Metkefamid - Metkefamide

Metkefamid
Metkefamid.svg
Klinické údaje
ATC kód
  • Žádný
Farmakokinetické data
Biologická dostupnost30-35%[1]
Vazba na bílkoviny44-49%[2]
MetabolismusJaterní[1]
Odstranění poločas rozpadu~ 60 minut[3]
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC29H40N6Ó6S
Molární hmotnost600.74 g · mol−1
3D model (JSmol )

Metkefamid (HOSPODA; LY-127 623), nebo metkephamid acetát (USAN ), ale nejčastěji označován jednoduše jako metkephamid, je syntetický opioid pentapeptid a derivát [Met] enkefalin s aminokyselinová sekvence Tyr-D-Ala-Gly-Phe- (N-Me) -Met-NH2.[4] Chová se jako silný agonista z δ- a μ-opioidní receptory se zhruba ekvipotentní afinita,[5][6] a také má podobně vysokou afinitu a subtypovou selektivitu pro κ3-opioidní receptor.[7][8]

Přes jeho peptidové příroda, na systémové podávání, metkefamid rychle proniká do hematoencefalická bariéra a rozptýlí se do centrální nervový systém kde produkuje silné, centrálně zprostředkované analgetikum efekty,[9] z nichž bylo prokázáno, že jsou závislé na aktivitě jak na μ-, tak na 8-opioidních receptorech.[6][10] Kromě toho z důvodu úprav N- a C-svorky, metkefamid je vysoce stabilní proti proteolytická degradace ve srovnání s mnoha jinými opioidními peptidy.[3][11] Například, zatímco jeho rodičovský peptid, [Met] enkefalin, má in vivo poločas rozpadu pouhých sekund má metkefamid poločas téměř 60 minut a dále intramuskulární podání, bylo prokázáno, že poskytuje úleva od bolesti která trvá hodiny.[3]

Pravděpodobně kvůli své δ-opioidní aktivitě, klinické testy zjistili, že metkefamid má menší tendenci produkovat mnoho nežádoucích látek vedlejší efekty obvykle spojené s konvenčními opioidy, jako je respirační deprese, tolerance, a fyzická závislost.[6][12] Ukázalo se však, že způsobuje některé další vedlejší účinky, které jsou považovány za neobvyklé u standardních opioidních analgetik pocity těžkosti v končetinách a nosní kongesce - i když to nebylo považováno za zvlášť znepokojující[9]—A také se ukázalo, že zvyšuje prahová hodnota záchvatu u zvířat.[13] V každém případě nebyl klinický vývoj dále sledován fáze I klinické studie a metkefamid se nikdy nedostaly na farmaceutický trh.[14][15][16]

Viz také

Reference

  1. ^ A b J. S. Davies; Royal Soc of Chem (8. listopadu 2000). Aminokyseliny, peptidy a bílkoviny. Royal Society of Chemistry. p. 258. ISBN  978-0-85404-227-2. Citováno 27. dubna 2012.
  2. ^ Oliver Kayser; Heribert Warzecha (13. června 2012). Farmaceutická biotechnologie: objevování léčiv a klinické aplikace. John Wiley & Sons. p. 346. ISBN  978-3-527-32994-6. Citováno 27. dubna 2012.
  3. ^ A b C Vincent H. L. Lee (1991). Dodávání léků na bázi peptidů a proteinů. CRC Press. p. 90. ISBN  978-0-8247-7896-5. Citováno 27. dubna 2012.
  4. ^ Ian Morton; Judith M. Hall (1999). Stručný slovník farmakologických látek: vlastnosti a synonyma. Springer. p. 180. ISBN  978-0-7514-0499-9. Citováno 27. dubna 2012.
  5. ^ Burkhardt C, Frederickson RC, Pasternak GW (1982). „Metkefamid (Tyr-D-ala-Gly-Phe-N (Me) Met-NH2), silný opioidní peptid: vazebný účinek na receptor a analgetické vlastnosti“. Peptidy. 3 (5): 869–71. doi:10.1016/0196-9781(82)90029-8. PMID  6294639. S2CID  3872497.
  6. ^ A b C Frederickson RC, Smithwick EL, Shuman R, Bemis KG (únor 1981). „Metkephamid, systémově aktivní analog methionin enkefalinu se silnou aktivitou opioidního alfa-receptoru“. Věda. 211 (4482): 603–5. doi:10.1126 / science.6256856. PMID  6256856.
  7. ^ Linda M. Pullan; Jitendra Patel (1996). Neurotherapeutics: Emerging Strategies. Humana Press. p. 172. ISBN  978-0-89603-306-1. Citováno 27. dubna 2012.
  8. ^ Clark JA, Liu L, Price M, Hersh B, Edelson M, Pasternak GW (listopad 1989). „Multiplicita opiátového receptoru Kappa: důkazy o dvou podtypech kappa 1 citlivých na U50 488 a novém podtypu kappa 3“. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 251 (2): 461–8. PMID  2553920.
  9. ^ A b Calimlim JF, Wardell WM, Sriwatanakul K, Lasagna L, Cox C (červen 1982). „Analgetická účinnost parenterálního metkephamidacetátu při léčbě pooperační bolesti“. Lanceta. 1 (8286): 1374–5. doi:10.1016 / s0140-6736 (82) 92497-7. PMID  6123675. S2CID  9618418.
  10. ^ Hynes MD, Frederickson RC (1982). „Studie křížové tolerance rozlišují analgezii vyvolanou morfinem a metkefamidem“. Humanitní vědy. 31 (12–13): 1201–4. doi:10.1016/0024-3205(82)90342-3. PMID  6292609.
  11. ^ Edith Mathiowitz; Donald E. Chickering; Claus-Michael Lehr (13. července 1999). Bioadhezivní systémy pro dodávání léčiv: základy, nové přístupy a vývoj. CRC Press. p. 323. ISBN  978-0-8247-1995-1. Citováno 27. dubna 2012.
  12. ^ Stanley Stein (31. srpna 1990). Základy proteinové biotechnologie. CRC Press. p. 17. ISBN  978-0-8247-8346-4. Citováno 27. dubna 2012.
  13. ^ Tortella FC, Robles LE, Holaday JW, Cowan A (1983). „Selektivní role delta-receptorů při regulaci opioidem vyvolaných změn v prahu záchvatů“. Humanitní vědy. 33 Suppl 1: 603–6. doi:10.1016/0024-3205(83)90575-1. PMID  6319916.
  14. ^ Denis M. Bailey (1. srpna 1987). Výroční zprávy o léčivé chemii. Akademický tisk. p. 58. ISBN  978-0-12-040522-0. Citováno 27. dubna 2012.
  15. ^ MaryLouise Embrey; Christine R. Hartel (1. srpna 1999). Zneužívání drog a výzkum zneužívání drog (1991): Třetí tříletá zpráva kongresu od tajemníka ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb. Nakladatelství DIANE. p. 51. ISBN  978-0-7881-8196-2. Citováno 27. dubna 2012.
  16. ^ Slovník farmakologických látek svazek 2. CRC Press. 21. 11. 1996. p. 1343. ISBN  978-0-412-46630-4. Citováno 26. dubna 2012.