Edgar V. Lerma (3. července 2015). Dermatologické projevy onemocnění ledvin. Springer. str. 85–. ISBN 978-1-4939-2395-3.
- ^ A b C d E Inui, Shigeki (2015). „Nalfurafin hydrochlorid k léčbě svědění: recenze“. Klinická, kosmetická a vyšetřovací dermatologie. 8: 249–255. doi:10.2147 / CCID.S55942. ISSN 1178-7015. PMC 4433050. PMID 26005355.
- ^ Prohlášení o nechráněném jménu přijaté Radou USAN
- ^ A b C d Alan Cowan; Gil Yosipovitch (10. dubna 2015). Farmakologie svědění. Springer. 304–305. ISBN 978-3-662-44605-8.
- ^ A b C d E F G h i Rao S. Rapaka; Wolfgang Sadée (19. června 2008). Drogová závislost: Od základního výzkumu k terapii. Springer Science & Business Media. str. 236–. ISBN 978-0-387-76678-2.
- ^ A b C Graham L. Patrick (10. ledna 2013). Úvod do léčivé chemie. OUP Oxford. str. 657–. ISBN 978-0-19-969739-7.
- ^ A b C d Hiroshi Nagase (21. ledna 2011). Chemie opioidů. Springer. 34, 48, 57–60. ISBN 978-3-642-18107-8.
- ^ Charlotte Allerton (2013). Pain Therapeutics: Současná a budoucí paradigmata léčby. Royal Society of Chemistry. str. 73–. ISBN 978-1-84973-645-9.
- ^ Nakao K, Mochizuki H (2009). „Nalfurafin hydrochlorid: nový lék pro léčbu uremického svědění u hemodialyzovaných pacientů“. Drogy dnes. 45 (5): 323–9. doi:10,1358 / tečka.2009.45.5.1377595. PMID 19584962.
- ^ [1]
- ^ Endoh T, Matsuura H, Tajima A, Izumimoto N, Tajima C, Suzuki T, Saitoh A, Suzuki T, Narita M, Tseng L, Nagase H (1999). „Silné antinociceptivní účinky TRK-820, nového agonisty kappa-opioidního receptoru“. Life Sci. 65 (16): 1685–94. doi:10.1016 / s0024-3205 (99) 00417-8. PMID 10573186.
- ^ [2]
- ^ A b Endoh, Takashi; Tajima, Atsushi; Izumimoto, Naoki; Suzuki, Tomohiko; Saitoh, Akiyoshi; Suzuki, Tsutomu; Narita, Minoru; Kamei, Junzo; Tseng, Leon F .; Mizoguchi, Hirokazu; Nagase, Hiroshi (2001). „TRK-820, selektivní .KAPPA.-opioidní agonista, produkuje silnou antinocicepci u opic Cynomolgus“. Japonský žurnál farmakologie. 85 (3): 282–290. doi:10,1254 / jjp.85,282. ISSN 0021-5198. PMID 11325021.
- ^ Suzuki, Tomohiko; Izumimoto, Naoki; Takezawa, Yuko; Fujimura, Morihiro; Togashi, Yuko; Nagase, Hiroši; Tanaka, Toshiaki; Endoh, Takashi (2004). „Vliv opakovaného podávání TRK-820, agonisty κ-opioidního receptoru, na toleranci k jeho antinociceptivním a sedativním účinkům.“ Výzkum mozku. 995 (2): 167–175. doi:10.1016 / j.brainres.2003.09.057. ISSN 0006-8993. PMID 14672806.
- ^ A b Nagase H, Hayakawa J, Kawamura K, Kawai K, Takezawa Y, Matsuura H, Tajima C, Endo T (1998). „Objev strukturně nového opioidního kappa-agonisty odvozeného od 4,5-epoxymorfinanu“. Chem. Pharm. Býk. 46 (2): 366–9. doi:10,1248 / cpb.46,366. PMID 9501472.
- ^ Ehrich JM, Messinger DI, Knakal CR, Kuhar JR, Schattauer SS, Bruchas MR, Zweifel LS, Kieffer BL, Phillips PE, Chavkin C (2015). „Averze vyvolaná opioidními receptory kappa vyžaduje aktivaci p38 MAPK u neuronů dopaminu VTA“. J. Neurosci. 35 (37): 12917–31. doi:10.1523 / JNEUROSCI.2444-15.2015. PMC 4571610. PMID 26377476.
- ^ [3]
- ^ A b Nakao, Kaoru; Hirakata, Mikito; Miyamoto, Yohei; Kainoh, Mie; Wakasa, Yoshio; Yanagita, Tomoji (2016). „Nalfurafin-hydrochlorid, selektivní agonista opioidního receptoru κ, nemá žádný zesilující účinek na intravenózní podávání u opic rhesus.“. Journal of Pharmacological Sciences. 130 (1): 8–14. doi:10.1016 / j.jphs.2015.11.008. ISSN 1347-8613. PMID 26786553.