CI-966 - CI-966

CI-966
CI-966.svg
Klinické údaje
Trasy z
správa		Ústní
ATC kód
  • Žádný
Identifikátory
Číslo CAS
PubChem CID
IUPHAR / BPS
ChemSpider
UNII
Řídicí panel CompTox (EPA)
Chemické a fyzikální údaje
VzorecC23H21F6NÓ3
Molární hmotnost473.415 g · mol−1
3D model (JSmol )

CI-966 (vývojový kódový název) je a centrální nervový systém depresivní jednající jako Inhibitor zpětného vychytávání GABA, konkrétně vysoce účinný a selektivní blokátor z Transportér GABA 1 (GAT-1) (IC50 = 0,26 μM),[1] a tedy nepřímé a neselektivní GABA receptor plný agonista.[2][3] Byl zkoumán jako potenciál antikonvulzivum, anxiolytikum, a neuroprotektivní terapeutické, ale bylo přerušeno během klinického vývoje kvůli výskytu závažných nepříznivé účinky při vyšších dávkách, a proto nebyl nikdy uveden na trh.[2]

V fáze I člověk klinické hodnocení zatímco je ve vývoji pro léčbu epilepsie, CI-966 byl hodnocen v dávkách 1–10 mg, 25 mg a 50 mg.[4] Zatímco dávky 1–10 mg byly dobře snášeny, dávka 25 mg se vytvořila deficity paměti a bylo zjištěno, že dávka 50 mg vyvolává "různé závažné neurologické a psychiatrické příznaky" a "závažné" psychotický nepříznivé účinky „prodlouženého (několikdenního) trvání a prokázané„ závažné nepříznivé příznaky CNS, jako jsou deficity paměti, myoklonus a třes, nereagování a následné závažné psychologické poruchy “.[2][4][5][6][7] The psychotomimetikum účinky produkované CI-966 jsou údajně „podobné účinkům z schizofrenie „a ukázat“ podobný fenotyp k tomu u psychotomimetik, které blokují účinky glutamát na NMDA receptor ",[8][9] a psychiatrické účinky CI-966 byly také popsány jako podobné těm, které byly pozorovány u pacientů s mánie kromě schizofrenie.[4] Tyto výsledky výzkumu byly zodpovědné za přerušení klinického vývoje CI-966.[2][5][7] Kromě toho byla na základě těchto zjištění droga charakterizována jako a halucinogen podobně jako silný GABAA receptor plný agonista muscimol (složka halucinogenní Amanita muscaria (muchomůrka) houby).[10]

Na rozdíl od CI-966, prodávaného selektivního blokátoru GAT-1 (a analog CI-966) tiagabin byl nalezen v dávkách, ve kterých byl studován, a měl mnohem nižší, i když chybí potenciál pro stejné nežádoucí účinky, včetně psychotických reakcí.[6] To může být způsobeno rozdíly v farmakologie nebo účinnost mezi CI-966 a tiagabinem, nebo by mohla být považována za možnost, že počáteční dávky CI-966 studované u lidí byly prostě příliš vysoké.[2][11] Kromě tiagabinu, prodávaného antikonvulziva GABA transamináza (GABA-T) inhibitor (a tedy také nepřímý a neselektivní agonista receptoru GABA) vigabatrin byl také spojován s akutními psychotickými epizodami, halucinace a další psychiatrické nežádoucí účinky, i když méně často.[12][13][14]

Viz také

Reference

  1. ^ Chikako Tanaka; Norman G. Bowery (6. prosince 2012). GABA: Receptory, transportéry a metabolismus. Birkhäuser. str. 70–. ISBN  978-3-0348-8990-2.
  2. ^ A b C d E Linda Pullan; Jitendra Patel (13. listopadu 1995). Neurotherapeutics: Emerging Strategies. Springer Science & Business Media. str. 93–94, 207–208. ISBN  978-1-59259-466-5.
  3. ^ Green, A. Richard; Hainsworth, Atticus H .; Jackson, David M. (2000). „Potenciace GABA: logický farmakologický přístup k léčbě akutní ischemické cévní mozkové příhody“. Neurofarmakologie. 39 (9): 1483–1494. doi:10.1016 / S0028-3908 (99) 00233-6. ISSN  0028-3908. PMID  10854894. S2CID  39073036.
  4. ^ A b C Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Sayed, Albert J .; Posvar, Edward L. (1990). „Počáteční studie bezpečnosti a snášenlivosti člověka s inhibitorem absorpce GABA, Cl-966: Potenciální role GABA jako mediátoru v patogenezi schizofrenie a mánie“. Výzkum vývoje léčiv. 21 (3): 235–242. doi:10,1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.
  5. ^ A b Jie Jack Li; E. J. Corey (3. dubna 2013). Objevování drog: praktiky, procesy a perspektivy. John Wiley & Sons. str. 262–. ISBN  978-1-118-35446-9.
  6. ^ A b White, H. S. (2004). „První ukázka funkční role pro transportér betainu / aminomáselné kyseliny v centrálním nervovém systému (mGAT2) na základě synergického antikonvulzivního působení mezi inhibitory mGAT1 a mGAT2“. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 312 (2): 866–874. doi:10.1124 / jpet.104.068825. ISSN  0022-3565. PMID  15550575. S2CID  30717285.
  7. ^ A b Armer, Richard (2000). "Inhibitory transportérů selektivních aminokyselin pro centrální nervový systém savců". Současná léčivá chemie. 7 (2): 199–209. doi:10.2174/0929867003375380. ISSN  0929-8673. PMID  10637362.
  8. ^ Jan Egebjerg; Arne Schousboe; Povl Krogsgaard-Larsen (4. října 2001). Receptory a transportéry glutamátu a GABA: struktura, funkce a farmakologie. CRC Press. 419–. ISBN  978-0-203-29938-8.
  9. ^ Marino, M.J .; Davis, R.E .; Meltzer, H .; Knutsen, L.J.S .; Williams, M. (2007). "Schizofrenie". Komplexní léčivá chemie II: 17–44. doi:10.1016 / B0-08-045044-X / 00162-0. ISBN  9780080450445.
  10. ^ Hollister, Leo E. (1990). „Nová třída halucinogenů: látky zvyšující GABA“. Výzkum vývoje léčiv. 21 (3): 253–256. doi:10.1002 / ddr.430210311. ISSN  0272-4391.
  11. ^ Krogsgaard-Larsen, Povl; Frolund, Bente; Frydenvang, Karla (2000). "Inhibitory absorpce GABA. Design, molekulární farmakologie a terapeutické aspekty". Současný farmaceutický design. 6 (12): 1193–1209. doi:10.2174/1381612003399608. ISSN  1381-6128. PMID  10903390.
  12. ^ James Willmore, L .; Abelson, Mark B .; Ben-Menachem, Elinor; Pellock, John M .; Donald Shields, W. (2009). "Vigabatrin: Aktualizace z roku 2008". Epilepsie. 50 (2): 163–173. doi:10.1111 / j.1528-1167.2008.01988.x. ISSN  0013-9580. PMID  19230067.
  13. ^ Levinson DF, Devinsky O (1999). "Psychiatrické nežádoucí účinky během léčby vigabatrinem". Neurologie. 53 (7): 1503–11. doi:10.1212 / ml. 53.7.1503. PMID  10534259.
  14. ^ Ferrie CD, Robinson RO, Panayiotopoulos CP (1996). „Psychotické a závažné behaviorální reakce s vigabatrinem: recenze“. Acta Neurol. Scand. 93 (1): 1–8. doi:10.1111 / j.1600-0404.1996.tb00161.x. PMID  8825264. S2CID  40041098.

Další čtení

  • Borden LA, Murali Dhar TG, Smith KE, Weinshank RL, Branchek TA, Gluchowski C (říjen 1994). „Tiagabin, SK&F 89976-A, CI-966 a NNC-711 jsou selektivní pro klonovaný transportér GABA GAT-1“. European Journal of Pharmacology. 269 (2): 219–24. doi:10.1016/0922-4106(94)90089-2. PMID  7851497.
  • Phillis JW (září 1995). „CI-966, inhibitor absorpce GABA, antagonizuje ischemií vyvolanou neuronální degeneraci u pískomila“. Obecná farmakologie. 26 (5): 1061–4. doi:10.1016 / 0306-3623 (94) 00270-W. PMID  7557251.
  • Sedman, Allen J .; Gilmet, Gregory P .; Sayed, Albert J .; Posvar, Edward L. (1990). „Počáteční studie bezpečnosti a snášenlivosti člověka s inhibitorem absorpce GABA, Cl-966: Potenciální role GABA jako mediátoru v patogenezi schizofrenie a mánie“. Výzkum vývoje léčiv. 21 (3): 235–242. doi:10,1002 / ddr.430210309. ISSN  0272-4391.